发明领域本发明提供了用于治疗哺乳动物中的神经系统病症的组合物和方法，并且特别地可用于在使不期望的副作用最小化的同时使治疗功效最大化。这些组合物和方法包括根据药代动力学和/或药效学给药方案施用有效量的抗嘌呤能剂。该给药方案包括任选的负荷给药方案和随后的维持给药方案，以鉴于药剂随时间变化的功效和血液水平之间迄今未知的动态、非线性相关性来实现最佳血液水平。负荷给药方案的每个负荷剂量含有约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且作为单剂量施用或作为多个剂量施用(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)。维持给药方案的维持剂量各自含有约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，并且以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用。因为功效和血液水平之间的非线性相关性，所以本发明的给药方案和剂量水平不能基于之前公开的剂量-反应线性来预测。
背景技术：
0、发明背景
1、神经系统病症，无论其表现是轻度还是重度，都会影响美国和世界各地的许多个体。这些病症的影响超出个体患者的范围，并且影响家庭成员、护理人员和整个社会。
2、神经系统病症包括认知、社交或行为障碍、神经系统和神经发育障碍、精神障碍、神经障碍和中枢神经系统(cns)病症。这些神经系统病症尤其包括自闭症谱系障碍(autismspectrum disorder，asd)、脆性x综合征(fragile x syndrome，fxs)、脆性x相关震颤/共济失调综合征(fragile x-associated tremor/ataxia syndrome，fxtas)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome，me/cfs)、创伤后应激综合征(post-traumatic stress syndrome，ptsd)、图雷特综合征(parkinson’sdisease，ts)、帕金森病(parkinson’s disease)、快乐木偶综合征(angelman syndrome，as)、以及常与莱姆病(lyme disease)和其他蜱媒病有关的cns病症表现、以及与covid-19和其他病毒(例如epstein barr人类疱疹病毒6和7、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等等)有关的神经系统和中枢神经系统(cns)病症(包括它们的长期影响)。请注意，该神经系统病症列表是示例性的，并且存在可以受益于本发明的许多其他病症。
3、目前用于这些示例性病症的治疗是有限的，并且通常针对特定症状，诸如癫痫发作、焦虑、抑郁、注意力缺陷/多动、睡眠障碍、认知障碍等。尽管在该领域中存在很多研究以及用于这样的治疗的新型或已知治疗剂的潜力，但是如何安全且有效地给药这些药剂并不总是显而易见的。如实施例中所述，本文证明可以根据事先未曾预测的药代动力学和药效学治疗方案施用抗嘌呤能剂来治疗这些病症。这些药剂以先前未在科学文献中公开或考虑过的剂量和频率施用，这导致发现药剂的功效与血液水平之间随着时间的动态非线性相关性。
4、自闭症(autism)与遗传和环境因素的组合有关，并且据报道，在美国大约每60名儿童中就有1名患病。自闭症的全球患病率估计为约2500万人。自闭症也被称为自闭症谱系障碍(asd)，因为它包括范围广泛的症状，其特征在于社会技能、重复性行为、言语和非言语沟通方面的挑战。在2013年，美国精神病学协会(american psychiatric association)将四种不同的自闭症诊断合并为自闭症谱系障碍的单一诊断。该单一诊断包括自闭性障碍、儿童期崩解症、待分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)和阿斯伯格综合征。自闭症的体征和症状通常在2或3岁时出现。自闭症谱系障碍是一种与大脑发育相关的病况，其影响人如何感知和与他人社交，并且可以导致社交互动和沟通方面的问题。该障碍还可能包括有限和重复的行为模式。
5、研究表明，自闭症谱系障碍的早期干预可以产生积极结果，如在以下文献中所述：chaste p、leboyer m(2012).“自闭症风险因素：基因、环境和基因-环境相互作用(autismrisk factors：genes，environment，and gene-environment interactions)”.dialoguesin clinical neuroscience.14(3)：281-92.pmc 3513682.pmid 23226953；以及疾病控制与预防中心发病率和死亡率周报，自闭症谱系障碍在8岁儿童中的患病率-自闭症和发育障碍监测网络，11个站点，美国，2014年监测摘要(centers for disease control andprevention morbidity and mortality weekly report，prevalence of autismspectrum disorder among children aged 8years-autism and developmentaldisabilities monitoring network，11sites，united states，2014surveillancesummaries)/2018年4月27日/67(6)；1-23。
6、目前不存在自闭症谱系障碍的治愈方法，并且不存在治疗核心症状的us fda批准药物。根据美国精神病学协会(apa)的精神障碍诊断与统计手册(diagnostic andstatistical manual of mental disorders，dsm-v)诊断标准，自闭症谱系障碍的核心症状包括：导致难以发展、维持和理解关系的社会情感交互方面的持续性缺陷；言语和非言语社会沟通方面的缺陷；以及受限、重复的行为、兴趣或活动模式。患有asd的人类通常具有许多相关(即非核心)症状，包括对感官输入的高反应性或低反应性或者环境感官方面的异常兴趣；临床上显著的社交、职业或当前功能的其他重要领域的障碍；认知障碍；冲动；注意力缺陷和多动症状；睡眠障碍；胃肠道不适和食物/化学敏感性；异常饮食习惯；抑郁；情绪障碍；焦虑；癫痫发作；易怒；脾气暴躁；有时可能是针对自己或针对他人的暴力行为。
7、尽管这些核心症状普遍存在，但是当前疗法的重点在于使用各种药物(诸如抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、兴奋剂或用于失眠的药物)治疗一些伴随的非核心症状。经常表现的非核心症状包括抑郁、癫痫发作、焦虑、睡眠障碍、多动和注意力不集中。此外，还采用行为、职业和言语疗法以及其他非药物干预。然而，自闭症的确切病因尚不完全清楚，从而加剧了新药开发计划的挑战。
8、脆性x综合征(fxs)是一种罕见的遗传性神经发育障碍，在美国大约每4,000人中就有1人受其影响。其与高度可变的认知和行为表现有关，并且与asd具有许多重叠的特征。该综合征是一种x连锁病症，意味着基因突变发生在x染色体上。在fxs中，fmr1基因中存在三核苷酸重复扩增。三核苷酸扩增是一种特别的基因突变，其中三个核苷酸碱基对的序列不正确地重复自身多次。在fxs的情况下，重复的三核苷酸序列是胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤(cgg)。通常，这种dna区段重复5至约40次。然而，在患有fxs的人类中，所述区段重复超过200次。这种过度的重复典型地导致不产生功能性fmr1 mrna转录物，并且通常由该转录物编码的蛋白质(脆性x智力迟钝蛋白(fragile x mental retardation protein，fmrp))也不存在。
9、脆性x相关震颤/共济失调(fxtas)是一种不同于fxs的病症，但是其在遗传上与fxs相关。其是一种“成人发病”的罕见的遗传性神经退行性病症，通常影响超过50岁的男性。女性只占fxtas群体的一小部分，并且她们的症状往往不那么严重。fxtas影响神经系统，并且在不同个体中以不同的速度发展。
10、fxs患者在fmr1基因中具有“完全突变”(通常远超过200个cgg三核苷酸重复)，但是fxtas患者被认为是fmr1基因的前突变“携带者”，因为他们的cgg三核苷酸重复数在55-200的范围内。fmr1基因的功能是制造一种蛋白质(fmrp)，其对大脑发育以及维持和调节神经元之间的突触连接很重要。研究人员认为(出于未知原因)具有前突变导致fmr1 mrna(含有扩增的重复序列)的过量产生。研究人员还怀疑高水平的mrna是导致fxtas体征和症状的原因，但是需要更多的研究来证实这些假设。
11、患有fxtas的个体通常在55岁之后出现症状。随着前突变携带者的年龄增长，尤其是男性，出现症状的可能性升高。对于前突变男性，这种可能性在75岁时达到75％。症状的进展(包括记忆丧失、言语缓慢、震颤和曳步)是渐进的，其中在第一个症状发病后大约10年出现的震颤和跌倒会干扰日常活动。对拐杖或助行器的依赖发生在首次出现疾病症状后大约15年。一些患有fxtas的人类表现出阶梯式进展(即，症状平稳一段时间但随后突然恶化)，其中急性疾病、大手术或其他主要生活压力因素导致症状更快恶化。
12、fxtas的患病率尚不清楚，但是目前的估计表明，在已知具有脆性x患者的家庭中，约30％-40％的超过50岁的男性fmr1前突变携带者最终会表现出一些fxtas特征。不存在fda批准的fxtas疗法，并且目前使用的治疗仅针对病况的症状，而不是针对病理生理学本身。
