本发明涉及氟苯尼考制备领域，尤其是涉及一种氟苯尼考的制备方法。
背景技术：
1、氟苯尼考能与细菌70s核糖体的50s亚基紧密结合，抑制rna与核蛋白体的结合，降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。氟苯尼考能够在动物体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96%，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障的特点；且氟苯尼考与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，对许多细菌具有抑制作用，能够用于治疗或预防牛、猪、鱼等动物的细菌感染性疾病（如牛和猪呼吸道疾病等）。目前，氟苯尼考广泛应用于兽医临床，具有广阔的应用前景。
2、氟苯尼考的制备中通常涉及氟化过程，其通常采用的方法是用含氧官能团（如羟基、醛、酮、羧酸及其衍生物）在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代从而生成相应的氟化合物。常用亲核氟代试剂有hf·pyridine、et3n·3hf、sbf3、sbf5、fbr3、mof6、sf4等，现有的氟苯尼考制备中最常用的亲核氟代试剂为：石川试剂（n,n-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺）、sf4和二乙基氨基三氟化硫（dast试剂）；其中，石川试剂与sf4、dast相比较的优点是，毒性较小，使用安全，生产成本较低。
3、中国专利cn111153838a中报道了一种氟苯尼考的制备方法，其以甲砜霉素为原料，在硫酰氟气氛中，通过不经分离的一锅法环化、重排、脱羟氟代、开环的连续过程制备氟苯尼考。该方法选用硫酰氟作为脱羟氟代试剂，替代现有大部分工艺中所采用的石川试剂，以避免制备过程中产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，但其硫酰氟反应后副产物为硫酸，对反应设备的要求比较高，制备工艺较为复杂；且反应过程中需要一直处于硫酰氟气氛中，生产过程中存在的危险性较高，不适合大规模生产。
4、美国专利us4361557a中采用了另一种合成方式，其以艺以甲砜霉素为原料，通过二乙基氨基三氟化硫（dast试剂）在含有噁唑啉环的伯醇上进行脱羟氟化；但是dast试剂选择性很差，会使底物中的另一个羟基结构也发生脱羟氟化，生成副产物，影响产物收率，降低生产效益。
5、中国专利cn102827042a中报道了一种氟苯尼考的手性合成方法，其以苯甲硫醚和3-氯丙酰氯为原料，通过傅克反应增长碳链，然后经过羰基α-溴代，苄胺环合得到氮丙啶，在经过钌催化酮的不对称氢化还原，得到手性氮丙啶，最后经过氧化、氟代、脱苄、酰胺化反应得到氟苯尼考，总收率约23.1%。该方法虽然采用廉价易得的氟化钾代替昂贵的ishikawa试剂，降低了生产成本，但不对称氢化反应产物氮丙啶必须重结晶纯化，导致氟苯尼考收率低，且无法有效提高。
6、由此，现有的氟苯尼考的制备方法，制备工艺较为复杂，所需的反应时间较长，生产效率低；且在制备过程中易于产生副产物，氟苯尼考收率有待进一步提高。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种氟苯尼考的制备方法，能够有效简化工艺步骤，缩短反应时间，提高生产效率；并有效避免制备过程中副产物的生成，进一步提高氟苯尼考收率。
2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
3、一种氟苯尼考的制备方法，包括有以下步骤：环氧化反应、开环反应；
4、所述环氧化反应的方法为，以对甲砜基苯甲醛和1-溴-2-氟乙烷为原料，以手性催化剂zrms和无水碳酸钾为不对称反应催化剂，在n,n-二甲基甲酰胺溶剂环境中，进行不对称环氧化反应，得到2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷溶液；
5、所述2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷，化学结构式为：
6、；
7、所述开环反应的方法为，在胍催化剂催化条件下，2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷与二氯乙酰胺进行开环反应后，获得开环反应料液，经精制处理，制得氟苯尼考；
8、所述胍催化剂为2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍，cas号：57137-70-9。
9、所述氟苯尼考的制备方法，反应路线如下所示：
10、。
11、优选的，所述环氧化反应中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、n,n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.3-1.5:1.82-1.87:25-26。
12、优选的，所述环氧化反应中，环氧化反应温度为55-65℃，反应时间为20-24h。
13、优选的，所述环氧化反应中，手性催化剂zrms的添加重量至少为对甲砜基苯甲醛重量的0.0067倍。
14、优选的，所述开环反应中，二氯乙酰胺与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.2-1.3:1。
15、优选的，所述开环反应中，胍催化剂与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.1-0.12:1。
16、优选的，所述开环反应中，开环反应温度为160℃，反应时间为5-6h。
17、进一步的，所述精制处理，包括有：粗品提取、后处理；
18、所述粗品提取的方法为，开环反应料液降温至室温，过滤获得固体物；采用n,n-二甲基甲酰胺漂洗固体物，获得混合料液；减压脱除n,n-二甲基甲酰胺，加入异丙醇水溶液，升温至65℃，保温后，降温析晶，过滤，获得氟苯尼考粗品。
19、所述后处理的方法为，将氟苯尼考粗品加入至异丙醇水溶液中，升温至65℃溶清后，调节ph值至7-8，加入活性炭，保温后趁热滤除固体物，滤液经降温析晶，过滤，制得氟苯尼考。
20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
21、1）本发明的氟苯尼考的制备方法，环氧化反应中，以对甲砜基苯甲醛为原料，在dmf溶剂环境中，在手性催化剂zrms催化条件下，与1-溴-2-氟乙烷发生环氧化反应，生成2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷；开环反应中，2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷和二氯乙酰胺，在胍催化剂催化条件下，经开环反应得到氟苯尼考。所述氟苯尼考的制备方法，能够有效简化工艺步骤，缩短反应时间，提高生产效率；并有效避免制备过程中副产物的生成，进一步提高氟苯尼考收率。
22、2）本发明的氟苯尼考的制备方法，对甲砜基苯甲醛与1-溴-2-氟乙烷在手性催化剂zrms作用下，通过不对称催化darzens反应引入氟，手性催化剂zrms能够高立体选择性的催化1-溴-2-氟乙烷反应生成单一结构的环氧化合物，选择性高，环氧化合物的反应收率在97.6%以上；然后环氧化合物在胍催化剂催化下，在高温条件下与酰胺发生开环反应，反应转化率高。
23、3）本发明的氟苯尼考的制备方法，制得的氟苯尼考的总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）在95.41-96.12%。
24、4）本发明的氟苯尼考的制备方法，通过使用高选择性催化剂配合催化环氧化反应进行物料的氟化，后续通过开环反应生成氟苯尼考，相比较于传统工艺，进一步简化了反应步骤，缩短了反应时间，可以大大提高生产效率，也避免了传统工艺的副产物的产生。
1.一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于，包括有以下步骤：环氧化反应、开环反应；
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、n,n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.3-1.5:1.82-1.87:25-26。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，环氧化反应温度为55-65℃，反应时间为20-24h。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，手性催化剂zrms的添加重量至少为对甲砜基苯甲醛重量的0.0067倍。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，二氯乙酰胺与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.2-1.3:1。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，胍催化剂与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.1-0.12:1。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，开环反应温度为160℃，反应时间为5-6h。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述精制处理，包括有：粗品提取、后处理；
9.根据权利要求8所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为，将氟苯尼考粗品加入至异丙醇水溶液中，升温至65℃溶清后，调节ph值至7-8，加入活性炭，保温后趁热滤除固体物，滤液经降温析晶，过滤，制得氟苯尼考。
