本发明涉及结合tmprss6的抗体及抗原结合片段，以及使用结合tmprss6的抗体及抗原结合片段来治疗包含铁代谢病症和骨髓增生性肿瘤的病症。
背景技术：
1、ii型跨膜丝氨酸蛋白酶6(tmprss6)是由tmprss6基因编码且主要在肝脏中表达。tmprss6的结构包含ii型跨膜域，随后为海胆精子蛋白、肠肽酶和集聚素(sea)域(一种含有两种补体因子c1r/c1s的茎区)、海胆胚胎生长因子及骨形态生成蛋白(cub)域及三个低密度脂蛋白受体(ldlr)a类重复序列及c端胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶域(王(wang),c.-y.等人,《药理学前沿(front.pharmacol.)》2014.5:114)。tmprss6(ec 3.4.21)的别名包含：间质蛋白酶-2；跨膜蛋白酶丝氨酸6；膜结合嵌合丝氨酸蛋白酶间质蛋白酶-2；及mt2。
2、tmprss6是通过调节铁调素(一种控制铁吸收及铁存储动员的激素)表达的bmp-smad信号传导路径在铁稳态中起显著作用。铁调素(又称为：hamp(铁调素抗微生物蛋白质或肽)，由人类及非人类灵长类动物中的hamp及小鼠及大鼠中的hamp编码)通过控制唯一铁流出通道膜铁转运蛋白的功能活性来调节全身性铁稳态。铁调素可通过结合至膜铁转运蛋白且引起复合物的内化及降解来降低血浆铁含量，借此防止在小肠处的铁吸收及所存储铁的释放。铁调素含量的长期升高引起全身性铁缺乏，且铁调素缺乏会引起全身性铁过载。
3、tmprss6是通过跨膜信号传导路径对铁调素的产生进行负调节，所述跨膜信号传导路径是通过铁缺乏触发且阻抑hamp活化(杜(du),x.等人,《科学(science)》2008.320:1088-1092；王(wang),c.-y.等人,《药理学前沿》2014.5:114)。低血液铁含量触发此路径以减少铁调素产生，其允许来自饮食的更多铁通过肠吸收且从存储部位输送至血流中。在急性铁缺乏下的大鼠中，肝脏tmprss6蛋白质含量上调，导致铁调素表达及产生受阻抑(王(wang,)c.-y.等人,《药理学前沿》2014.5:114)。已在患有铁缺乏性贫血(尤其是对口服铁治疗无反应且仅对肠胃外铁疗法有部分反应的铁难治性铁缺乏性贫血(irida))的个体中鉴别整个tmprss6分子中(且尤其胞外域中)的突变(王(wang),c.-y.等人,《药理学前沿》2014.5:114)。人体内tmprss6中的功能损失型突变导致铁调素含量升高及铁缺乏性贫血(卡马斯凯拉(camaschella),c.,《新英格兰医学杂志(nengl journal med)》2013.168:24)，这是因为铁调素的过度产生导致铁吸收及利用不足。
4、当过量铁在组织及器官中积聚至破坏其正常功能的程度时，导致铁过载病症。铁毒性为铁过载病症的常见并发症，从而因主要器官中的铁积聚导致高死亡率。β-地中海型贫血为当hbb基因突变引起β-血球蛋白(β血球蛋白)的产生减少或不存在时发生的铁过载病症，所述突变导致成红细胞的凋亡及成熟红细胞不足，从而导致无效红细胞生成，其引起贫血及导致铁毒性的铁过度吸收。在患有β-地中海型贫血的患者中，铁调素相对于患者的铁负载状态受异常阻抑，从而产生铁调素缺乏，其转而允许过度铁吸收及全身性铁过载的发展。其它病症，例如骨髓发育不良症候群(mds)、红细胞生成异常性贫血、铁粒幼细胞性贫血中的无效红细胞生成同样通过导致铁过载的低铁调素表征。血色素沉着症(例如1型血色素沉着症或遗传性血色素沉着症)为由膳食铁的过量肠道吸收及全身铁存储的病理性增加表征的铁过载病症。治疗铁过载病症的当前护理标准包含用于可进一步加重铁过载、具有不良患者顺应性的铁螯合的无效红细胞生成的输血，及静脉切开术或脾切除术以控制症状。当前处于开发中的治疗方法包含靶向hbb基因的基因疗法、靶向其它相关基因的基因疗法及基因编辑、铁调素模拟物、靶向tgf超家族配体以抑制smad信号传导的fc融合蛋白、靶向tmprss6的反义rna药物(例如，埃贝斯(el-beshlawy)a.,等人,《血细胞、分子及疾病(blood cells,molecules and diseases)》2019.76:53-58)及靶向tmprss6的irna药物。
5、真性红细胞增多症(polycythemia vera；pv)为具有组成性活化jak2/stat5信号传导路径的慢性骨髓增生性肿瘤，导致红细胞团块增加及红细胞增生。死亡的主要原因可归因于由血液的高粘性而导致的血栓性併发症。jak2/stat5信号传导被组成性活化时的可能下游条件可包含并行异常红细胞生成、炎性环境、降低的全身性铁浓度及可能直接影响某些组织中的铁吸收的可能改变的缺氧反应，所述组织中的任一者或全部可在pv的铁代谢中起作用。(金茨堡(ginzburg),y.z.等人,白血病《leukemia》2018.32:2105-2116)。证据表明全身性铁缺乏症或靶向红细胞的铁限制可有益于降低红细胞增多且使pv中的血容比正常化。
技术实现思路
1、本发明涉及结合tmprss6的新颖抗体及其抗原结合片段，及制备且使用结合tmprss6的抗体及其抗原结合片段的方法。
2、本发明提供抗tmprss6抗体、编码抗tmprss6抗体的核酸及制备且使用抗tmprss6抗体的方法。如本文所公开的抗tmprss6抗体涵盖能够结合tmprss6的抗tmprss6抗体及其片段。如本文所公开的抗tmprss6抗体能够结合至表达人类tmprss6的细胞表面上的人类tmprss6。本发明提供用于治疗性及诊断用途的抗tmprss6抗体。如本文所公开的抗tmprss6抗体可用于治疗铁代谢病症，例如铁过载病症，尤其β-地中海型贫血，包含(但不限于)非输血依赖性地中海型贫血，及无效红细胞生成的其它病症。如本文所公开的抗tmprss6抗体可用于治疗骨髓增生性病症，例如由红细胞增多及红细胞增生表征的真性红细胞增多症(pv)。
