本发明属于药品生产，具体涉及一种替格瑞洛中间体tk-1母液中回收中间体tk-1的方法。
背景技术：
1、阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会(esc)2009年会首次公布替格瑞洛的ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(acs)患者的疗效。2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征(acs)患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，fda批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(acs)患者的心血管死亡和心脏病发作。2012年11月22日国家食品药品监督管理局(sfda)批准替格瑞洛(倍林达)在中国上市。现国内替格瑞洛主流的合成路线如下：
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3、该路线起始原料价廉易购，整个路线步骤较短、反应操作简单、无高温、低温、加压等苛刻反应、无一类溶剂和剧毒化学品的使用；成本较低，适合工业化生产。路线存在的缺点是，步骤1制备过程中，中间体tk-1的收率偏低，摩尔收率只有60-70％，中间体1的合成过程如下：
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5、反应釜中加入120kg乙二醇，开启搅拌，依次加入33kg三乙胺、22.0kg tk-01及18kgtk-03；开启加热，升温至90～110℃并保温搅拌4～6h。转移至预先加入120kg乙酸乙酯和200.0kg纯化水反应釜中，搅拌，静置分层；分液，减压蒸除溶剂，得到粘稠浓缩物。加入64.0kg乙酸乙酯，195.0kg正庚烷；继续保温搅拌离心，得到约17.7kg中间体tk-1，摩尔收率范围：60～70％。
6、因此，由于目前tk-1结晶母液中约有10～20wt％(质量含量)的中间体tk-1产品未能析出，导致替格瑞洛生产过程中存在中间体tk-1的收率偏低，造成中间体tk-1生产成本高，同时也会造成tk-1结晶母液后处理困难，费用高，环保压力大。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体tk-1母液中回收中间体tk-1的方法，本发明提供的方法能够提高中间体tk-1的摩尔收率，降低了中间体tk-1生产成本，同时降低中间体tk-1母液后处理压力，减少母液无害化处理费用，减轻环保压力。
2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
3、本发明提供了一种替格瑞洛中间体tk-1母液中回收中间体tk-1的方法，包括以下步骤：
4、步骤1)将tk-1结晶母液进行浓缩，得到浓缩母液；将所述浓缩母液搅拌析晶后固液分离，所得固体产物干燥，得到母液回收物粗品；
5、步骤2)将所述母液回收物粗品溶解于乙腈中，得到粗品溶液；将所述粗品溶液由室温降温至第一温度进行保温；将保温后溶液固液分离，得到液相产物；将所述液相产物浓缩，得到浓缩物；
6、步骤3)将所述浓缩物溶解于良溶剂中，得到浓缩物溶液；向所述浓缩物溶液中加入不良溶剂，析出固体产物，固液分离后将固体产物干燥，得到所述中间体tk-1。
7、优选的，步骤1)中：所述tk-1结晶母液中含有的溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为150:600；所述浓缩为减压浓缩，所述减压浓缩的温度为30～60℃，真空度≤-0.07mpa。
8、优选的，步骤1)中：所述浓缩母液与所述tk-1结晶母液的体积比为1:(2～4)。
9、优选的，步骤1)中：所述搅拌析晶的温度为室温，时间为1～4h，搅拌速度为20～100r/min；
10、所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度≤-0.03mpa，所述真空干燥的温度为20～80℃。
11、优选的，步骤2)中：所述母液回收物粗品的质量与所述乙腈的体积之比为1g：(2～3)ml。
12、优选的，步骤2)中：所述第一温度为-5～10℃，由室温降到第一温度的时间为30～60min，所述保温的时间为30～120min，所述保温在搅拌的条件下进行，搅拌速度为20～100r/min。
13、优选的，步骤2)中：所述浓缩为减压浓缩，所述减压浓缩的温度为20～80℃，真空度≤-0.03mpa。
14、优选的，步骤3)中：所述良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，所述浓缩物的质量与所述良溶剂的体积之比为1g：(2～4)ml。
