本公开涉及多微粒剂型、制备方法和使用多微粒剂型治疗多动性运动障碍的方法，所述多动性运动障碍源自包含亨廷顿氏病(huntington's disease)、迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍和脑瘫中的运动障碍的病状。
背景技术：
1、氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)((rr,ss)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮)是2型囊泡单胺转运蛋白(vmat2)。由氘代丁苯那嗪(α-二氢氘代丁苯那嗪[α-deuhtbz]和β-二氢氘代丁苯那嗪[β-deuhtbz])形成的，一起被鉴定为“deuhtbz”的生物活性代谢物是vmat2结合的有效抑制剂。相对于丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪显示其活性代谢物的半衰期有所增加(例如，美国专利第8,524,733号)。
2、氘代丁苯那嗪(deu-tbz)已获得美国食品和药物管理局(u.s.food and drugadministration)批准，商品名为用于治疗与亨廷顿氏病(hd)相关的舞蹈病(不自主肌肉运动)和用于治疗成人迟发性运动障碍(td)。剂型每天两次(bid)口服施用，每天总剂量为12mg或以上的氘代丁苯那嗪。
3、若干个因素会影响口服施用药物的胃肠道吸收，包含药物在不同ph下的溶解度和药物从剂型中释放的速率。口服剂型的药物释放速率通常测量为体外溶解速率，即，在例如fda批准的系统中每单位时间从剂型释放的药物量。此类系统包含例如美国药典(usp)溶解器具i、ii和iii。
4、药物的治疗窗是血浆药物浓度在治疗有效血浆药物浓度范围内的时期。然而，因为血浆药物浓度随时间推移下降，所以必须以适当的间隔施用多个剂量的药物剂型以确保血浆药物浓度保持在或再次升高到治疗窗。然而，同时，需要避免或最小化导致不期望副作用的血浆药物浓度。
5、美国专利第9,296,739号中公开了若干种包括氘代丁苯那嗪的剂型。可以在延长的时间段内以受控方式递送氘代丁苯那嗪的剂型将实现更有利的给药方案例如，允许每天一次(“qd”)施用并且易于口服施用，同时维持目前实现的治疗效果的给药方案。存在对此类替代剂型的需求。
技术实现思路
1、本文公开了用于每天一次向有需要的受试者口服施用氘代丁苯那嗪的缓释和控释多微粒剂型。而且本文公开了用于每天两次向有需要的受试者口服施用氘代丁苯那嗪的缓释和控释多微粒剂型。可以包装在例如胶囊或药袋包装中的剂型适合目标群体。
1.一种用于每天两次施用氘代丁苯那嗪的控释口服剂型，所述控释口服剂型包括缓释珠粒群体；其中所述缓释珠粒包括
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述核包括
3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述缓释珠粒在所述第一包衣之上进一步用第二量的微粒化氘代丁苯那嗪和第二药学上可接受的赋形剂进行包衣。
4.根据权利要求3所述的剂型，其中所述缓释珠粒进一步用第二包衣进行包衣，所述第二包衣选自ph非依赖性聚合物包衣、ph依赖性聚合物包衣或进一步用ph依赖性聚合物包衣进行包衣的ph非依赖性聚合物包衣，所述第二包衣之上是所述第二量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第二药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的剂型，其进一步包括速释珠粒群体；其中所述速释珠粒群体包括
6.根据权利要求1至5中任一项所述的剂型，其中所述第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和/或所述药学上可接受的赋形剂与所述第二量的微粒化氘代丁苯那嗪和/或所述药学上可接受的赋形剂以及所述速释量的微粒化氘代丁苯那嗪和/或所述速释药学上可接受的赋形剂相同，或者
7.根据权利要求1至6中任一项所述的剂型，其中所述第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第一药学上可接受的赋形剂与所述第二量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第二药学上可接受的赋形剂以及所述速释量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述速释药学上可接受的赋形剂中的药学上可接受的赋形剂相同，或者
8.根据权利要求1至7中任一项所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪的中值粒度为0.05微米至100微米、或1微米至30微米或5微米至25微米。
9.根据权利要求8所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪的粒度分布的特征在于d90为约10微米至约15微米。
10.根据权利要求8所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪的粒度分布的特征在于d50为约10微米至约20微米。
11.根据权利要求8所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪的粒度分布的特征在于d10不超过3微米。
12.根据权利要求8所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪的粒度分布的特征在于d90不超过15微米、d50为约10微米至约20微米并且d10不超过3微米。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的剂型，其中所述微粒化氘代丁苯那嗪以所述缓释珠粒的所述核或所述速释珠粒的所述核的重量的5wt％-80wt％、或10wt％-80wt％、或10wt％-70wt％、20wt％-60wt％、5wt％-30wt％或50wt％-80wt％的浓度独立地存在于所述第一量的微粒化氘代丁苯那嗪或所述第二量的微粒化氘代丁苯那嗪或所述速释量中。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂或所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂独立地包括以下中的任一种：抗氧化剂、粘合剂、填料、表面活性剂、消泡剂或其组合。
15.根据权利要求14所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂或所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂独立地包括水不溶性抗氧化剂，所述水不溶性抗氧化剂的浓度为所述核或所述缓释珠粒或所述速释珠粒的重量的0.1wt％-1.0wt％。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂或所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂独立地包括所述粘合剂，所述粘合剂的浓度为所述核或所述缓释珠粒或所述速释珠粒的重量的0.5wt％-10.0wt％。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂、所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂包括选自由以下组成的组的填料：糖、二糖、多糖、多元醇、微晶纤维素、天然和合成树胶、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、二碱式磷酸钙、高岭土、无机盐、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钠和其组合。
18.根据权利要求17所述的剂型，其中所述填料包括微晶纤维素、糖、多元醇或其组合；
19.根据权利要求17或权利要求18所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂或所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂独立地包括所述填料，所述填料的浓度为所述核或所述缓释珠粒或所述速释珠粒的重量的5.0-50.0wt％。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂、所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂。
21.根据权利要求20所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂、所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂独立地包括所述表面活性剂，所述表面活性剂的浓度为所述核或所述缓释珠粒或所述速释珠粒的重量的2.0wt％-12.0wt％。