3、在一个方面，提供能够结合至表达tmprss6的细胞表面上的tmprss6且调控参与铁代谢的至少一种组分的活性的抗tmprss6抗体，其中组分可为与tmprss6的功能相关的分子或生物过程。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够调控参与调节铁调素表达的至少一种组分的活性。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够大体上抑制tmprss6对铁调素表达的阻抑。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够增加铁调素表达。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够增加铁调素启动子的活性。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够大体上抑制tmprss6对bmp/smad路径诱导的铁调素表达的阻抑。本文所公开的抗tmprss6抗体可以剂量依赖性方式调控铁调素表达，包含(但不限于)大体上抑制tmprss6对铁调素表达的阻抑、增加铁调素表达、增加铁调素启动子活性或大体上抑制tmprss6对bmp/smad路径诱导的铁调素表达的阻抑。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够以剂量依赖性方式调控铁调素表达。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够在向个体投予时以剂量依赖性方式增加血清铁调素含量。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够在向个体投予时以剂量依赖性方式降低血清铁含量。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够在向个体投予时以剂量依赖性方式增加肝脏铁调素rna含量。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够在向已知或疑似患有铁过载病症(尤其β-地中海型贫血)的个体投予时减少肝脏非原血红素铁、增加血清铁调素、增加肝脏铁调素rna、减少脾肿大、增加红细胞计数(rbc)、增加血容比(hct)、减少红细胞分布宽度(rdw)及增加成熟红细胞的产生(增加红细胞生成)。在某些实施例中，本文中所公开的抗tmprss6抗体能够在向已知或疑似患有骨髓增生性病症(例如骨髓增生性肿瘤，尤其真性红细胞增多症(pv))的个体投予时减少rbc、减少hct、减少血红素(hgb)、减少平均红细胞体积(mcv)且减少rdw。
4、在另一方面，本文所公开的抗tmprss6抗体展示与至少一种非人类tmprss6的交叉反应性。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体能够结合至表达至少一种非人类tmprss6的细胞表面上的至少一种非人类tmprss6。本文所公开的抗tmprss6抗体可能够结合人类tmprss6及小鼠tmprss6。本文所公开的抗tmprss6抗体可能够结合至人类tmprss6及食蟹猕猴tmprss6。本文所公开的抗tmprss6抗体可能够结合至人类tmprss6、小鼠tmprss6及食蟹猕猴tmprss6中的每一者。
5、在另一方面，本文所公开的抗tmprss6抗体特异性结合至tmprss6(间质蛋白酶-2)。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体结合至tmprss6(间质蛋白酶-2)且不会展示与间质蛋白酶同源物的可检测结合。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体结合至人类tmprss6(间质蛋白酶-2)且不会展示与人类间质蛋白酶-1(st14)的可检测结合。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体结合至人类tmprss6(间质蛋白酶-2)且不会展示与人类间质蛋白酶-3(tmprss7)的可检测结合。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体结合至人类tmprss6(间质蛋白酶-2)且不会展示与人类间质蛋白酶-1(st14)或人类间质蛋白酶-3(tmprss7)中的任一者的可检测结合。
