本发明涉及抗体制剂领域，特别涉及一种稳定的含抗il-17a抗体或其抗原结合片段的药物组合物。
背景技术：
1、il-17a是炎性t细胞子集th17细胞的中心淋巴因子，诱导和介导多种细胞因子的表达，在自身免疫和炎性过程中有非常关键的作用。目前临床试验中以il-17a作为靶点的治疗在银屑病、斑块状银屑病、银屑病关节炎、中轴性脊柱关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、多发性硬化、非放射学中轴型脊柱关节炎和类风湿性关节炎取得了很好的结果。
2、对于抗体而言，其分子量大、结构复杂、容易降解、聚集或发生不希望发生的化学修饰而变得不稳定，然而任何的不稳定性都有可能影响治疗性抗体的安全性和有效性，因此，治疗性抗体需要配制在合适的制剂中以防止抗体在存储、运输和施用期间发生变性、氧化、聚集等作用导致的抗体结构和活性的破坏。此外，当抗体以高浓度存在时，还会产生高水平的聚集性、高于生理学的渗透压，粘度增加而导致的低注射性等问题。由于较小体积的给药制剂不仅能提高患者对疗法的依从性，也能节约成本。所以，开发稳定的、含有高浓度的单抗的药物组合物是必要的。
技术实现思路
1、本发明提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含高浓度的抗il-17a抗体或其抗原结合片段，在储存中保持生物学活性和稳定性，并且没有高水平的聚集。
2、本发明提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含：抗il-17a抗体或其抗原结合片段、缓冲剂、稳定剂和表面活性剂。
3、在一些实施方案中，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段能特异性结合il-17a（例如人il-17a）和/或阻断il-17a信号传导，包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、多特异性抗体、单特异性抗体、单价抗体和单链抗体。
4、在一些实施方案中，所述药物组合物中含有的抗il-17a抗体或其抗原结合片段的浓度为20-200 mg/ml、50-150 mg/ml、60-120 mg/ml或70-90 mg/ml，优选的，所述药物组合物中抗il-17a抗体或其抗原结合片段的浓度为60 mg/ml、65 mg/ml、70 mg/ml、75 mg/ml、80 mg/ml或85 mg/ml，更优选的，所述药物组合物中抗il-17a抗体或其抗原结合片段的浓度为80 mg/ml。
5、在一些实施方案中，所述药物组合物中的缓冲剂可选自磷酸盐缓冲剂、tris缓冲剂、枸缘酸缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂，优选的，所述药物组合物中的缓冲剂选自醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述醋酸盐缓冲剂的实例包括醋酸钠缓冲剂、醋酸钾缓冲剂或醋酸-醋酸钠缓冲剂，所述组氨酸盐缓冲剂的实例包括组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂或组氨酸-醋酸缓冲剂。
6、在一些实施方案中，所述药物组合物中的缓冲剂的浓度为1-50 mmol/l、5-30mmol/l、10-25 mmol/l或15-25 mmol/l，优选的，所述药物组合物中的缓冲剂的浓度为10mmol/l、15 mmol/l、20 mmol/l、25 mmol/l，更优选的，所述药物组合物中的缓冲剂的浓度为20 mmol/l。在一些具体的实施方案中，所述药物组合物中的醋酸-醋酸钠缓冲剂的浓度为1-50 mmol/l、5-30 mmol/l、10-25 mmol/l或15-25 mmol/l，优选的，所述药物组合物中的醋酸-醋酸钠缓冲剂的浓度为10 mmol/l、15 mmol/l、20 mmol/l或25 mmol/l，更优选的，所述药物组合物中的醋酸-醋酸钠缓冲剂的浓度为20 mmol/l。在一些具体的实施方案中，所述药物组合物中的组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂的浓度为1-50 mmol/l、5-30 mmol/l、10-25 mmol/l或15-25 mmol/l，优选的，所述药物组合物中的组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂的浓度为10 mmol/l、15 mmol/l、20 mmol/l或25 mmol/l，更优选的，所述药物组合物中的组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂的浓度为20 mmol/l。
7、在一些实施方案中，所述药物组合物中的稳定剂包含糖醇（例如甘露醇、山梨醇）、二糖（例如海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖）、单糖（例如右旋糖（d-葡萄糖））、氨基酸（例如赖氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸或其药学上可接受的盐）、或盐（例如氯化钠），优选的，所述药物组合物中的稳定剂包含蔗糖。
8、在一些实施方案中，所述药物组合物中的稳定剂的浓度为1-110 mg/ml、40-110mg/ml、50-80 mg/ml或70-80 mg/ml，优选的，所述药物组合物中的稳定剂的浓度为70 mg/ml、75 mg/ml、80 mg/ml、85 mg/ml、90 mg/ml、95 mg/ml、100 mg/ml、105 mg/ml或110 mg/ml，更优选的，所述药物组合物中的稳定剂的浓度为80 mmol/l。在一些具体的实施方案中，所述药物组合物中的蔗糖的浓度为1-110 mg/ml、40-110 mg/ml、50-80 mg/ml或70-80 mg/ml，优选的，所述药物组合物中的蔗糖的浓度为70 mg/ml、75 mg/ml、80 mg/ml、85 mg/ml、90 mg/ml、95 mg/ml、100 mg/ml、105 mg/ml或110 mg/ml，更优选的，所述药物组合物中的蔗糖的浓度为80 mg/ml。