13、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)可能使人衰弱。慢性疲劳综合征也被称为肌痛性脑脊髓炎(me)或组合术语肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)，其是一种复杂、症状多变、令人疲劳的长期医疗状况。me/cfs会在身体或精神活动后导致症状恶化，称为劳累后不适(post-exertional malaise，pem)。me/cfs患者还经常具有睡眠障碍、关节和肌肉疼痛、认知障碍和显著的静态平衡位(orthostasis)。患有me/cfs的患者通常具有大大降低的完成日常生活的常规活动的功能能力。
14、创伤后应激障碍(ptsd)被归类为焦虑症，并且也可能使人衰弱。ptsd可以在人暴露于创伤事件(诸如战争、性侵犯或其他重大创伤事件)之后发展。ptsd症状可能包括过度警觉、易怒、愤怒、抑郁、令人不安的想法、感觉、梦想或对创伤事件的其他侵入性回忆，以及对创伤相关线索的精神或身体痛苦。ptsd的症状可能长期持续，并且导致显著的功能障碍。
15、图雷特综合征(ts)是一种神经发育障碍，其特征在于多种身体运动即运动性抽搐和至少一种发声(即声音)抽搐。ts通常在儿童期或青春期发病。抽搐之前通常是受影响的肌肉中的不想要的、无法控制的冲动或感觉。这些抽搐的实例包括眨眼、咳嗽、清嗓、吸气和面部运动。虽然确切病因未知，但是据信ts涉及遗传因素和环境因素的组合。更具体地，可能涉及基底神经节和大脑相关结构之间的神经回路的功能障碍。目前不存在用于ts的治愈方法。氟哌啶醇(haloperidol)(haldol)、匹莫齐特(pimozide)(orap)和阿立哌唑(aripiprazole)(abilify)是目前仅有的被美国食品和药物管理局(u.s.food anddrugadministration，fda)批准用于治疗抽搐的药物；然而，这些药物都具有明显的长期副作用。
16、帕金森病(pd)是一种影响运动系统的神经系统退行性病症。该病的确切病因尚不清楚，并且可能涉及遗传因素和环境因素二者。pd的运动症状包括震颤、僵硬、运动缓慢和行走困难。这些运动症状也被称为震颤麻痹(parkinsonism)或震颤麻痹综合征(parkinsonian syndrome)。此外，还可能存在认知、情绪和行为症状，包括抑郁、焦虑、冷漠、痴呆、睡眠障碍和感觉障碍。与pd有关的身体神经学变化与黑质中多巴胺能神经元的死亡有关(黑质是中脑的一个区域)。这种细胞死亡与多巴胺缺乏有关。
17、快乐木偶综合征(as)，也称为angelman综合征，是一种影响神经系统的遗传性病症。该综合征的身体特征包括小头畸形(即小头)，除了身体特征诸如小头、内眦距过宽或眼角变位(即眼睑内角之间的距离增加)、宽嘴和手具有锥形手指、异常皱痕和阔拇指以外。该综合征与严重的智力障碍、发育障碍(例如，缺乏功能性言语)、癫痫发作(例如痫性发作)、平衡和运动问题以及睡眠问题有关。此外，患有as的个体的脑电图(eeg)通常不正常。然而，患有as的个体性格开朗，充满感情，并且寻求人际交往。目前不存在可用于as的治愈方法。可以通过使用一种或多种类型的抗惊厥药物来控制癫痫发作。然而，确定进行控制所需的抗惊厥药物的水平和类型存在困难，因为患有as的人类通常具有多种类型的癫痫发作。
18、莱姆病(有时缩写为ld)是一种由主要由黑腿蜱或鹿蜱携带的细菌伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)和马约氏疏螺旋体(borrelia mayonii)引起的传染病。其通过受感染的蜱的叮咬而传播到血流中。可以作为螺旋体存在的革兰氏阴性菌物种伯氏疏螺旋体是该病的主要致病物种。莱姆病感染的一个常见体征是在蜱叮咬发生后大约一周出现在蜱叮咬部位处的扩大的红色圆形皮疹(被称为游走性红斑)。感染的早期症状可能包括发热、头痛和疲倦。如果不治疗，感染可能发展为更严重的神经障碍表现，诸如失去移动一侧或两侧面部的能力、关节痛、伴有颈部僵硬的严重头痛、心悸、刺痛感、射痛、记忆丧失和疲劳。
19、2019冠状病毒病(也称为covid-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacute respiratory syndrome corona virus 2，sars-cov-2)引起的传染病。冠状病毒感染的常见症状包括发热、咳嗽、疲劳、呼吸急促以及嗅觉和味觉丧失。尽管大多数病例产生轻微症状并且在2周内消退，但是一些病例可能进展为病毒性肺炎、多器官衰竭、细胞因子风暴和永久性组织和器官损伤(诸如肺损伤、心脏和肾脏损伤)以及死亡。对于大多数处于风险的人而言，该病可能是特别严重的，并且结果不佳。严重covid-19疾病的一些更严重的风险因素包括哮喘、慢性肺病、糖尿病、严重的心脏病、正在进行透析治疗的慢性肾病、严重肥胖、65岁以上的人群、疗养院或长期护理机构中的人群和免疫功能低下者(诸如进行癌症化疗、免疫治疗的患者或移植接受者)。然而，越来越多的证据表明在既往covid-19感染的患者中存在特征在于神经系统(cns)受累、肺/心脏/肾功能损伤和神经表现的长期疾病。初始covid-19感染的严重程度与随后的长期后遗症之间不存在直接关联。参见ali aasadi-pooya和leila simani，covid-19的中枢神经系统表现：系统综述(central nervoussystem manifestations of covid-19：a systematic review)，j neurol sci，2020年6月15日；413：116832.doi：10.1016/j.jns.2020.116832.epub 2020年4月11日。这些症状中的许多症状与通常所说的“长期covid”有关，其是特征在于在典型恢复期后出现或持续存在长期后遗症的病况。
20、抗嘌呤能剂构成拮抗嘌呤能受体的化合物家族。这些受体是活生物体中最丰富的受体之一。它们出现在进化的早期，并且参与调节细胞功能。存在三种已知的不同类型的嘌呤能受体，称为p1、p2x和p2y受体。此外，嘌呤能信号传导是细胞外信号传导的一种形式。该信号传导由嘌呤核苷酸和核苷(诸如腺苷和三磷酸腺苷(atp))介导。该信号传导涉及激活细胞内和/或附近细胞内的嘌呤能受体，由此调节细胞功能。作为对三磷酸腺苷(atp)或腺苷释放的反应，中枢神经系统中的嘌呤能受体在突触过程和介导神经元与神经胶质细胞之间的细胞间通讯中起着至关重要的作用。
21、影响嘌呤能受体的化学化合物是已知的。其中之一是化合物苏拉明，其于二十世纪九十年代初首次合成，并且被发现具有抗嘌呤能活性。苏拉明是一种用于治疗寄生虫病锥虫病的药物，锥虫病是由布氏锥虫(trypanosoma brucei)物种的原生动物引起的，并且通常被称为非洲昏睡病。该药物还用于治疗盘尾丝虫病，其通常被称为河盲症。由于苏拉明的口服生物利用度差，所以通过注射到静脉中进行施用。然而，在治疗非洲昏睡病(锥虫病)所需的剂量下，苏拉明引起多种副作用。这些副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和全身不适感。其他副作用包括皮肤感觉诸如皱缩或刺痛感、手掌和脚掌压痛、四肢麻木、泪溢、皮疹和畏光。另外，肾毒性是常见的，当药物以高剂量施用时，周围神经病变也是如此。关于其药代动力学，苏拉明的大约99-98％被蛋白质结合在血清中，并且半衰期为41-78天(平均50天)。此外，苏拉明并未被广泛代谢，并且通过肾脏消除。苏拉明是一种大的聚阴离子萘基脲化合物，在生理ph下带有六个负电荷。由于这些因素，苏拉明不能轻易扩散穿过生物膜，这阻止其穿过血脑屏障或血脑脊液屏障。据估计，不到1％的苏拉明进入中枢神经系统。因此，对于更有效地用作神经系统或中枢神经系统病症的治疗的苏拉明，将需要在靶向递送至脑组织的情况下使苏拉明的全身水平最小化。
22、更近期地，已报道苏拉明在自闭症谱系障碍的小鼠模型中展现出对若干多系统异常的效果。此外，在诊断有自闭症谱系障碍的年轻男孩中进行了小的人体研究。参见抗嘌呤能疗法校正poly(ic)小鼠模型中的自闭症样特征(antipurinergic therapy correctsthe autism-like features in the poly(ic)mouse model)，robert k.naviaux，plosone.2013；8(3)：e57380，2013年3月13日线上公开，doi：10.1371/journal.pone.0057380，pmcid：pmc3596371，pmid：23516405。还参见vaughn等人的pct专利申请公开号wo 2018/148580 a1，2018年8月16日公开。还参见naviaux，r.k.等人“自闭症谱系障碍中的低剂量苏拉明：小型i/ii期随机临床试验(low-dose suramin in autism spectrum disorder：asmall，phase i/ii，randomized clinical trial)”，annals of clinical andtranslational neurology，2017年5月26日：4(7)：491-505，以及r.k.naviaux，“用于自闭症的抗嘌呤能疗法-深度综述(antipurinergic therapy幻r autism-an in-depthreview)”，mitochondrion 43，pp.1-15(2018)，2017年12月16日可线上获得。例如，苏拉明仅曾在人体中以20mg/kg的单剂量研究用于神经发育病况。
23、综上，显然神经系统病症的治疗仍然具有挑战性。尽管一些早期动物和人体研究取得了有希望的结果，但是应认识到仍然需要进行大量研究以提供抗嘌呤能剂(诸如苏拉明)的安全且有效的施用方式。
24、基于科学文献中的有限数据，无论是对于非洲昏睡病还是神经系统病症(诸如自闭症)，几乎不存在如何选择和给药这些药剂以在使不期望的副作用最小化的同时实现最佳治疗功效的指导。如将从本文中的实施例所呈现的数据中看到的，抗嘌呤能剂苏拉明以先前未公开或考虑的剂量和频率给药，并且在本文中发现的是在药剂随时间变化的功效和血液水平之间存在动态、非线性相关性。