6、本文所公开的抗tmprss6抗体可为单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链抗体、fab片段、单链可变片段(scfv)、重组抗体、重组单克隆抗体、适体、单域抗体(vhh，纳米抗体)或其它tmprss6结合片段或变体。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体可包括其中氨基酸已经取代至现有抗体构架中的构架，尤其是影响例如抗原结合能力的特性的构架。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体可包括来自源(亲本)抗体的互补决定区(cdr)，其已接枝(融合)至来自不同类型(类别)的抗体和/或与亲本抗体不同的生物体的构架中，尤其是受体人类构架。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体可包括其中氨基酸已在cdr之外的区域中经取代、突变或置换以影响例如抗原结合或抗体结构的特性的构架，例如在围绕cdr的可变区构架中和/或在恒定区(尤其fc区)中。在某些实施例中，cdr中的一或多者已经取代、突变或置换。在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体可为人源化抗tmprss6抗体变体。
7、在某些实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括至少一种具有如表1、表2或表3中所阐述的氨基酸序列，或与如表1、表2或表3中所阐述的氨基酸序列大体上一致(例如，至少85％、90％、92％、95％、97％或98％、99％一致)的序列的多肽。本文所公开的抗tmprss6抗体可包括至少一种具有选自以下的氨基酸序列，或与具有选自以下的氨基酸序列的至少一种多肽大体上一致(例如，至少85％、90％、92％、95％、97％或98％、99％一致)的序列的多肽：seq id no:1；seq id no:2；seq id no:3；seq id no:4；seq id no:6；seqid no:7；seq id no:8；seq id no:9；seq id no:11；seq id no:12；seq id no:13；seq idno:14；seq id no:16；seq id no:17；seq id no:18；seq id no:19；seq id no:21；seq idno:22；seq id no:23；seq id no:24；seq id no:26；seq id no:27；seq id no:28；seq idno:29；seq id no:31；seq id no:32；seq id no:33；seq id no:34；seq id no:36；seq idno:37；seq id no:38；seq id no:39；seq id no:41；seq id no:42；seq id no:43；seq idno:44；seq id no:46；seq id no:47；seq id no:48；seq id no:49；seq id no:51；seq idno:52；seq id no:53；seq id no:54；seq id no:56；seq id no:57；seq id no:58；seq idno:59；seq no:61；seq id no:63；seq id no:65；seq id no:67；seq id no:69；seq idno:71；seq id no:73；seq id no:75；seq id no:77；seq id no:79；seq id no:81；或seqid no:83。
8、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:1中阐述的氨基酸序列或与seq id no:1大体上一致的序列的重链(hc)可变区多肽，及seq id no:6中阐述的氨基酸序列或与seq id no:6大体上一致的序列的轻链(lc)可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:2中阐述的氨基酸序列gytftsyw的重链互补决定区1(hc cdr1)、具有seq id no:3中阐述的氨基酸序列iypgsgst的重链互补决定区2(hc cdr2)、具有seq id no:4中阐述的氨基酸序列apydsdyamdy的重链互补决定区3(hccdr3)；具有seq id no:7中阐述的氨基酸序列qdinny的轻链互补决定区1(lc cdr1)、具有seq id no:8中阐述的氨基酸序列ran的轻链互补决定区2(lc cdr2)及具有seq id no:9中阐述的氨基酸序列lqydefplt的轻链互补决定区3(lc cdr3)；或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体为在本文中鉴别为mwtx-001的抗体，其包括具有seq id no:61中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq id no:63中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
