背景技术：
1、溶解速率是决定药物吸收速率和程度以及生物利用度的关键参数。水溶性差和体内溶解差是许多药物的体内生物利用度的限制性因素。因此，体外溶解速率被认为是药物开发中的重要因素，并且需要用于增加可溶性较差药物的溶解速率的方法和组合物。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了组合物，其包括含有至少95重量％的尼拉帕尼(niraparib)或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒的比表面积(ssa)为至少5m2/g。在另一个实施方式中，所述颗粒的ssa在5m2/g与约50m2/g之间。在另一个实施方式中，所述颗粒的平均粒径体积分布(dv50)为直径在约1.0微米至约10.0微米之间。在一个实施方式中，所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.500g/cm3之间。在另一个实施方式中，所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.600g/cm3之间。
2、在一个实施方式中，所述颗粒是未包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。在另一个实施方式中，所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。在一个实施方式中，所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(mmad)可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。在另一个实施方式中，所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的mmad可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。在一个实施方式中，尼拉帕尼的药学上可接受的盐包含尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
3、在另一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的本公开的任何实施方案或实施方案组合的组合物。在另一方面，本公开提供了用于制备尼拉帕尼颗粒的方法，其包括：
4、(a)(i)将包含至少一种溶剂和至少一种溶质的溶液引入至喷嘴入口中，所述溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、六氟异丙醇(hfip)或其组合，所述溶质包括尼拉帕尼或其药学上可接受的盐，并且(ii)将压缩流体引入至限定增压室的容器的入口中；
5、(b)将所述溶液从喷嘴孔口排出并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口的直径在20μm与125μm之间；
6、(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以导致所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的尼拉帕尼颗粒，其中所述尼拉帕尼颗粒的比表面积(ssa)为至少5m2/g，并且任选地平均粒径体积分布(dv50)为直径约1.0微米至约10.0微米，
7、其中步骤(a)、(b)和(c)是在超临界温度和压力下对所述压缩流体进行的。
1.一种组合物，其包括含有至少95重量％的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐的颗粒，其中所述颗粒的比表面积(ssa)为至少5m2/g、6m2/g、7m2/g、8m2/g、9m2/g、10m2/g、11m2/g、12m2/g、13m2/g、14m2/g、15m2/g、16m2/g、17m2/g、18m2/g、19m2/g、20m2/g、21m2/g、22m2/g、23m2/g或24m2/g。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒的ssa为至少10m2/g。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒的ssa为至少15m2/g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的ssa在5m2/g与约50m2/g之间、在约6m2/g与约50m2/g之间、在约7m2/g与约50m2/g之间、在约8m2/g与约50m2/g之间、在在约9m2/g与约50m2/g之间、在约10m2/g与约50m2/g之间、在约11m2/g与约50m2/g之间、在约12m2/g与约50m2/g之间、在约13m2/g与约50m2/g之间、在约14m2/g与约50m2/g之间、在约15m2/g与约50m2/g之间、在约16m2/g与约50m2/g之间、在约17m2/g与约50m2/g之间、在约18m2/g与约50m2/g之间、在约19m2/g与约50m2/g之间、在约20m2/g与约50m2/g之间、在约21m2/g与约50m2/g之间、在约22m2/g与约50m2/g之间、在约23m2/g与约50m2/g之间、在约24m2/g与约50m2/g之间、在5m2/g与约45m2/g之间、在约6m2/g与约45m2/g之间、在约7m2/g与约45m2/g之间、在约8m2/g与约45m2/g之间、在约9m2/g与约45m2/g之间、在约10m2/g与约45m2/g之间、在约11m2/g与约45m2/g之间、在约12m2/g与约45m2/g之间、在约13m2/g与约45m2/g之间、在约14m2/g与约45m2/g之间、在约15m2/g与约45m2/g之间、在约16m2/g与约45m2/g之间、在约17m2/g与约45m2/g之间、在约18m2/g与约45m2/g之间、在约19m2/g与约45m2/g之间、在约20m2/g与约45m2/g之间、在约21m2/g与约45m2/g之间、在约22m2/g与约45m2/g之间、在约23m2/g与约45m2/g之间、在约24m2/g与约45m2/g之间、在5m2/g与约40m2/g之间、在约6m2/g与约40m2/g之间、在约7m2/g与约40m2/g之间、在约8m2/g与约40m2/g之间、在约9m2/g与约40m2/g之间、在约10m2/g与约40m2/g之间、在约11m2/g与约40m2/g之间、在约12m2/g与约40m2/g之间、在约13m2/g与约40m2/g之间、在约14m2/g与约40m2/g之间、在约15m2/g与约40m2/g之间、在约16m2/g与约40m2/g之间、在约17m2/g与约40m2/g之间、在约18m2/g与约40m2/g之间、在约19m2/g与约40m2/g之间、在约20m2/g与约40m2/g之间、在约21m2/g与约40m2/g之间、在约22m2/g与约40m2/g之间、在约23m2/g与约40m2/g之间、在约24m2/g与约40m2/g之间、在5m2/g与约35m2/g之间、在约6m2/g与约35m2/g之间、在约7m2/g与约35m2/g之间、在约8m2/g与约35m2/g之间、在约9m2/g与约35m2/g之间、在约10m2/g与约35m2/g之间、在约11m2/g与约35m2/g之间、在约12m2/g与约35m2/g之间、在约13m2/g与约35m2/g之间、在约14m2/g与约35m2/g之间、在约15m2/g与约35m2/g之间、在约16m2/g与约35m2/g之间、在约17m2/g与约35m2/g之间、在约18m2/g与约35m2/g之间、在约19m2/g与约35m2/g之间、在约20m2/g与约35m2/g之间、在约21m2/g与约35m2/g之间、在约22m2/g与约35m2/g之间、在约23m2/g与约35m2/g之间、在约24m2/g与约35m2/g之间、在5m2/g与约30m2/g之间、在约6m2/g与约30m2/g之间、在约7m2/g与约30m2/g之间、在约8m2/g与约30m2/g之间、在约9m2/g与约30m2/g之间、在约10m2/g与约30m2/g之间、在约11m2/g与约30m2/g之间、在约12m2/g与约30m2/g之间、在约13m2/g与约30m2/g之间、在约14m2/g与约30m2/g之间、在约15m2/g与约30m2/g之间、在约16m2/g与约30m2/g之间、在约17m2/g与约30m2/g之间、在约18m2/g与约30m2/g之间、在约19m2/g与约30m2/g之间、在约20m2/g与约30m2/g之间、在约21m2/g与约30m2/g之间、在约22m2/g与约30m2/g之间、在约23m2/g与约30m2/g之间或在约24m2/g与约30m2/g之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均粒径体积分布(dv50)为约1.0微米至约10.0微米的直径、或约1微米至约6微米的直径、或约2微米至约6微米的直径。