9、在一些实施方案中，所述药物组合物中的表面活性剂选自聚山梨酯（例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81或聚山梨酯85），泊洛沙姆（例如泊洛沙姆181、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407），聚乙二醇或聚羟体等，优选的，所述药物组合物中的表面活性剂是聚山梨酯80。
10、在一些实施方案中，所述药物组合物中的表面活性剂的浓度为0.01-2 mg/ml、0.05-1 mg/ml、0.2-0.6 mg/ml或0.2-0.4 mg/ml，优选的，所述药物组合物中的表面活性剂的浓度为0.3 mg/ml。在一些实施方案中，所述药物组合物中的聚山梨酯80的浓度为0.01-2mg/ml、0.05-1 mg/ml、0.2-0.6 mg/ml或0.2-0.4 mg/ml，优选的，所述药物组合物中的聚山梨酯80的浓度为0.3 mg/ml。
11、在一些实施方案中，所述药物组合物的ph为4.0-7.0、5.0-7.0、5.0-6.5、5.0-6.0或5.5-6.0。优选的，所述药物组合物的ph为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。在一些具体实施方案中，所述药物组合物的ph为5.0。在一些具体实施方案中，所述药物组合物的ph为5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物的ph为6.0。在一些具体实施方案中，所述药物组合物的ph为6.5。
12、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：抗il-17a抗体或其抗原结合片段、醋酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨酯80。
13、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：抗il-17a抗体或其抗原结合片段、组氨酸盐缓冲剂、蔗糖和聚山梨酯80。
14、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：20-200 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、1-50 mmol/l缓冲剂（例如醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂）、1-110 mg/ml的稳定剂（例如蔗糖）和0.01-2 mg/ml的表面活性剂（例如聚山梨酯80），所述药物组合物的ph为4.0-7.0、5.0-7.0、5.0-6.5、5.0-6.0或5.5-6.0。
15、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：50-150 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、5-30 mmol/l缓冲剂（例如醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂）、40-110 mg/ml的稳定剂（例如蔗糖）和0.05-1 mg/ml的表面活性剂（例如聚山梨酯80），所述药物组合物的ph为4.0-7.0、5.0-7.0、5.0-6.5、5.0-6.0或5.5-6.0。
16、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：60-120 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、10-25 mmol/l缓冲剂（例如醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂）、50-80 mg/ml的稳定剂（例如蔗糖）和0.2-0.6 mg/ml的表面活性剂（例如聚山梨酯80），所述药物组合物的ph为4.0-7.0、5.0-7.0、5.0-6.5、5.0-6.0或5.5-6.0。
17、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：70-90 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、15-25 mmol/l缓冲剂（例如醋酸盐缓冲剂或组氨酸盐缓冲剂）、70-80 mg/ml的稳定剂（例如蔗糖）和0.2-0.4 mg/ml的表面活性剂（例如聚山梨酯80），所述药物组合物的ph为4.0-7.0、5.0-7.0、5.0-6.5、5.0-6.0或5.5-6.0。
18、在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：80 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、20 mmol/l醋酸-醋酸钠缓冲剂、80 mg/ml的蔗糖和0.3 mg/ml的聚山梨酯80，所述药物组合物的ph为5.5。
19、在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：80 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、20 mmol/l组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂、80 mg/ml的蔗糖和0.3 mg/ml的聚山梨酯80，所述药物组合物的ph为5.0。
20、在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：80 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、20 mmol/l组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂、80 mg/ml的蔗糖和0.3 mg/ml的聚山梨酯80，所述药物组合物的ph为5.5。