9、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:11中阐述的氨基酸序列或与seq id no:11大体上一致的序列的hc可变区多肽，及seq id no:16中阐述的氨基酸序列或与seq id no:16大体上一致的序列的lc可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:12中阐述的氨基酸序列gfnikdyy的hc cdr1、具有seq id no:13中阐述的氨基酸序列idpedges的hc cdr2、具有seq id no:14中阐述的氨基酸序列trgdsmmvtyfdy的hc cdr3；具有seq id no:17中阐述的氨基酸序列qdvsta的lccdr1、具有seq id no:18中阐述的氨基酸序列waf的lc cdr2及具有seq id no:19中阐述的氨基酸序列qqhyrspwt的lc cdr3，或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体具有在本文中鉴别为mwtx-002的抗体，其包括具有seq id no:65中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq idno:67中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
10、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:21中阐述的氨基酸序列或与seq id no:21大体上一致的序列的hc可变区多肽，及seq id no:26中阐述的氨基酸序列或与seq id no:26大体上一致的序列的lc可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:22中阐述的氨基酸序列gfniedyy的hc cdr1、具有seq id no:23中阐述的氨基酸序列idpedget的hc cdr2、具有seq id no:24中阐述的氨基酸序列arsiyldpmdy的hc cdr3；具有seq id no:27中阐述的氨基酸序列qdvtta的lccdr1、具有seq id no:28中阐述的氨基酸序列wat的lc cdr2及具有seq id no:29中阐述的氨基酸序列qqhystpyt的lc cdr3，或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体为在本文中鉴别为mwtx-003的抗体，其包括具有seq id no:69中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq idno:71中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
11、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:31中阐述的氨基酸序列或与seq id no:31大体上一致的序列的hc可变区多肽，及seq id no:36中阐述的氨基酸序列或与seq id no:36大体上一致的序列的lc可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:32中阐述的氨基酸序列gytftsyw的hc cdr1、具有seq id no:33中阐述的氨基酸序列iypgsgst的hc cdr2、具有seq id no:34中阐述的氨基酸序列apydadyamdy的hc cdr3；具有seq id no:37中阐述的氨基酸序列qdisny的lccdr1、具有seq id no:38中阐述的氨基酸序列ran的lc cdr2及具有seq id no:39中阐述的氨基酸序列lqydefplt的lc cdr3，或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体为在本文中鉴别为人源化抗tmprss6抗体变体hzmwtx-001var的抗体，其包括具有seq id no:73中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq id no:75中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
12、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:41中阐述的氨基酸序列或与seq id no:41大体上一致的序列的hc可变区多肽，及seq id no:46中阐述的氨基酸序列或与seq id no:46大体上一致的序列的lc可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:42中阐述的氨基酸序列gfnikdyy的hc cdr1、具有seq id no:43中阐述的氨基酸序列idpedaes的hc cdr2、具有seq id no:44中阐述的氨基酸序列trgdsmmvtyfdy的hc cdr3；具有seq id no:47中阐述的氨基酸序列qdvsta的lccdr1、具有seq id no:48中阐述的氨基酸序列waf的lc cdr2及具有seq id no:49中阐述的氨基酸序列qqhyrspwt的lc cdr3，或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体为在本文中鉴别为人源化抗tmprss6抗体变体hzmwtx-002var的抗体，其包括具有seq id no:77中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq id no:79中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
