本发明涉及一种用于合成微管蛋白抑制剂的关键中间体的制备方法，本发明属于有机合成。
背景技术：
1、微管是由α-微管蛋白和β-微管蛋白形成的异二聚体，是一种很长的丝状蛋白聚合物。微管参与许多对细胞功能至关重要的细胞过程，包括细胞器和小泡的运输、细胞迁移和有丝分裂等等。微管抑制剂的作用就是破坏微管，借此来抑制细胞分裂过程中染色体的分离。其中taltobulin(cas:228266-40-8)是一种合成的三肽半胱氨酸类似物，是一种有效的抗微管剂(antimicrotubule)，可在体内外规避p-糖蛋白介导的耐药性。抑制纯化的微管蛋白聚合，破坏细胞中的微管组织，并诱导有丝分裂停滞以及凋亡(apoptosis)。
2、制备taltobulin还常用到关键中间体(s)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-甲基-3-苯基丁酸(cas:228266-38-4)，专利wo2003082268a2(同族cn1633289a)公开该关键中间体的合成方法如下(共11步)，未给出具体操作，从所公开的路线中可知，vii是经过手性拆分后拿到的光学纯的产品(enantiomerically pure)，但是经过下一步甲酯水解后，得到产品ee值降为仅80％，总收率仅为22％，可见该方法得到的产品质量指标较差，无法满足药物指标需求。
3、
4、专利wo2004026814a2(同族cn1705639a)公开该关键中间体的合成方法如下，共9步，总收率仅为14.6％，ee值仅为97.4％；可见该方法步骤长，收率极低，原子经济性差，不利于工业放大。
5、
6、文献molecular diversity(2014),18(2),357-373公开该关键中间体的合成方法如下，8步总收率仅45％，ee值仅为97.1％，质量指标差；此外，其反应条件还采用nah，存在较大安全隐患，不适用于工业放大。
7、
8、因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便、安全且产率和ee值均较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种用于合成微管蛋白抑制剂的关键中间体的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。
2、为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种化合物5的制备方法，包含如下步骤：
3、步骤1：化合物1在碱和还原剂存在下，进行如下式的还原胺化反应，得到化合物2；
4、步骤2：溶剂中，化合物2在碱存在下与有机碳酸酯进行如下式的氨基保护反应，得到化合物3；
5、步骤3：溶剂中，化合物3与nh2-拆分碱进行如下式的拆分反应，得到化合物4；
6、步骤4：将化合物4在酸存在下进行如下式的游离反应，得到化合物5；
7、
8、所述r选自h、1～4个碳原子的直链烷基、1～4个碳原子的烷氧基。
9、在某一优选方案中，步骤1所述的碱为甲胺；优选的，所述化合物1与甲胺的摩尔比为1:(1～7)，例如1:(2～6)，再例如1:6；优选的，所述甲胺以甲胺醇溶液的形式加入；优选的，所述甲胺醇溶液可为甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液。
10、在某一优选方案中，步骤1所述的还原剂为2-甲基吡啶硼烷；优选的，所述化合物1与还原剂的摩尔比为1:(1～2)，例如1:(1～1.5)，再例如1:1.1。
11、在某一优选方案中，步骤1所述还原胺化反应的反应温度为室温。
12、在某一优选方案中，步骤1所述还原胺化反应的反应时间为16-65h，优选40～65h；例如60h。
13、在某一优选方案中，步骤1所述反应的溶剂为醚类溶剂，所述醚类溶剂可选自乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种，例如四氢呋喃。
14、在某一优选方案中，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物1加入反应瓶中，惰性气体保护下加入有机溶剂，冰水浴下加入甲胺醇溶液，反应液升温至室温反应1～3h后，加入还原剂，在室温下搅拌反应40～65h，反应结束后，后处理即得。
15、在某一优选方案中，步骤1所述的后处理步骤选自浓缩、打浆、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种；所述打浆的溶剂优选四氢呋喃；所述洗涤的溶剂优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚。
16、在某一优选方案中，步骤2所述的溶剂为有机溶剂和水的组合；优选的，所述有机溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；优选的，所述溶剂为叔丁醇和水的组合；优选的，所述叔丁醇与水的体积比为1:(0.5～1.5)，例如1:1。
17、在某一优选方案中，步骤2所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；优选的，所述的碱为碳酸钾；优选的，所述化合物2与碱的摩尔比为1:(1～5)；例如1:3。
18、在某一优选方案中，步骤2所述的有机碳酸酯为二碳酸二叔丁酯；优选的，所述化合物2与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:(1～3)，例如1:2。
19、在某一优选方案中，步骤2所述反应的反应温度为室温。
20、在某一优选方案中，步骤2所述反应的反应时间为24～45h，例如35～45h，再例如40h。