25、在本发明中，抗嘌呤能剂可以潜在地安全且有效地施用以实现与诸如asd、fxs、fxtas、me/cfs、ptsd、ts、pd、as的cns病症有关的若干行为障碍以及与莱姆病、covid-19、其他病毒(例如epstein barr人类疱疹病毒6和7、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等等)有关的cns病症表现中的改善(包括它们的长期影响)。施用抗嘌呤能剂的组合物和方法可以提供在以下方面的行为量度中的改善：焦虑或焦虑样行为，探索环境的意愿，社交互动，空间学习和记忆，易怒、激动和/或哭泣，嗜睡和/或社交退缩，刻板行为，多动和/或不顺从，以及限制性和/或重复性行为。此外，抗嘌呤能剂可以根据药代动力学和/或药效学方案潜在地安全且有效地施用以实现适当的药物水平。因此，本发明将可用于治疗cns病症，诸如神经发育病况，包括但不限于自闭症谱系障碍、fxs、fxtas、慢性疲劳综合征(cfs)、创伤后应激综合征(ptsd)、图雷特综合征(ts)、帕金森病(pd)、快乐木偶综合征(as)以及与莱姆病、covid-19、其他病毒(例如epstein barr人类疱疹病毒6和7、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等等)有关的cns病症表现(包括它们的长期影响)。
技术实现思路
0、发明概述
1、描述了用于治疗哺乳动物中的神经系统病症诸如认知、社交或行为障碍的组合物和方法。这些病症包括神经发育障碍，诸如自闭症谱系障碍、fxs、fxtas、me/cfs、ptsd、ts、帕金森病、快乐木偶综合征(as)以及与莱姆病、covid-19、其他病毒(例如epstein barr人类疱疹病毒6或7、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等等)有关的cns病症表现(包括它们的长期影响)。
2、这些组合物和方法包括根据药代动力学和/或药效学方法施用有效量的抗嘌呤能剂，所述药代动力学和/或药效学方法包括任选的负荷给药方案和随后的维持给药方案。负荷给药方案的每个负荷剂量可以含有约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且作为单剂量施用或作为多个剂量施用(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)。维持给药方案的每个维持剂量可以含有约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，并且以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用。这些组合物和给药方案特别可用于在使潜在地不期望的全身副作用最小化的同时使治疗功效最大化。
3、在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的神经系统病症的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
4、(a)所述任选的负荷给药方案选自(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
5、(b)所述随后的维持给药方案选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
6、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且其中(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
7、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中每个单独负荷剂量中的抗嘌呤能剂与每个维持剂量中的抗嘌呤能剂的摩尔比为约1：1.25至约4：1。
8、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中每个单独负荷剂量中的抗嘌呤能剂的百分比为每个维持剂量中的抗嘌呤能剂的约125％至约400％。
9、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，所述方法还包括这样的方案，其中在开始施用维持剂量之前，将3mg/kg至约30mg/kg的一个或多个负荷剂量(其定义为一个或多个初始负荷剂量)逐步降低至一个或多个较低的中间负荷剂量。
10、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中每个单独负荷剂量中的抗嘌呤能剂与每个维持剂量中的抗嘌呤能剂的摩尔比为约1：1.05至约4：1。
11、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中每个单独负荷剂量中的抗嘌呤能剂的百分比为每个维持剂量中的抗嘌呤能剂的约105％至约400％。
12、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中施用任选的负荷给药方案直至达到约8μg/ml至24μg/ml的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平。
13、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中继续维持给药方案以维持约4μg/ml至约18μg/ml的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平。
14、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中维持任选的负荷给药方案直至达到约100μg/ml至约500μg/ml、或约150μg/ml至约450μg/ml、或约200μg/ml至约350μg/ml的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平。
15、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中继续维持给药方案以维持约50μg/ml至约300μg/ml、或约100μg/ml至约200μg/ml、或约125μg/ml至约175μg/ml的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平。
16、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中施用任选的负荷给药方案直至达到约1500至约7000μg*天/l、或约1700至约6500μg*天/l、或约2000至约6000μg*天/l的抗嘌呤能剂的血浆水平的auc。
17、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中继续维持给药方案直至达到约700至约3000μg*天/l、或约900约2000μg*天/l、或约1200至约1500μg*天/l的抗嘌呤能剂的血浆水平的auc。
18、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)为负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
19、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)为维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
20、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)为负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
21、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)为维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
22、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)为负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
23、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)为维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
24、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的auc为负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的auc的约20％至约80％。
25、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中负荷给药方案中达到的抗嘌呤能剂的auc为维持给药方案中达到的抗嘌呤能剂的auc的约125％至约400％。
26、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中对于任选的负荷剂量实现了选自由以下组成的组的至少一个以下pk参数：约8μg/ml至约24μg/ml的cmin、约100μg/ml至约500μg/ml的cmax、或约1500至约7000μg*天/l的auc。
27、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中对于维持剂量实现了选自由以下组成的组的至少一个以下pk参数：约4μg/ml至约18μg/ml的cmin、约50μg/ml至约300μg/ml的cmax、或约700至约3000μg*天/l的auc。