13、在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括seq id no:51中阐述的氨基酸序列或与seq id no:51大体上一致的序列的hc可变区多肽，及seq id no:56中阐述的氨基酸序列或与seq id no:56大体上一致的序列的lc可变区多肽。在一个实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体包括具有seq id no:52中阐述的氨基酸序列gfniedyy的hc cdr1、具有seq id no:53中阐述的氨基酸序列idpedaet的hc cdr2、具有seq id no:54中阐述的氨基酸序列arsiyldpmdy的hc cdr3；具有seq id no:57中阐述的氨基酸序列qdvtta的lccdr1、具有seq id no:58中阐述的氨基酸序列wat的lc cdr2及具有seq id no:59中阐述的氨基酸序列qqhystpyt的lc cdr3，或在cdr区中包括1、2、3、4、5或6个氨基酸取代的所述抗体的变体。在一个非限制性实施例中，本文所公开的抗tmprss6抗体为在本文中鉴别为人源化抗tmprss6抗体变体hzmwtx-003var的抗体，其包括具有seq id no:81中阐述的氨基酸序列的hc多肽及具有seq id no:83中阐述的氨基酸序列的lc多肽。
14、在另一方面，提供抗tmprss6抗体(包含如本文所公开的变体及片段)，其可用于治疗铁代谢病症，例如铁过载病症，尤其β-地中海型贫血及无效红细胞生成的其它病症。提供使用如本文针对治疗性用途所公开的抗tmprss6抗体的方法及组合物，所述治疗性用途包含(但不限于)治疗铁代谢病症，例如铁过载病症，尤其β-地中海型贫血及无效红细胞生成的其它病症。在某些实施例中，提供包括本文所公开的抗tmprss6抗体及适合的载剂和/或赋形剂的医药组合物。
15、在另一方面，提供用于治疗铁代谢病症的方法，这类方法包括向有需要的个体投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投予有效量的抗tmprss6抗体调控参与铁代谢的组分的活性。在某些实施例中，用于治疗铁过载病症的方法包括投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投予有效量的抗tmprss6抗体调控参与铁代谢的组分的活性。在某些实施例中，用于治疗铁过载病症的方法包括投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投予有效量的抗tmprss6抗体调控参与调节铁调素表达的至少一种组分的活性。在某些实施例中，方法包括投予有效量的抑制tmprss6对铁调素表达的阻抑的抗tmprss6抗体。在某些实施例中，投予有效量的抗tmprss6抗体增加铁调素表达。在某些实施例中，方法包括投予有效量的增加铁调素启动子的活性的抗tmprss6抗体。在某些实施例中，方法包括投予有效量的抑制tmprss6对bmp/smad路径诱导的铁调素表达的阻抑的抗tmprss6抗体。在某些实施例中，方法包括向个体投予有效量的抗tmprss6抗体，其导致一或多个与铁过载病症相关的生物效应，包含(但不限于)减少血清铁、减少肝脏非原血红素铁、增加血清铁调素、增加肝脏铁调素rna、减少脾肿大、增加红细胞计数(rbc)、增加血容比(hct)、减少红细胞分布宽度(rdw)和/或增加成熟红细胞的产生(增加红细胞生成)。
16、在另一方面，提供用于治疗参与铁调素表达的异常阻抑的疾病或疾病病况的方法，这类方法包括向有需要的个体投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投予有效量的抗tmprss6抗体调控参与铁调素表达的异常阻抑的至少一种组分的活性且减少对铁调素表达的异常阻抑。在特定实施例中，方法引起铁调素表达增加。
17、在另一方面，提供用于治疗与受阻抑的铁调素含量相关的铁代谢病症的方法，这类方法包括向有需要的个体投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投予有效量的抗tmprss6抗体调控参与阻抑铁调素含量的至少一种组分的活性。在某些实施例中，方法包括投予有效量的增加血清铁调素含量、增加肝脏铁调素rna且降低血清铁含量的抗tmprss6抗体。
18、在另一方面，提供用于治疗铁代谢病症(包含与无效红细胞生成相关和/或由其表征的病症)的方法，所述病症可包含(但不限于)β-地中海型贫血。根据这个方面，这类方法包括向已知或疑似患有与无效红细胞生成相关和/或由其表征的铁代谢病症的个体投予有效量的本文所公开的抗tmprss6抗体，其中投药导致个体的与铁代谢和/或红细胞生成相关的一或多种变化。在某些实施例中，提供其中投予有效量的抗tmprss6抗体治疗或改善至少一种与病症相关的生物效应或症状的方法。在特定实施例中，实践方法导致一或多种变化，包含(但不限于)减少肝脏非原血红素铁、增加血清铁调素、增加肝脏铁调素rna、减少脾肿大、增加红细胞计数(rbc)、增加血容比(hct)、减少红细胞分布宽度(rdw)及增加成熟红细胞的产生(增加红细胞生成)。
