本发明涉及医药中间体合成，尤其是涉及一种2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸的制备方法。
背景技术：
1、药物分子砌块是组成药物分子的重要片段，就像是乐高积木一样，是药物分子合成的原材料。由于甲巯咪唑类化合物是在药物化学中极其重要的化学片段，因而在有机化学、生物医学、医药和农药中间体等领域有着十分重要的应用前景。该类化合物中含有甲巯咪唑是合成中极有价值的合成砌块。
2、甲巯咪唑类化合物是抗甲状腺药，不是激素类药，市场上的商品俗称为他巴唑、甲硫咪唑、甲硫噻唑，主要用于治疗甲状腺机能亢进，通过抑制过氧化酶系统，阻碍甲状腺素(t4)和三碘甲状腺原氨酸(t3)的合成。
3、目前，已有关于2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸该化合物的报道，但是还没有合成的制备方法。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸的制备方法。本发明所述制备方法操作简单，收率较高，后处理纯化过程简单。
2、本发明的技术方案如下：
3、一种2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
4、
5、具体步骤为：
6、(1)异硫氰酸甲酯和三乙胺溶于乙醇中，滴加化合物1，室温发生加成反应，制得化合物2；
7、(2)化合物2溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，加热发生脱水关环反应，制得化合物3；
8、(3)化合物3溶于四氢呋喃中，加入氢氧化锂水溶液，发生水解反应，制得目标产物，即所述2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸。
9、进一步地，步骤(1)中，所述乙醇的用量为确保化合物1在乙醇中的浓度为0.1～3mol/l。
10、进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与异硫氰酸甲酯的摩尔比为1:1～20.0；所述化合物1与三乙胺的摩尔比为1:1.5～50.0。
11、进一步地，步骤(1)中，所述滴加化合物1的温度为0-10℃；所述加成反应的时间为1～24h。
12、进一步地，步骤(2)中，所述甲苯的用量为确保化合物2在甲苯中的浓度为0.05～2mol/l；所述化合物2与对甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.1～10。
13、进一步地，步骤(2)中，所述脱水关环反应的条件为：110～130℃下反应1～24h。
14、进一步地，步骤(3)中，所述四氢呋喃的用量为确保化合物3在四氢呋喃中的浓度为0.1～2mol/l。
15、进一步地，步骤(3)中，所述氢氧化锂水溶液的浓度为0.2～20mol/l，所述氢氧化锂与化合物3的摩尔比为2～10:1。
16、进一步地，步骤(3)中，所述水解反应的条件为：20～80℃下反应1～24h。
17、本发明有益的技术效果在于：
18、本发明基于加成反应过程中，我们利用异硫氰酸甲酯进而使胺基成甲基硫脲，后经过与对甲苯磺酸吡啶盐加热进行脱水关环反应，最后经过氢氧化锂水解乙酯，整个操作过程条件温和，后处理简单和收率良好，三步的收率30％。
19、本发明在制备过程中发现，若第一步加成反应的温度过高，会导致化合物1乙基4-氨基-3-氧代丁酸酯盐酸盐在碱性条件下发生自身关环反应，生成五元环的2,4-吡咯烷二酮，因此，本发明通过优化加成反应的反应条件，避免了生成副产物，使反应朝着目标产物方向进行。对于第二步脱水关环反应，在研究中发现，由于化合物2含有酮基和酯基，若温度过高，会导致少量反应位点在酯基上，因此，本发明通过优化关环反应的反应条件，克服了关环位点不确定的问题，使反应朝着目标产物方向进行。
1.一种2-(3-甲基-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑-4-基)乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙醇的用量为确保化合物1在乙醇中的浓度为0.1～3mol/l。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1与异硫氰酸甲酯的摩尔比为1:1～20.0；所述化合物1与三乙胺的摩尔比为1:1.5～50.0。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述滴加化合物1的温度为0-10℃；所述加成反应的时间为1～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲苯的用量为确保化合物2在甲苯中的浓度为0.05～2mol/l；所述化合物2与对甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:0.1～10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脱水关环反应的条件为：110～130℃下反应1～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述四氢呋喃的用量为确保化合物3在四氢呋喃中的浓度为0.1～2mol/l。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氢氧化锂水溶液的浓度为0.2～20mol/l，所述氢氧化锂与化合物3的摩尔比为2～10:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解反应的条件为：20～80℃下反应1～24h。