28、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中哺乳动物是人类。
29、在其他实施方案中，本发明提供了药代动力学方法。
30、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中药代动力学方法用于根据功效和/或安全性/耐受性终点调整负荷剂量和维持剂量。
31、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在选自由以下组成的组的神经病症的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：
32、a)焦虑或焦虑样行为，
33、b)探索环境的意愿，
34、c)社交互动，
35、d)空间学习和记忆，
36、e)学习和记忆，
37、f)易怒、激动和/或哭泣，
38、g)嗜睡和/或社交退缩，
39、h)刻板行为，
40、i)多动和/或不顺从，以及
41、j)限制性和/或重复性行为。
42、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在选自由以下组成的组的神经病症的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：沟通困难、与他人互动困难和重复性行为。
43、在其他实施方案中，本发明提供了药效学方法。
44、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中药效学方法用于根据功效和/或安全性/耐受性终点调整负荷剂量和维持剂量。
45、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在选自由以下组成的组的神经病症的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：
46、a)焦虑或焦虑样行为，
47、b)探索环境的意愿，
48、c)社交互动，
49、d)空间学习和记忆，
50、e)学习和记忆，
51、f)易怒、激动和/或哭泣，
52、g)嗜睡和/或社交退缩，
53、h)刻板行为，
54、i)多动和/或不顺从，以及
55、j)限制性和/或重复性行为。
56、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在选自由以下组成的组的神经病症的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：沟通困难、与他人互动困难和重复性行为。
57、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中神经系统病症选自由神经系统障碍、精神障碍或神经障碍组成的组。
58、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中哺乳动物是人类。
59、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述神经系统、精神或神经障碍选自由以下组成的组：自闭症谱系障碍(asd)、脆性x综合征(fxs)、脆性x相关震颤/共济失调综合征(fxtas)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)、创伤后应激综合征(ptsd)、图雷特综合征(ts)、帕金森病(pd)、快乐木偶综合征(as)、慢性莱姆病和与蜱媒病有关的其他神经系统病症以及与病毒感染有关的神经系统和中枢神经系统(cns)病症(包括它们的长期影响)。
60、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症选自asd、fxs、fxtas或me/cfs。
61、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中神经系统病症是自闭症谱系障碍(asd)。
62、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述自闭症谱系障碍选自由以下组成的组：自闭性障碍(autistic disorder)、儿童期崩解症(childhooddisintegrative disorder)、待分类的广泛性发育障碍(pervasivedevelopmentaldisorder-not otherwise specified，pdd-nos)和阿斯伯格综合征(asperger syndrome)。
63、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是fxs。
64、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是fxtas。
65、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是me/cfs。
66、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是ptsd。
67、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是ts。
68、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是pd。
69、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是as。
70、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是与莱姆病有关的表现。
71、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中病症是与选自由sars-cov-2(covid-19)、epstein barr人类疱疹病毒6和7、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒组成的组的病毒有关的表现，或与病毒的长期影响有关的表现。
72、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述自闭症谱系障碍表现出选自沟通困难、与他人互动困难和重复性行为的一种或多种症状。
73、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，所述方法是药代动力学和/或药效学方法，并且用于当根据自闭症行为检查表(autism behaviorchecklist，abc)、自闭症诊断观察表(autism diagnostic observation schedule，ados)、自闭症治疗评价检查表(autism treatment evaluation checklist，atec)、儿童自闭症评级量表(childhoodautism rating scale，cars)、临床总体印象(cgi)量表(clinical global impression(cgi)scale)、临床总体印象严重程度(cgi-s)量表(clinical global impressionseverity(cgi-s)scale)、临床总体印象改善(cgi-i)量表(clinical global impressionimprovement(cgi-i)scale)或社会反应量表(social responsiveness scale，srs)评估时基于所述人类中的改善根据功效终点调整任选的负荷剂量和维持剂量。
74、在其他实施方案中，本发明提供了药代动力学和/或药效学方法并且用于当根据自闭症行为检查表(abc)评估时基于所述人类中的改善根据功效终点调整任选的负荷剂量和维持剂量。
75、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62，它们的药用盐、酯、前药和溶剂化物，以及它们的组合。
76、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是苏拉明或其药用盐、酯、溶剂化物或前药。
77、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中药用盐选自碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。
78、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述盐是钠盐。
79、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述盐是六钠盐。
80、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述组合物经鼻或鼻内(in)施用。
81、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述组合物静脉内(iv)施用。
82、在其他实施方案中，本发明提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗神经系统、精神或神经障碍的试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述试剂盒包括
83、(a)用于根据任选的负荷给药方案施用组合物的第一组分，和
84、(b)用于根据随后的维持给药方案施用组合物的第二组分。
85、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，所述试剂盒还包括用于施用组合物的标签说明。