19、在另一方面，提供用于治疗骨髓增生性病症的方法，所述骨髓增生性病症包含但不限于骨髓增生性肿瘤、具有组成性活化jak2/stat5信号传导路径的骨髓增生性肿瘤、由增加红细胞团块及红细胞增生表征的骨髓增生性病症、真性红细胞增多症(pv)及/或由红细胞增多及红细胞增生表征的病症。根据此方面，这类方法包括向已知或疑似患有骨髓增生性病症的个体投予有效量的本文中所公开的抗tmprss6抗体。在某些实施例中，提供方法，其中投予有效量的抗tmprss6抗体治疗或改善与所述病症相关的至少一种生物效应或症状。在特定实施例中，实践所述方法引起一或多种变化，包含但不限于向已知或疑似患有骨髓增生性病症的个体投予时减少rbc、减少hct、减少血红素(hgb)、减少平均红细胞体积(mcv)及减少rdw。在一特定实施例中，实践所述方法引起一或多种变化，包含但不限于向已知或疑似患有真性红细胞增多症(pv)的个体投予时减少rbc、减少hct、减少血红素(hgb)、减少平均红细胞体积(mcv)及减少rdw。
20、在另一方面，提供用于诊断或筛选个体中的铁过载病症的方法。在某些实施例中，方法包括向已知或疑似患有铁过载病症的个体投予抗tmprss6抗体及测量一或多种与铁过载病症相关的生物效应或症状。
21、在另一方面，提供用于诊断或筛查个体的骨髓增生性病症的方法。在某些实施例中，方法包括向已知或疑似患有骨髓增生性病症的个体投予抗tmprss6抗体及测量与骨髓增生性病症相关的一或多种生物效应或症状。
22、在另一方面，提供一或多种编码本文所公开的抗tmprss6抗体中的至少一者的至少一部分的经分离核酸分子。在某些实施例中，编码本文所公开的抗tmprss6抗体中的至少一者的至少一部分的经分离核酸分子包括如表1、表2或表3中所阐述的核苷酸序列，或与如表1、表2或表3中所阐述的核苷酸序列大体上一致(例如，至少85％、90％、92％、95％、97％或98％、99％一致)的序列。在某些实施例中，编码本文所公开的抗tmprss6抗体的重链(hc)序列中的至少一者的经分离核酸分子可包括选自以下中的至少一者的核苷酸序列：seq idno:5或与seq id no:5大体上一致的序列；seq id no:15或与seq id no:15大体上一致的序列；seq id no:25或与seq id no:25大体上一致的序列：seq id no:35与seq id no:35大体上一致的序列；seq id no:45或与seq id no:45大体上一致的序列；seq id no:55或与seq id no:55大体上一致的序列；seq id no:62或与seq id no:62大体上一致的序列；seq id no:66或与seq id no:66大体上一致的序列；seq id no:70或与seq id no:70大体上一致的序列；seq id no:74或与seq id no:74大体上一致的序列；seq id no:78或与seqid no:78大体上一致的序列，或seq id no:82或与seq id no:82大体上一致的序列。在某些实施例中，编码本文所公开的抗tmprss6抗体或其抗原结合片段的轻链(lc)序列中的至少一者的经分离核酸分子可包括选自以下中的至少一者的核苷酸序列：seq id no:10或与seq id no:10大体上一致的序列；seq id no:20或与seq id no:20大体上一致的序列；或seq id no:30或与seq id no:30大体上一致的序列；seq id no:40或与seq id no:40大体上一致的序列；seq id no:50或与seq id no:50大体上一致的序列；seq id no:60或与seqid no:60大体上一致的序列；seq id no:64或与seq id no:64大体上一致的序列；seq idno:68或与seq id no:68大体上一致的序列；seq id no:72或与seq id no:72大体上一致的序列；seq id no:76或与seq id no:76大体上一致的序列；seq id no:80或与seq idno:80大体上一致的序列，或seq id no:84或与seq id no:84大体上一致的序列。
23、在另一方面，提供包括一或多个核酸分子的载体，所述一或多个核酸分子编码本文所公开的抗tmprss6抗体的至少一个氨基酸序列。在某些实施例中，提供包括一或多个核酸分子的载体，所述一或多个核酸分子编码本文所公开的抗tmprss6抗体的重链(hc)或轻链(lc)序列中的至少一者。在某些实施例中，提供包括核酸分子的载体，所述核酸分子编码如表1、表2或表3中所阐述的氨基酸序列中的至少一者的至少一部分，或与如表1、表2或表3中所阐述的氨基酸序列大体上一致的氨基酸序列的至少一部分。在某些实施例中，提供包括核酸分子的载体，所述核酸分子编码如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者的至少一部分，或与如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者大体上一致的氨基酸序列的至少一部分。
24、在另一方面，提供至少一种含有包括一或多个核酸分子的载体的宿主细胞，所述一或多个核酸分子编码本文所公开的抗tmprss6抗体的氨基酸序列。在某些实施例中，提供含有包括核酸分子的载体的宿主细胞，所述核酸分子编码如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者的至少一部分，或与如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者大体上一致的氨基酸序列的至少一部分。在某些实施例中，至少一种宿主细胞能够支撑由载体编码的抗tmprss6抗体或其抗原结合片段的载体表达及重组产生。在某些实施例中，至少一种宿主细胞能够支撑由包括核酸分子的载体编码的抗tmprss6抗体或其抗原结合片段的载体表达及重组产生，所述核酸分子编码如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者的至少一部分，或与如表1、表2或表3中所阐述的hc或lc序列中的至少一者大体上一致的氨基酸序列的至少一部分。在某些实施例中，宿主细胞经包括一或多个核酸分子的载体暂时转染，所述一或多个核酸分子编码本文所公开的抗tmprss6抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列，其中宿主细胞能够支撑由载体编码的抗tmprss6抗体或其抗原结合片段的载体表达及重组产生。
