本发明涉及药物化学，具体涉及一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用。
背景技术：
1、蛋白质精氨酸的甲基化通过精氨酸甲基转移酶(prmt)催化的酶促反应将甲基(ch3)从s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)转移到精氨酸侧链的胍基氮上。前已报道了9种prmt。根据反应产物可将prmt分为三类：ⅰ型prmt(prmt1-4,6,8)可以将一个甲基转移到精氨酸残基上，将其转化为单甲基精氨酸(mma)，也可催化第二个甲基发生与第一个甲基化反应相同的胍基氮加成，生成不对称二甲基精氨酸(rme2a，adma)；ⅱ型prmts(prmt5,9)催化形成对称二甲基精氨酸(rme2s，sdma)，两个甲基分别位于nω上和nω′上；ⅲ型prmt7仅催化产生rme1。
2、prmt4又称为carm1(辅激活子相关的精氨酸甲基转移酶1)，是存在于细胞核和细胞质中可作为转录因子的辅助激活因子。目前已有多篇文献证实prmt4在多种癌症中的重要作用，表明靶向prmt4可能是癌症治疗的有效治疗策略。prmt4被发现在胆管癌、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肾透明细胞癌等癌症中发挥致癌功能。在乳腺癌中，prmt4高表达促进癌细胞的侵袭和转移。prmt4在肝癌细胞中的高表达可通过糖酵解等通路影响肿瘤细胞增值。prmt4主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，在心血管疾病、糖尿病、肾病等疾病中也发挥重要作用。
3、当前，ⅰ型prmt抑制剂对癌细胞的低毒性和靶向性以及对其他prmt成员的低选择性的问题仍未解决，因此迫切需要开发针对ⅰ型prmt的新抑制剂。
技术实现思路
1、发明要解决的问题
2、为了解决上述问题，本发明提供了一种具有ⅰ型prmt抑制活性的化合物及其应用，该化合物对prmts的抑制活性得到了较大改善。
3、用于解决问题的方案
4、为了解决上述技术问题，本公开提供了以下技术方案：
5、本发明提供了一种具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
6、
7、其中，x选自nh、o、s和c＝o；
8、y选自c＝o和ch2；
9、r1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；所述取代是被一个或多个q1所取代；其中各q1独立地选自h、氘、烷基、烷氧基和卤素；
10、r2选自
11、r3、r4各自独立地选自h、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，且r3和r4不同时为甲基；所述取代是被一个或多个q2所取代；其中各q2独立地选自h、氘、氰基、氨基、羟基和卤素；
12、r5选自h、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素；
13、a1、a2、a3、a4和a5各自独立地选自n和cr6；
14、b1、b2、b3、b4和b5各自独立地选自n和cr7；
15、r6、r7各自独立地选自h、氘、卤素、烷基和环烷基。
16、发明的效果
17、本发明所提供的化合物对prmts有抑制活性，且极大地改善了对i、ii、iii型prmt的选择性的抑制活性，用于制备抑制prmt i型酶活性的药物或prmt i型抑制剂，用于制备治疗或预防与prmt i型蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病的药物，用于治疗肿瘤、心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘、慢性非阻塞疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症或酒精性肝硬化，肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、bannayan-zonana综合征、考登病、lhermitte-duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤或甲状腺癌。
1.一种具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述x选自nh、o、s和c＝o，优选为o或c＝o；所述y选自c＝o和ch2，优选为ch2。
3.根据权利要求1或2所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：化合物具有式(i-1)结构，
4.根据权利要求1-3任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r6选自h、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为h、卤素或c1-6烷基，更优选为h或卤素。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r7选自h、氘、卤素、烷基和环烷基，优选为h、卤素或c1-6烷基，更优选为h或卤素。
6.根据权利要求1-5任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：化合物具有式(i-2)结构，
7.根据权利要求1-6任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r1选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；优选自取代或未取代的c6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；更优选自取代或未取代的c6-10芳基和取代或未取代的5-8元杂芳基，所述杂芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子选自n、o和s；最优选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述各q1独立地选自h、氘、烷基、烷氧基和卤素，优选为烷基，更优选为c1-6烷基，最优选为甲基、乙基或丙基。
9.根据权利要求1-8任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r3选自h、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，优选为h或取代或未取代的c1-6烷基，更优选为h、甲基、乙基或丙基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r4选自h、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基，优选为h或取代或未取代的c1-6烷基，更优选为h、甲基、乙基或丙基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述各q2独立地选自h、氘、氰基、氨基、羟基和卤素，优选为h、氨基、羟基或卤素，更优选为h或卤素。
12.根据权利要求1-11任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述r5选自h、烷基、烷氨基、羟基、巯基和卤素，优选为h、c1-3烷基或羟基，更优选为h或羟基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为如下任一种：
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1-13中任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。
15.一种如权利要求1-13中任一项所述的具有ⅰ型prmt抑制活性的式(i)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备：
