本发明涉及有机合成，具体涉及一种药物中间体的制备，尤其涉及一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法。
背景技术：
1、来特莫韦(letermovir，简称lmv)是一种强效的抗巨细胞病毒的药物。其临床研究表明，来特莫韦具有较好的安全性和效能，治疗28天后，患者体内未检测到巨细胞病毒，与其他已批准的药物相比不存在交叉耐药性，具有良好的市场前景。
2、2-溴-6-氟苯胺是合成来特莫韦的一种重要合成中间体，其化学结构式如下：
3、
4、目前2-溴-6-氟苯胺的制备方法多以2-氟苯胺或溴氟苯为起始原料，如：
5、中国专利文献cn115784896a公开了一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法，该方案以2-氟苯胺为起始物料，先后经过胺基保护、磺酰化、酰胺化/酯化反应、溴代和脱磺酰氨/磺酸酯得到目标产物。但该反应过程步骤冗长，收率较低，并且在反应过程中使用了氯磺酸等磺化试剂，操作危险，产生大量酸性废水，环境污染大。
6、文献“organic letters,2009,vol.11,#5,p.1051–1054；synthesisofpyrrolnitrin and related halogenated phenylpyrroles，morrison,matthew d.；hanthorn,jason j.；pratt,dereka.”公开一种2-氟-6-溴苯胺的制备方法，该方案以1-溴-3-氟苯为起始物料，步骤1需要在-78℃下采用lda拔氢生成碳负离子，再与二氧化碳反应生成2-溴-6-氟苯甲酸，在步骤2中则使用了叠氮化钠，该路线反应温度条件苛刻，且反应过程中使用的易燃易爆化学品lda(二异丙基氨基锂)、叠氮化钠，存在较大的爆炸风险，并不适用于工业化生产。
7、中国专利文献cn116063184a也公开一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法，该方案简化了反应过程，以2-氟苯胺为起始物料，先制得3-氨基-5-溴-4-氟苯磺酸氢溴酸盐，然后用浓硫酸替代氯磺酸进行磺化制得2-溴-6-氟苯胺，虽然可以解决使用氯磺酸带来的操作危险，但仍然存在收率较低、成本较高的问题，产品纯度也有待进一步提高。
8、因此，研发一种产品纯度高，成本低、反应过程简短、操作安全，适于工业化生产的2-溴-6-氟苯胺的制备方法，对降低相关药物生产成本具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是：针对现有技术存在的问题，提供一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法，该制备方法产品纯度高，成本低、反应过程简短、操作简单安全、三废少、选择性好，适于工业化生产。
2、为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法，具体包括如下步骤：
4、(1)将2-氨基-3-氟苯甲酰胺溶解在4～8倍体积的第一有机溶剂中，先加入1～2摩尔当量的碱，降温至5～10℃，然后加入1～1.5摩尔当量的乙酰化试剂，保持0～5℃搅拌4～6h，反应完全后，分离出有机层，浓缩得到中间产物a，即2-乙酰氨基-3-氟苯甲酰胺；
5、(2)将中间产物a溶解在4～8倍体积的第二有机溶剂中，降温至10℃以下，滴加1～3摩尔当量的次氯酸钠水溶液，加完后室温搅拌3～5h，反应结束，分离出有机层，40～60℃减压浓缩得到中间产物b，即n-(2-氨基-6-氟苯基)乙酰胺；
6、其中，次氯酸钠水溶液为霍夫曼反应专属试剂。
7、(3)将中间产物b溶解在3～8倍体积的乙腈中，先加入1～2摩尔当量的溴化铜，加热到60～70℃，然后滴加1～2.5摩尔当量的亚硝酸酯，加完后保温60～70℃反应5～8h；反应结束后，降至室温、过滤、滤液35～40℃减压浓缩得到中间产物c，即n-(2-溴-6-氟苯基)乙酰胺；
8、(4)将中间产物c中加入3～6倍体积的无机酸，混合均匀加热至80～90℃反应6～12h，反应结束后，降至室温，过滤后的固体35～40℃减压干燥得到2-溴-6-氟苯胺。
9、本发明制备方法的反应方程式如下：
10、
11、进一步地，步骤(1)中的第一有机溶剂为甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲基叔丁基醚中的任一种。优选为甲苯。
12、进一步地，步骤(1)中的碱为三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠中的任一种。优选为三乙胺。
13、进一步地，步骤(1)中的乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。优选为乙酰氯。
14、进一步地，步骤(2)中降温至0～10℃，再滴加1～3当量的次氯酸钠水溶液。
15、进一步地，步骤(2)中第二有机溶剂为甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷中的任一种。优选为二氯甲烷。
16、进一步地，步骤(3)中所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。优选为亚硝酸叔丁酯。
17、进一步地，步骤(4)中的所述无机酸为盐酸或硫酸。优选为盐酸，更优选为10～15％的盐酸。
18、进一步地，步骤(3)还包括反应结束后的后处理方法：将过滤的滤液浓缩后得到的残余物采用乙醇的水溶液(优选体积浓度为80％的乙醇水溶液)打浆纯化后，干燥得到中间产物c。
19、进一步地，步骤(4)反应结束后的后处理方法具体为：反应液冷却至室温，加入2倍体积水，调节ph到8～9，过滤后的固体，35～40℃减压干燥得到2-溴-6-氟苯胺。优选地，采用氨水调节ph至8～9。
20、本发明的有益效果：
21、1、本发明提供的制备方法，以2-氨基-3-氟苯甲酰胺为起始原料，原料2-氨基-3-氟苯甲酰胺可以从价廉易得的7-氟靛红一步制得，原料来源广，成本低。
22、2、本发明采用全新的生产工艺，能高收率的得到2-溴-6-氟苯胺。该制备方法制得的产品纯度高，能达到99％以上；且成本低，工艺简单，反应过程简短、操作简单安全、三废少；而且选择性好，能避免产生苯环其他位置的溴代，适于工业化生产。
1.一种2-溴-6-氟苯胺的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯胺的制备方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯胺的制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯胺的制备方法，其特征在于，
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10.根据权利要求1所述的2-溴-6-氟苯胺的制备方法，其特征在于，