21、在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：80 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、20 mmol/l组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂、80 mg/ml的蔗糖和0.3 mg/ml的聚山梨酯80，所述药物组合物的ph为6.0。
22、在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：80 mg/ml的抗il-17a抗体或其抗原结合片段、20 mmol/l组氨酸-盐酸组氨酸缓冲剂、80 mg/ml的蔗糖和0.3 mg/ml的聚山梨酯80，所述药物组合物的ph为6.5。
23、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含重链cdr1（hcdr1）、重链cdr2（hcdr2）和重链cdr3（hcdr3），其中重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3分别包含与seq id nos:1、2和3所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no: 1-3的氨基酸序列为：
24、gysftdyhih (seq id no: 1)；
25、vinpmygttdynqrfkg (seq id no: 2)；
26、ydyftgtgvy (seq id no: 3)。
27、在一些实施方案中，所述药物组合物中所述的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含与seq id no:7所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no:7的氨基酸序列为：
28、qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgysftdyhihwvrqapgqglewmgvinpmygttdynqrfkgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycarydyftgtgvywgqgtlvtvss (seq id no: 7)。
29、在一些实施方案中，所述药物组合物中所述的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含与seq id no:9所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no:9的氨基酸序列为：
30、qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgysftdyhihwvrqapgqglewmgvinpmygttdynqrfkgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycarydyftgtgvywgqgtlvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslg(seq id no: 9)。
31、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含轻链cdr1（lcdr1）、轻链cdr2（lcdr2）和轻链cdr3（lcdr3），其中轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3分别包含与seq id nos:4、5和6所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no: 4-6的氨基酸序列为：
32、rssrslvhsrgntylh (seq id no: 4)；
33、kvsnrfi (seq id no: 5)；
34、sqsthlpft (seq id no: 6)。
35、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与seq id no:8所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no:8的氨基酸序列为：
36、divmtqtplslsvtpgqpasiscrssrslvhsrgntylhwylqkpgqspqlliyvsnrfigvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycsqsthlpftfgqgtkleik (seq id no: 8)。
37、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含轻链，所述轻链包含与seq id no:10所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。其中，seq id no:10的氨基酸序列为：
38、divmtqtplslsvtpgqpasiscrssrslvhsrgntylhwylqkpgqspqlliykvsnrfigvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycsqsthlpftfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec(seq id no: 10)。
39、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3分别包含与seq id nos:1、2、3、4、5和6所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些具体的实施方案中，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含seq idno:1所示的重链cdr1、seq id no:2所示的重链cdr2、seq id no:3所示的重链cdr3、seq idno:4所示的轻链cdr1、seq id no:5所示的轻链cdr2和 seq id no:6所示的轻链cdr3。