86、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中
87、(a)用于所述任选的负荷给药方案的第一组分选自
88、(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，和
89、(b)用于所述随后的维持给药方案的第二组分选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
90、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
91、在其他实施方案中，本发明提供了一种抑制或调节有需要的哺乳动物中的嘌呤能受体的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
92、(a)所述任选的负荷给药方案选自(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
93、(b)所述随后的维持给药方案选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
94、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是所述嘌呤能受体的选择性抑制剂、拮抗剂或调节剂。
95、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体选自由以下组成的组：p1受体、p2x受体和p2y受体。
96、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p1受体。
97、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p1受体选自p1受体亚型，所述p1受体亚型选自由以下组成的组：a1、a2a、a2b和a3。
98、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p2x受体。
99、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5、p2x6和p2x7。
100、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x3和p2x7。
101、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x3。
102、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x7。
103、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p2y受体。
104、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2y受体选自p2y受体亚型，所述p2y受体亚型选自由以下组成的组：p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2y11、p2y12、p2y13和p2y14。
105、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2y受体，抗嘌呤能剂对p2x受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
106、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2x受体，抗嘌呤能剂对p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
107、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体，抗嘌呤能剂对p2x或p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
108、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x3受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
109、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x7受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
110、在其他实施方案中，本发明提供了可用于实施本文中记载的方法的组合物。
111、在其他实施方案中，本发明提供了抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于实施本文中记载的方法。
112、在其他实施方案中，本发明提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗神经系统、精神或神经障碍的试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述试剂盒包括
113、(a)用于根据任选的负荷给药方案施用组合物的第一组分，和
114、(b)用于根据随后的维持给药方案施用组合物的第二组分，
115、其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567、kn-62以及它们的组合。
116、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，所述试剂盒还包括用于施用组合物的标签说明，所述组合物包含抗嘌呤能剂，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
117、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中
118、(a)用于所述任选的负荷给药方案的第一组分选自
119、(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
120、(b)用于所述随后的维持给药方案的第二组分选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，
121、其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567、kn-62以及它们的组合。
122、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
123、在其他实施方案中，本发明提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗神经系统、精神或神经障碍的试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述试剂盒包括
124、(a)用于根据任选的负荷给药方案施用组合物的第一组分，和
125、(b)用于根据随后的维持给药方案施用组合物的第二组分，
126、其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
127、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，所述试剂盒还包括用于施用组合物的标签说明，所述组合物包含抗嘌呤能剂，其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
128、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中
129、(a)用于所述任选的负荷给药方案的第一组分选自
130、(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，和
131、(b)用于所述随后的维持给药方案的第二组分选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，
132、其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
133、在其他实施方案中，本发明提供了这样的试剂盒，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，
134、其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
135、在其他实施方案中，本发明提供了一种抑制或调节有需要的哺乳动物中的嘌呤能受体的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
136、(a)所述任选的负荷给药方案选自(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
137、(b)所述随后的维持给药方案选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，
138、其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567、kn-62以及它们的组合。
139、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是所述嘌呤能受体的选择性抑制剂、拮抗剂或调节剂，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