1.一种抗tmprss6抗体的用途，其用以制造用于治疗有需要的个体的骨髓增生性病症的药剂，其中所述抗tmprss6抗体包括特异性结合人类tmprss6且增加铁调素启动子的活性的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体能够结合表达人类tmprss6的细胞的表面上的人类tmprss6，且包括以下各项中的一者：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述骨髓增生性病症为骨髓增生性肿瘤。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述骨髓增生性肿瘤为真性红细胞增多症pv。
4.根据权利要求1所述的用途，其中当所述个体已知或疑似患有骨髓增生性病症时，所述抗tmprss6抗体具有至少一种选自以下的作用：减少红细胞计数rbc、减少血细胞比容(hct)、减少血红素(hgb)、减少平均红细胞体积mcv及减少红细胞分布宽度rdw。
5.根据权利要求3所述的用途，其中当所述个体已知或疑似患有真性红细胞增多症pv时，所述抗tmprss6抗体具有至少一种选自以下的作用：减少红细胞计数rbc、减少血细胞比容(hct)、减少血红素(hgb)、减少平均红细胞体积mcv及减少红细胞分布宽度rdw。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体选自以下中的至少一者：单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、重组抗体及抗原结合片段。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述药剂进一步包括药学上可接受的载剂。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体是人类。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括至少一种多肽，其具有与选自以下的氨基酸序列至少约85％、90％、92％、95％、97％或98％、99％或100％一致的氨基酸序列：seq id no:1；seq id no:2；seq id no:3；seq id no:4；seq id no:6；seq idno:7；seq id no:8中所阐述的序列ran；seq id no:9；seq id no:11；seq id no:12；seqid no:13；seq id no:14；seq id no:16；seq id no:17；seq id no:18中所阐述的序列waf；seq id no:19；seqid no:21；seq id no:22；seq id no:23；seq id no:24；seq idno:26；seqid no:27；如seq id no:28中所阐述的序列wat；seq id no:29；seq id no:31；seq id no:32；seq id no:33；seq id no:34；seq id no:36；seq id no:37；seq id no:38中所阐述的序列ran；seq id no:39；seq id no:41；seqid no:42；seq id no:43；seq idno:44；seq id no:46；seq id no:47；seqid no:48中所阐述的序列waf；seq id no:49；seqid no:51；seq id no:52；seq id no:53；seq id no:54；seq id no:56；seq id no:57；seqid no:58中所阐述的序列wat；seq id no:59；seq no:61；seq id no:63；seq id no:65；seq id no:67；seq id no:69；seq id no:71；seq id no:73；seq id no:75；seq id no:77；seq id no:79；seq id no:81；或seq id no:83。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括以下各项中的一者：
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括：
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括：
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括：
14.根据权利要求10所述的用途，其中所述抗tmprss6抗体包括：
