本发明涉及医药，具体涉及一种治疗皮肤病的外用药物及其制备方法。
背景技术：
1、皮肤病种类繁多，大多是由皮肤感染或过敏引起的疾病。脚癣、手癣、股癣、汗斑、甲癣(俗称灰指甲)是最常见的皮肤病，病因来自于真菌侵入患者表皮，寄生于表皮内所形成，出现红中脓包，抓破后可出现继发性感染。以脚癣为例，《现代皮肤病治疗学》(人民军医出版社，1994年版)将脚癣分为五种类型：1、水疱型。常在足趾和足缘发生群集火分散水疱，疱壁厚，干燥后形成环状鳞屑；2、丘疹鳞屑型。开始在三、四脚趾间轻度炎症及脱屑，逐渐向足跖、足缘及足跟蔓延，活动性病变有红斑丘疹；3、浸渍糜烂性。多见于三、四脚趾间，皮肤浸渍发白。由于走动、摩擦导致表皮剥脱，呈现潮红糜烂面，伴有少量渗液；4、角化过度型。足缘或足跟皮肤粗糙，角化增厚，冬天容易皲裂；5、体癣型。足癣向足背发展而来，表现为半环状或多轮状损害。有部分病人同时有灰趾甲存在。
2、真菌性皮肤病的共同特点是：发病率高、具有传染性、易复发或再感染。部分难治性真菌感染性皮肤病包括头癣中的脓癣、甲真菌病、真菌感染性肉芽肿等皮肤感染。目前真菌感染性皮肤病一般采用口服和外用抗真菌药治疗。但对部分难治性真菌感染如脓癣、顽固性甲真菌病、真菌感染性肉芽肿及皮下真菌感染对药物的治疗反应性差、治疗周期长、易出现药物肝损伤等毒副反应、治疗效果不佳且极易反复。
3、现有技术中有一些治疗皮肤病的药物，例如，中国发明专利cn100360160c公开了一种治疗皮肤病的药物及其制备方法，它是将蚤休、黄连、黄芩、大黄、紫草、再加虎杖、栀子、黄柏，红藤按一定重量配比制备而成，制造成一种外用粉剂，水剂，糊剂和膏剂。中国发明专利申请cn1363376a公开了一种治疗皮肤病的药物。它由菌菌母和去核决明子、麸皮、豆皮、鲜橙皮、花粉在限定温度下发酵，活化处理17天后，水浸过滤而成。这些药物的药效不佳，对皮肤病不能迅速发挥药力，不能快速见到效果，不能及时解决病人痛苦。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提出一种治疗皮肤病的外用药物及其制备方法，采用中西医结合的方法，制备的组合物生物利用度高，安全性好，无刺激性，不会引起过敏反应，有很好的抗菌、保护皮肤、止痒的作用，能够对各种皮肤病有明显的的改善和治疗作用，具有广阔的应用前景。
2、本发明的技术方案是这样实现的：
3、本发明提供一种治疗皮肤病的外用药物的制备方法，将雌二醇水杨酸酯与香薷和紫草混合油制得促透剂组合物，与伊曲康唑/维甲酸共晶，白鲜皮、黄连、白蒺藜的水提取物混合加入温敏水凝胶中，制得治疗皮肤病的外用药物；
4、其中，所述雌二醇水杨酸酯的结构如式i所示：
5、
6、作为本发明的进一步改进，包括以下步骤：
7、s1.精油的制备：将香薷和紫草干燥，粉碎，经过超临界流体萃取，获得精油；
8、s2.促透剂组合物的制备：将雌二醇水杨酸酯和步骤s1制得的精油混合均匀，制得促透剂组合物；
9、s3.共晶的制备：将伊曲康唑溶于二氯甲烷中，将维甲酸溶于乙醇中，将两者混合，室温挥发，析出晶体，过滤洗涤，制得共晶；
10、s4.中药提取物的制备：将白鲜皮、黄连、白蒺藜洗净，干燥，粉碎，得到中药粉，加入水中，加热至沸提取，过滤，洗涤，干燥，制得中药提取物；
11、s5.治疗皮肤病的外用药物的制备：将壳聚糖溶于酸液中，加入泊洛沙姆p407和泊洛沙姆p188，4℃膨胀，加入步骤s2制得的促透剂组合物、步骤s3制得的共晶、步骤s4制得的中药提取物，搅拌混合均匀，制得治疗皮肤病的外用药物。
12、作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述香薷和紫草的质量比为10-12:4-6，所述超临界流体萃取的条件为：压力27-32mpa，温度32-37℃，时间60-90min，夹带剂为乙醇，夹带剂的添加量为1.5-2.5wt％。