140、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体选自由p1受体、p2x受体和p2y受体组成的组，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
141、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是p1受体，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
142、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p1受体选自p1受体亚型，所述p1受体亚型选自由a1、a2a、a2b和a3组成的组，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
143、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是p2x受体，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
144、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5、p2x6和p2x7组成的组，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
145、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由p2x3和p2x7组成的组，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
146、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x3，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
147、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x7，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
148、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是p2y受体，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
149、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2y受体选自p2y受体亚型，所述p2y受体亚型选自由p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2y11、p2y12、p2y13和p2y14组成的组，并且其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
150、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2y受体，抗嘌呤能剂对p2x受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
151、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2x受体，抗嘌呤能剂对p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
152、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体，抗嘌呤能剂对p2x或p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
153、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x3受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
154、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x7受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，其中抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62以及它们的组合。
155、在其他实施方案中，本发明提供了一种抑制或调节有需要的哺乳动物中的嘌呤能受体的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
156、(a)所述任选的负荷给药方案选自(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
157、(b)所述随后的维持给药方案选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂，
158、其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
159、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述抗嘌呤能剂是所述嘌呤能受体的选择性抑制剂、拮抗剂或调节剂，其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
160、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体选自由以下组成的组：p1受体、p2x受体和p2y受体，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
161、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p1受体，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
162、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p1受体选自p1受体亚型，所述p1受体亚型选自由以下组成的组：a1、a2a、a2b和a3，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
163、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p2x受体，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
164、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5、p2x6和p2x7，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
165、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x3和p2x7，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
166、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x3，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
167、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x7，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
168、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述嘌呤能受体是p2y受体，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
169、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中所述p2y受体选自p2y受体亚型，所述p2y受体亚型选自由以下组成的组：p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2y11、p2y12、p2y13和p2y14，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
170、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2y受体，抗嘌呤能剂对p2x受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
171、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于p2x受体，抗嘌呤能剂对p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
172、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体，抗嘌呤能剂对p2x或p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
173、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x3受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