15、优选的，步骤3)中：所述不良溶剂为石油醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种；所述良溶剂和所述不良溶剂的体积比为1：(3～5)。
16、优选的，步骤3)中，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度≤-0.03mpa，所述真空干燥的温度为20～80℃。
17、本发明经过研究发现，由tk-01和tk-03反应合成中间体tk-1时，由于合成中采用乙二醇作为反应溶剂，在碱性三乙胺的作用下，乙二醇和部分tk-03反应生成杂质m，受相对较多杂质m的影响，母液中约有10～20wt％的中间体tk-1产品未能析出，杂质m生成的反应方程式如下：
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19、本发明提供了一种替格瑞洛中间体tk-1母液中回收中间体tk-1的方法，包括以下步骤：步骤1)将tk-1结晶母液进行浓缩，得到浓缩母液；将所述浓缩母液搅拌析晶后固液分离，所得固体产物干燥，得到母液回收物粗品；步骤2)将所述母液回收物粗品溶解于乙腈中，得到粗品溶液；将所述粗品溶液由室温降温至第一温度进行保温；将保温后溶液固液分离，得到液相产物；将所述液相产物浓缩，得到浓缩物；步骤3)将所述浓缩物溶解于良溶剂中，得到浓缩物溶液；向所述浓缩物溶液中加入不良溶剂，析出固体产物，固液分离后将固体产物干燥，得到中间体tk-1。本发明从tk-1结晶母液中回收中间体tk-1，其中tk-1结晶母液是经由tk-01和tk-03反应后通过萃取去除乙二醇的母液，tk-1结晶母液中含有上述杂质m和未析出的中间体tk-1。本发明首先通过浓缩和搅拌析晶的方法从tk-1结晶母液母液中回收固体粗品，得到的母液回收物粗品中含有杂质m和中间体tk-1；然后利用乙腈对于杂质m和中间体tk-1的溶解度不同，通过降温结晶除杂的方法，使杂质m在第一温度条件下尽可能的析出，从而实现杂质m和中间体tk-1的有效分离，得到的浓缩物为中间体tk-1的粗品，最后通过中间体tk-1的良溶剂和不良溶剂配合进行反溶剂重结晶，对浓缩物进行精制，得到中间体tk-1的纯品，间体tk-1的纯品的收率为60～70％，纯度98.5％以上。综上，本发明提供的方法能够提高中间体tk-1的摩尔收率，降低了中间体tk-1生产成本，同时降低中间体tk-1母液后处理压力，减少母液无害化处理费用，减轻环保压力。
1.一种替格瑞洛中间体tk-1母液中回收中间体tk-1的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中：所述tk-1结晶母液中含有的溶剂为乙酸乙酯和正庚烷，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为150:600；所述浓缩为减压浓缩，所述减压浓缩的温度为30～60℃，真空度≤-0.07mpa。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中：所述浓缩母液与所述tk-1结晶母液的体积比为1:(2～4)。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中：所述搅拌析晶的温度为室温，时间为1～4h，搅拌速度为20～100r/min；
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中：所述母液回收物粗品的质量与所述乙腈的体积之比为1g：(2～3)ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中：所述第一温度为-5～10℃，由室温降到第一温度的时间为30～60min，所述保温的时间为30～120min，所述保温在搅拌的条件下进行，搅拌速度为20～100r/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中：所述浓缩为减压浓缩，所述减压浓缩的温度为20～80℃，真空度≤-0.03mpa。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中：所述良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，所述浓缩物的质量与所述良溶剂的体积之比为1g：(2～4)ml。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，步骤3)中：所述不良溶剂为石油醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种；所述良溶剂和所述不良溶剂的体积比为1：(3～5)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述干燥为真空干燥，所述真空干燥的真空度≤-0.03mpa，所述真空干燥的温度为20～80℃。