13、作为本发明的进一步改进，步骤s2中所述雌二醇水杨酸酯和精油的质量比为1-2:5-7，所述雌二醇水杨酸酯的制备方法如下：将1摩尔当量α-雌二醇溶于甲苯中，加入1-1.1摩尔当量水杨酸和0.1-0.15摩尔当量浓硫酸，加热回流搅拌反应5-7h，洗涤，减压除去溶剂，柱层析色谱分离，获得雌二醇水杨酸酯。
14、作为本发明的进一步改进，步骤s3中所述伊曲康唑、二氯甲烷的质量比为2-4:100，所述维甲酸、乙醇的质量比为5-7:100，所述室温挥发的时间为5-7d。
15、作为本发明的进一步改进，步骤s4中所述白鲜皮、黄连、白蒺藜的质量比为3-5:2-4:7-10，所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/ml，所述提取的时间为3-5h。
16、作为本发明的进一步改进，步骤s5中所述酸液为2-3wt％的乙酸或乳酸溶液，所述壳聚糖、泊洛沙姆p407和泊洛沙姆p188、促透剂组合物、共晶、中药提取物的质量比为20-25：5-7:0.5-1:1-2:3-4:7-10，所述膨胀的时间为20-24h。
17、作为本发明的进一步改进，具体包括以下步骤：
18、s1.精油的制备：将10-12重量份香薷和4-6重量份紫草干燥，粉碎，经过超临界流体萃取，获得精油；
19、所述超临界流体萃取的条件为：压力27-32mpa，温度32-37℃，时间60-90min，夹带剂为乙醇，夹带剂的添加量为1.5-2.5wt％；
20、s2.促透剂组合物的制备：将1-2重量份雌二醇水杨酸酯和5-7重量份步骤s1制得的精油混合均匀，制得促透剂组合物；
21、s3.共晶的制备：将2-4重量份伊曲康唑溶于100重量份二氯甲烷中，将5-7重量份维甲酸溶于100重量份乙醇中，将两者混合，室温挥发5-7d，析出晶体，过滤洗涤，制得共晶；
22、s4.中药提取物的制备：将3-5重量份白鲜皮、2-4重量份黄连、7-10重量份白蒺藜洗净，干燥，粉碎，得到中药粉，加入水中，所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/ml，加热至沸提取3-5h，过滤，洗涤，干燥，制得中药提取物；
23、s5.治疗皮肤病的外用药物的制备：将20-25重量份壳聚糖溶于500重量份酸液中，加入5-7重量份泊洛沙姆p407和0.5-1重量份泊洛沙姆p188，4℃膨胀20-24h，加入1-2重量份步骤s2制得的促透剂组合物、3-4重量份步骤s3制得的共晶、7-10重量份步骤s4制得的中药提取物，搅拌混合均匀，制得治疗皮肤病的外用药物。
24、本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的治疗皮肤病的外用药物。
25、本发明进一步保护一种上述治疗皮肤病的外用药物在制备治疗过敏性皮肤病、皮肤炎症、脚癣、手癣、股癣、汗斑、甲癣的药物中的应用。
26、本发明具有如下有益效果：本发明制备了一种促透型化合物雌二醇水杨酸酯，一方面避免的水杨酸单独使用刺激性较强的问题，同时，制得的雌二醇水杨酸酯具有很好的促透效果，其中，雌二醇部分能够通过扰乱细胞间脂质双分子层结构，增加脂质流动性；提高药物的溶解度，从而改变药物的热力学活性；水杨酸酯部分能够通过破坏角质层脂质双层的构象顺序，降低角质层脂质的相转变温度，从而制得的雌二醇水杨酸酯具有很好的透皮吸收促进效果。
27、紫草挥发油可改善斑块状银屑病角化过度、角化不全现象，并使皮损变薄，加速皮疹消退。香薷挥发油含有麝香草酚、香荆芥酚、对伞花烃和γ-萜烯等，具有很好的抗菌杀菌效果。两者组合形成的精油一方面有很好的抗菌杀菌、改善皮肤的效果，促进透皮吸收的能力更强，安全性更高，皮肤的刺激性小，同时，能够与雌二醇水杨酸酯发挥协同增效的作用，发挥更强的治疗效果。