174、在其他实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，抗嘌呤能剂对p2x7受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)，并且其中抗嘌呤能剂是苏拉明。
175、在其他实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，其在用于治疗有需要的哺乳动物中的神经系统病症的方法中使用，其中组合物根据给药方案施用，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
176、(a)所述任选的负荷给药方案选自(i)施用一次的单个负荷剂量，或(ii)多个负荷剂量(每个以在约每天一次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的抗嘌呤能剂，并且
177、(b)所述随后的维持给药方案选自多个维持剂量(每个以在约每天三次至约每三个月一次的范围内的频率施用)，其中每个维持剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的抗嘌呤能剂。
178、本发明的这些和其它实施方案根据本文中的公开内容将是显而易见的。
1.一种治疗有需要的哺乳动物中的神经系统病症的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
2.根据权利要求1所述的方法，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的所述抗嘌呤能剂，并且其中(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的所述抗嘌呤能剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中每个单独负荷剂量中的所述抗嘌呤能剂与每个维持剂量中的所述抗嘌呤能剂的摩尔比为约1∶1.25至约4∶1。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中每个单独负荷剂量中的所述抗嘌呤能剂的百分比为每个维持剂量中的所述抗嘌呤能剂的约125％至约400％。
5.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括这样的方案，其中在开始施用所述维持剂量之前，将定义为一个或多个初始负荷剂量的3mg/kg至约30mg/kg的一个或多个所述负荷剂量逐步降低至一个或多个较低的中间负荷剂量。
6.根据权利要求5所述的方法，其中每个单独负荷剂量中的所述抗嘌呤能剂与每个维持剂量中的所述抗嘌呤能剂的摩尔比为约1∶1.05至约4∶1。
7.根据权利要求5所述的方法，其中每个单独负荷剂量中的所述抗嘌呤能剂的百分比为每个维持剂量中的所述抗嘌呤能剂的约105％至约400％。
8.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述任选的负荷给药方案直至达到约8μg/ml至24μg/ml的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平。
9.根据权利要求1所述的方法，其中继续所述维持给药方案以维持约4μg/ml至约18μg/ml的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平。
10.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述任选的负荷给药方案直至达到约100μg/ml至约500μg/ml、或约150μg/ml至约450μg/ml、或约200μg/ml至约350μg/ml的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平。
11.根据权利要求1所述的方法，其中继续所述维持给药方案以维持约50μg/ml至约300μg/ml、或约100μg/ml至约200μg/ml、或约125μg/ml至约175μg/ml的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平。
12.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述任选的负荷给药方案直至达到约1500至约7000μg*天/l、或约1700至约6500μg*天/l、或约2000至约6000μg*天/l的所述抗嘌呤能剂的血浆水平的auc。
13.根据权利要求1所述的方法，其中继续所述维持给药方案直至达到约700至约3000μg*天/l、或约900约2000μg*天/l、或约1200至约1500μg*天/l的所述抗嘌呤能剂的血浆水平的auc。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)为所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)为所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的平均血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)为所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)为所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmin血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)为所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)的约20％至约80％。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)为所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的cmax血浆水平(浓度)的约125％至约400％。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的auc为所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的auc的约20％至约80％。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述负荷给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的auc为所述维持给药方案中达到的所述抗嘌呤能剂的auc的约125％至约400％。
22.根据权利要求1所述的方法，其中对于所述任选的负荷剂量实现了选自由以下组成的组的至少一个以下pk参数：约8μg/ml至约24μg/ml的cmin、约100μg/ml至约500μg/ml的cmax、或约1500至约7000μg*天/l的auc。
23.根据权利要求1所述的方法，其中对于所述维持剂量实现了选自由以下组成的组的至少一个以下pk参数：约4μg/ml至约18μg/ml的cmin、约50μg/ml至约300μg/ml的cmax、或约700至约3000μg*天/l的auc。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是药代动力学方法。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药代动力学方法用于根据功效和/或安全性/耐受性终点调整所述负荷剂量和所述维持剂量。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在神经病症的选自由以下组成的组的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在神经病症的选自由以下组成的组的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：沟通困难、与他人互动困难和重复性行为。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是药效学方法。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述药效学方法用于根据功效和/或安全性/耐受性终点调整所述负荷剂量和所述维持剂量。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在神经病症的选自由以下组成的组的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述功效终点是在所述哺乳动物中在神经病症的选自由以下组成的组的至少一种以下病症、症状或行为表现方面的改善：沟通困难、与他人互动困难和重复性行为。