40、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含分别与seq id nos:7和8所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些具体的实施方案中，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7所示的重链可变区和seq id no:8所示的轻链可变区。
41、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链和轻链包含分别与seq id nos:9和10所示的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些具体的实施方案中，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含seq id no:9所示的重链和seq id no:10所示的轻链。
42、在一些实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段可以是全长抗体，例如igg1、igg2或igg4同种型全长抗体，优选为igg4同种型全长抗体。在其他实施方案中，所述药物组合物中的抗il-17a抗体或其抗原结合片段可以是单链可变区(scfv)抗体，或抗体片段，例如fab或f(ab')2片段。
43、本发明还提供了前述药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：混合所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段、缓冲剂、稳定剂，进一步地还包括加入表面活性剂，不分先后顺序，制备药物组合物。
44、在一些实施方案中，所述制备方法还包括对混合所得混合物进行除菌的步骤。
45、本发明还提供了一种冻干制剂，所述冻干制剂是通过将本发明的药物组合物冷冻干燥获得。
46、本发明还提供了一种冻干制剂，所述冻干制剂经重构（即，复溶）后可形成本发明的药物组合物。
47、本发明还提供一种制备包含抗il-17a抗体或其抗原结合片段的冻干制剂的方法，其包括将所述药物组合物经冷冻干燥的步骤。在一些实施方案中，所述冷冻干燥按照本领域公知的方法进行，包括但不限于预冻、一次干燥和二次干燥的步骤。本领域技术人员理解，任何将水从本发明的药物组合物中移除的方法均适用于本发明。
48、本发明还提供了一种制品，其包括容器，该容器中装有前述药物组合物或前述冻干制剂。
49、本发明的药物组合物或冻干制剂可根据已知的方法施用，例如以合适的方式在一段时间内注射或输注，例如，通过皮下的、静脉的、腹膜内的、肌肉内的、动脉内的、病灶内的或关节内的途径，局部施用，吸入或通过持续释放或延时释放。本发明的药物组合物或冻干制剂在施用前可以用合适的稀释液稀释成合适的浓度，以提供最佳的所需反应（例如，治疗反应）。
50、本发明还提供了一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物、冻干制剂或制品。本发明还提供了本发明的药物组合物、冻干制剂或制品在制备用于治疗受试者的疾病的药物中的用途。
51、本发明还提供了一种治疗受试者的自身免疫疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物、冻干制剂或制品。本发明还提供了本发明的药物组合物、冻干制剂或制品在制备用于治疗受试者的自身免疫疾病的药物中的用途。所述自身免疫疾病的非限制性实例包括银屑病（ps）、生殖器银屑病（genps）、瘙痒症、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎（hs）、掌跖脓疱病（ppp）、银屑病关节炎（pa）、中轴性脊柱关节炎、强直性脊柱炎（as）、炎性肠病、多发性硬化、非放射学中轴型脊柱关节炎、类风湿性关节和多发性骨髓瘤（mm）等。
52、本发明的药物组合物可以有效抑制抗体的聚集和脱酰胺作用，得到稳定的注射组合物。本发明的药物组合物对于蛋白氧化降解具有保护作用，使得蛋白能够稳定地保存于玻璃容器中。
1.一种药物组合物，其特征在于，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段的浓度为80 mg/ml。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂，浓度为20 mmol/l。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述蔗糖的浓度为80 mg/ml。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述聚山梨酯80的浓度为0.3 mg/ml。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的ph为5.5-6.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含seq id no:7所示的重链可变区和seq id no:8所示的轻链可变区。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述抗il-17a抗体或其抗原结合片段包含seq id no:9所示的重链和seq id no:10所示的轻链。
9.一种冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂是通过将权利要求1-8中任一项所述的药物组合物冷冻干燥获得，或者所述冻干制剂经复溶后可形成权利要求1-8中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物或权利要求9所述的冻干制剂在制备用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、中轴性脊柱关节炎、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、炎性肠病、多发性硬化或多发性骨髓瘤的药物中的用途。