28、伊曲康唑在皮脂中含量是血浆值的多倍，在停止治疗后7天仍可以维持高浓度，同时，伊曲康唑与表皮和角质能够牢固结合，其不再出现于血循环中，大大降低了其毒副作用。但是其水溶性不佳。维甲酸是一种与维生素a结构相似的化合物，可以帮助患者减轻皮肤病带来的困扰。将伊曲康唑与维甲酸混合制备共晶，大大提高了伊曲康唑的溶解度和生物利用度，从而明显提高了药效，在协同作用下，对皮肤病有明显的的改善和治疗作用。
29、中药白鲜皮、黄连、白蒺藜提取物有很好的抗菌、保护皮肤的作用。黄连提取物对银屑病表皮细胞脂质合成及更新有明显的抑制作用。白蒺藜提取物有类维a酸的角质剥脱作用。白鲜皮提取物有很好的止痒效果，能保持皮肤干燥，从而抑制真菌、细菌等繁殖，从根源上治疗传染性皮肤病。
30、本发明将活性组分加入温敏水凝胶中，该温敏水凝胶的凝胶温度为36℃左右，使得制得的治疗皮肤病的外用药物在室温下为溶液状态，而涂抹于皮肤上后，能迅速转化为凝胶状态，大大提高了该治疗皮肤病的外用药物在皮肤上的停留时间，从而大大提高了药物与皮肤的接触时间，同时起到延缓释放药物的效果，延长了作用时间，更好的发挥出药效，效果更佳。
31、本发明制得的治疗皮肤病的外用药物采用中西医结合的方法，制备的组合物生物利用度高，安全性好，无刺激性，不会引起过敏反应，有很好的抗菌、保护皮肤、止痒的作用，能够对各种皮肤病有明显的的改善和治疗作用，具有广阔的应用前景。
1.一种治疗皮肤病的外用药物的制备方法，其特征在于，将雌二醇水杨酸酯与香薷和紫草混合油制得促透剂组合物，与伊曲康唑/维甲酸共晶，白鲜皮、黄连、白蒺藜的水提取物混合加入温敏水凝胶中，制得治疗皮肤病的外用药物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述香薷和紫草的质量比为10-12:4-6，所述超临界流体萃取的条件为：压力27-32mpa，温度32-37℃，时间60-90min，夹带剂为乙醇，夹带剂的添加量为1.5-2.5wt％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述雌二醇水杨酸酯和精油的质量比为1-2:5-7，所述雌二醇水杨酸酯的制备方法如下：将1摩尔当量α-雌二醇溶于甲苯中，加入1-1.1摩尔当量水杨酸和0.1-0.15摩尔当量浓硫酸，加热回流搅拌反应5-7h，洗涤，减压除去溶剂，柱层析色谱分离，获得雌二醇水杨酸酯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述伊曲康唑、二氯甲烷的质量比为2-4:100，所述维甲酸、乙醇的质量比为5-7:100，所述室温挥发的时间为5-7d。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中所述白鲜皮、黄连、白蒺藜的质量比为3-5:2-4:7-10，所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/ml，所述提取的时间为3-5h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤s5中所述酸液为2-3wt％的乙酸或乳酸溶液，所述壳聚糖、泊洛沙姆p407和泊洛沙姆p188、促透剂组合物、共晶、中药提取物的质量比为20-25：5-7:0.5-1:1-2:3-4:7-10，所述膨胀的时间为20-24h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
9.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的治疗皮肤病的外用药物。
10.一种如权利要求9所述治疗皮肤病的外用药物在制备治疗过敏性皮肤病、皮肤炎症、脚癣、手癣、股癣、汗斑、甲癣的药物中的应用。