33.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经系统病症选自由神经系统障碍、精神障碍或神经障碍组成的组。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述神经系统障碍、精神障碍或神经障碍选自由以下组成的组：自闭症谱系障碍(asd)、脆性x综合征(fxs)、脆性x相关震颤/共济失调综合征(fxtas)、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(me/cfs)、创伤后应激综合征(ptsd)、图雷特综合征(ts)、帕金森病(pd)、快乐木偶综合征(as)、慢性莱姆病和与蜱媒病有关的其他神经系统病症以及与病毒感染有关的神经系统和中枢神经系统(cns)病症，包括它们的长期影响。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症选自asd、fxs、fxtas或me/cfs。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述神经系统病症是自闭症谱系障碍(asd)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述自闭症谱系障碍选自由以下组成的组：自闭性障碍、儿童期崩解症、待分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)和阿斯伯格综合征。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症是fxs。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症是fxtas。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症是me/cfs。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症是ptsd。
43.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症是ts。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症是pd。
45.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症是as。
46.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症是与莱姆病有关的表现。
47.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症是与选自由sars-cov-2(covid-19)、epstein barr人类疱疹病毒6和7、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒组成的组的病毒有关的表现，或与所述病毒的长期影响有关的表现。
48.根据权利要求37所述的方法，其中所述自闭症谱系障碍表现出选自沟通困难、与他人互动困难和重复性行为的一种或多种症状。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法是药代动力学和/或药效学方法，并且当根据自闭症行为检查表(abc)、自闭症诊断观察表(ados)、自闭症治疗评价检查表(atec)、儿童自闭症评级量表(cars)、临床总体印象(cgi)量表、临床总体印象严重程度(cgi-s)量表、临床总体印象改善(cgi-i)量表或社会反应量表(srs)评估时，用于基于所述人类中的改善根据功效终点调整所述任选的负荷剂量和所述维持剂量。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法是药代动力学和/或药效学方法并且当根据自闭症行为检查表(abc)评估时用于基于所述人类中的改善根据功效终点调整所述任选的负荷剂量和所述维持剂量。
51.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567和kn-62，它们的药用盐、酯、前药和溶剂化物，以及其组合。
52.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗嘌呤能剂是苏拉明或其药用盐、酯、溶剂化物或前药。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述药用盐选自碱金属盐、碱土金属盐和铵盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐是钠盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述盐是六钠盐。
56.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物经鼻或鼻内(in)施用。
57.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物静脉内(iv)施用。
58.一种用于在有需要的哺乳动物中治疗神经系统、精神或神经障碍的试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述试剂盒包括
59.根据权利要求58所述的试剂盒，所述试剂盒还包括用于施用所述组合物的标签说明。
60.根据权利要求58所述的试剂盒，其中
61.根据权利要求58所述的试剂盒，其中(a)(ii)的所述多个负荷剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约3mg/kg至约30mg/kg的所述抗嘌呤能剂，并且(b)的所述多个维持剂量各自以选自由以下组成的组的频率施用：每天三次、每天两次、每天一次、每周四次、每周三次、每周两次、每周一次、每月三次、每月两次、每月一次、每隔一个月一次或每三个月一次，其中每个负荷剂量包含约1mg/kg至约15mg/kg的所述抗嘌呤能剂。
62.一种抑制或调节有需要的哺乳动物中的嘌呤能受体的方法，所述方法包括根据给药方案向所述哺乳动物施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述抗嘌呤能剂是所述嘌呤能受体的选择性抑制剂、拮抗剂或调节剂。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述嘌呤能受体选自由以下组成的组：p1受体、p2x受体和p2y受体。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述嘌呤能受体是p1受体。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述p1受体选自p1受体亚型，所述p1受体亚型选自由以下组成的组：a1、a2a、a2b和a3。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述嘌呤能受体是p2x受体。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x1、p2x2、p2x3、p2x4、p2x5、p2x6和p2x7。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述p2x受体选自p2x受体亚型，所述p2x受体亚型选自由以下组成的组：p2x3和p2x7。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x3。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述p2x受体亚型是p2x7。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述嘌呤能受体是p2y受体。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述p2y受体选自p2y受体亚型，所述p2y受体亚型选自由以下组成的组：p2y1、p2y2、p2y4、p2y6、p2y11、p2y12、p2y13和p2y14。
74.根据权利要求64所述的方法，其中相对于p1受体或相对于p2y受体，所述抗嘌呤能剂对p2x受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
75.根据权利要求64所述的方法，其中相对于p1受体或相对于p2x受体，所述抗嘌呤能剂对p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
76.根据权利要求64所述的方法，其中相对于p1受体，所述抗嘌呤能剂对p2x或p2y受体的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
77.根据权利要求64所述的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，所述抗嘌呤能剂对p2x3受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
78.根据权利要求64所述的方法，其中相对于p1受体或相对于py受体，所述抗嘌呤能剂对p2x7受体亚型的选择性为至少约两倍(2倍)，或至少约五倍(5倍)，或至少约十倍(10倍)，或至少约100倍(十倍)，或至少约1000倍(1000倍)，或至少约10,000倍(10,000倍)。
79.如权利要求58-61中任一项所述的试剂盒，其中所述抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567、kn-62以及它们的组合。
80.根据权利要求79所述的试剂盒，其中所述抗嘌呤能剂是苏拉明。
81.如权利要求62-78中任一项所述的方法，其中所述抗嘌呤能剂选自由以下组成的组：小檗碱、大黄素、苏拉明、桔皮素、a-438079、a-839977、a-804598、jnj-47965567、kn-62以及它们的组合。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述抗嘌呤能剂是苏拉明。
83.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的抗嘌呤能剂或其药用盐、酯、溶剂化物或前药，其在用于治疗有需要的哺乳动物中的神经系统病症的方法中使用，其中所述组合物根据给药方案施用，所述给药方案包括(a)任选的负荷给药方案和(b)随后的维持给药方案，其中