21、在某一优选方案中，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物2加入反应瓶中，加入溶剂、碱，搅拌溶解后，反应液冰水浴降温至0～10℃，加入有机碳酸酯，升温至室温，反应24～45h，待反应结束后，后处理即得。
22、在某一优选方案中，步骤2所述的后处理步骤选自调ph、萃取、洗涤、干燥中的一种或多种；优选的，所述调ph的溶剂为柠檬酸；优选的，所述萃取的溶剂为甲基叔丁基醚；优选的，所述洗涤的溶剂为食盐水。
23、在某一优选方案中，步骤3所述的溶剂为石油醚。
24、在某一优选方案中，步骤3所述的nh2-拆分碱为(s)-(-)-α-甲基苄胺、(s)-(-)-α-甲基-4-硝基-苄胺、(1r,2s)-(-)-去甲麻黄碱或(1s,2r)-(+)-去甲麻黄碱；优选的，所述nh2-拆分碱为(s)-(-)-α-甲基苄胺；优选的，所述化合物3与拆分碱的摩尔比为1:(1～2)，例如1:1.2。
25、在某一优选方案中，步骤3所述反应的反应温度为室温。
26、在某一优选方案中，步骤3所述反应的反应时间为10～20h，例如16h。
27、在某一优选方案中，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物3加入反应瓶中，惰性气体保护下，加入溶剂，搅拌溶解后，加入nh2-拆分碱，室温下反应10～20h，反应结束后，过滤、洗涤、干燥即得。
28、在某一优选方案中，步骤3所述的洗涤溶剂为石油醚。
29、在某一优选方案中，步骤4所述的酸选自盐酸、硫酸、柠檬酸中的一种；例如柠檬酸。
30、在某一优选方案中，所述步骤4的制备方法包括以下步骤：在化合物4中加入溶剂后，用酸调ph，分层后，萃取水相，合并有机相后洗涤，干燥，浓缩即得；优选的，步骤4所述的溶剂为水和甲基叔丁基醚的组合；优选的，所述调ph值为4～6，例如4；优选的，所述萃取的溶剂可为甲基叔丁基醚。
31、本发明的第二个方面提供了化合物2的制备方法，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：化合物1在碱和还原剂存在下，进行如下式的还原胺化反应，得到化合物2；
32、
33、所述r的定义如本发明任一方案中所述；
34、所述化合物2的制备方法的条件和操作可如本发明任一方案中所述。
35、本发明的第三个方面提供了化合物3的制备方法，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：溶剂中，化合物2在碱存在下与有机碳酸酯进行如下式的氨基保护反应，得到化合物3；
36、
37、所述r的定义如本发明任一方案中所述；
38、所述化合物3的制备方法的条件和操作可如本发明任一方案中所述。
39、本发明的第四个方面提供了化合物4的制备方法，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：溶剂中，化合物3与nh2-拆分碱进行如下式的拆分反应，得到化合物4；
40、
41、所述r的定义如本发明任一方案中所述；
42、所述化合物4的制备方法的条件和操作可如本发明任一方案中所述。
43、有益效果
44、与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
45、1)本发明提供一种用于合成微管蛋白抑制剂的关键中间体的制备方法，克服了现有技术步骤长(8-11步)、收率低(14.6％～45％)、ee值低(80％～97.4％)等缺点，本发明仅通过还原胺化、上保护、拆分、游离即可制得目标产品，不仅反应收率高，且制备得到化合物3和化合物4其ee值均不低于99％，具有预料不到的技术效果；满足微管蛋白抑制剂对中间体质量指标的要求，更有利于药物的进一步研究生产。
46、2)本发明针对特殊底物结构，优选特定的还原剂，可有效避免化合物1底物酮被还原的副反应，进一步提高反应收率。
47、3)本发明通过改变反应路线，优化反应条件，可有效降低反应后处理难度，尤其上保护这步通过优选碱以及溶剂的组合，不仅可以简化后处理方法，而且可以提高转化率，收率达到95％；跟现有技术相比较，直接萃取洗涤即可高收率得到纯品目标产物，大大提高了实验效率。
48、4)该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
1.一种化合物5的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1的反应满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2的反应满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3的反应满足以下条件中的一种或多种：
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4所述的酸选自盐酸、硫酸、柠檬酸中的一种；例如柠檬酸。
6.一种化合物2的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：化合物1在碱和还原剂存在下，进行如下式的还原胺化反应，得到化合物2；
7.一种化合物3的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：溶剂中，化合物2在碱存在下与有机碳酸酯进行如下式的氨基保护反应，得到化合物3；
8.一种化合物4的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：溶剂中，化合物3与nh2-拆分碱进行如下式的拆分反应，得到化合物4；