22.根据权利要求14至21中任一项所述的剂型，其中所述第一药学上可接受的赋形剂、所述第二药学上可接受的赋形剂或所述速释药学上可接受的赋形剂包括消泡剂。
23.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述核的第一ph非依赖性聚合物包衣和任选地第二ph非依赖性聚合物包衣。
24.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述核的第一ph依赖性聚合物包衣和任选地第二ph依赖性聚合物包衣。
25.根据权利要求24所述的剂型，其中所述缓释珠粒包括包被所述第一ph非依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph非依赖性聚合物包衣的第一ph依赖性聚合物包衣和/或第二ph依赖性聚合物包衣。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的剂型，其中所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣被调配成在约5.0-7.0的ph下溶解。
27.根据权利要求26所述的剂型，其中所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合，优选地甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
28.根据权利要求24或权利要求25所述的剂型，其中所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣被调配成在高于7.0的ph下溶解。
29.根据权利要求28所述的剂型，其中所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、ph敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合，优选地甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的剂型，其中所述第一ph非依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph非依赖性聚合物包衣或所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣进一步包括药学上可接受的增塑剂。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的剂型，其中所述第一ph非依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph非依赖性聚合物包衣或所述第一ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二ph依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的15.0wt％-50.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒中。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的剂型，其中所述ph非依赖性聚合物包衣或所述ph依赖性聚合物包衣以所述缓释珠粒的重量的20.0wt％-40.0wt％的浓度存在于所述缓释珠粒上。
33.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型包括总共6mg-72mg的微粒化氘代丁苯那嗪，优选地总共6mg、或12mg、或18mg、或24mg、或30mg、或36mg、或42mg或48mg的微粒化氘代丁苯那嗪。
34.根据权利要求1至4或8至33中任一项所述的剂型，其基本上由缓释珠粒群体组成。
35.根据权利要求34所述的剂型，其中所述缓释珠粒群体包括：
36.根据权利要求35所述的剂型，其中所述核包括a)包含第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和第一药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)用第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第一药学上可接受的赋形剂进行包衣的惰性颗粒。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的剂型，其中第一量的ph非依赖性聚合物包衣和/或第二量的ph非依赖性聚合物包衣独立地包括乙基纤维素、聚乙二醇和三醋精，任选地进一步包括聚维酮。
38.根据权利要求35或权利要求36所述的剂型，其中第一量的ph非依赖性聚合物包衣和/或第二量的ph非依赖性聚合物包衣包括乙酸纤维素并且任选地进一步包括聚乙二醇。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的剂型，其包括缓释珠粒群体并且进一步包括速释珠粒群体，其中所述速释珠粒包括a)包含第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和第一药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)用第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和第一药学上可接受的赋形剂进行包衣的惰性颗粒。
40.根据权利要求39所述的剂型，其中所述缓释珠粒群体包括：
41.根据权利要求40所述的剂型，其中所述核包括a)包含所述第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第一药学上可接受的赋形剂的速释颗粒剂、速释丸剂或速释片剂；或b)用所述第一量的微粒化氘代丁苯那嗪和所述第一药学上可接受的赋形剂进行包衣的惰性颗粒。
42.根据权利要求40或权利要求41所述的剂型，其中所述第一量的ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二量的ph依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合。
43.根据权利要求42所述的剂型，其中所述第一量的ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二量的ph依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的剂型，其中所述第一量的ph依赖性聚合物包衣和/或所述第二量的ph依赖性聚合物包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、ph敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醚、虫胶或其组合。
45.根据权利要求44所述的剂型，其中所述第一量的ph依赖性聚合物包衣和或所述第二量的ph依赖性聚合物包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物。
46.根据权利要求40所述的剂型，其包括权利要求42或权利要求43的所述缓释珠粒群体。
47.根据权利要求40所述的剂型，其包括权利要求44或权利要求45的所述缓释珠粒群体。
48.根据权利要求40所述的剂型，其包括权利要求42或权利要求43的所述缓释珠粒群体；并且进一步包括权利要求44或权利要求45的所述缓释珠粒群体。
49.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其呈胶囊或药袋包装的形式。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的剂型，其中约50％的微粒化氘代丁苯那嗪在4小时内释放，如在uspiii溶解装置中在ph 7.2下测量的。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的剂型，其用于治疗vmat2介导的病症。
52.一种治疗vmat2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用根据权利要求1至51中任一项所述的控释剂型。
53.根据权利要求51所述的剂型或根据权利要求52所述的方法，其中所述vmat2介导的病症是多动性运动障碍。
54.根据权利要求53所述的剂型或方法，其中所述多动性运动障碍是慢性多动性运动障碍。
55.根据权利要求54所述的剂型或方法，其中所述慢性多动性运动障碍选自与亨廷顿氏病(huntington's disease)、迟发性运动障碍和脑瘫中的运动障碍相关的舞蹈病。