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.500g/cm3之间。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述颗粒的平均堆积密度(非振实的)在约0.020g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.020g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.040g/cm3与约0.100g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.060g/cm3与约0.125g/cm3之间或在约0.060g/cm3与约0.100g/cm3之间。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.600g/cm3之间。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述颗粒的平均振实密度在约0.050g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.050g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.150g/cm3之间、在约0.075g/cm3与约0.125g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.575g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.550g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.525g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.500g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.475g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.450g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.425g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.400g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.375g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.350g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.325g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.300g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.275g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.250g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.225g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.200g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.175g/cm3之间、在约0.100g/cm3与约0.150g/cm3之间或在约0.100g/cm3与约0.125g/cm3之间。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含至少96％、97％、98％、99％或100％的尼拉帕尼或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述颗粒是未包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组中的组分。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(mmad)可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中
16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中尼拉帕尼的所述药学上可接受的盐包括尼拉帕尼甲苯磺酸盐一水合物。
17.一种用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的根据权利要求1-16中任一项所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤包括癌、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、间皮瘤、脑肿瘤、神经母细胞瘤或肾细胞肿瘤；任选地其中所述受试者患有(i)晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对一线基于铂的化学疗法有完全或部分应答，(ii)复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者对基于铂的化学疗法有完全或部分应答，或(iii)晚期卵巢、输卵管或原发性腹膜癌，所述受试者已用3种或更多种先前化学疗法方案治疗并且他们的癌症与同源重组缺陷(hrd)阳性状态相关联，所述状态通过以下定义：
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述方法还包括对所述受试者的额外治疗剂，所述额外治疗剂包括但不限于蒽环类抗生素、抗代谢物、烷基化剂(包括但不限于顺铂)、生物碱、紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛及其组合)和/或拓扑异构酶抑制剂。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述组合物通过肿瘤内注射、肿瘤周围注射、腹膜内注射、肺部施用来施用，或者施用到乳腺脂肪垫中。
22.一种用于制备尼拉帕尼颗粒的方法，其包括：
23.根据权利要求22所述的方法，其还包括：
24.根据权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述溶液通过所述喷嘴的流速具有约0.5ml/min至约30ml/min的范围。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板中的一种。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述声波能量源具有在约18khz与约22khz之间或约20khz的频率。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其还包括：
28.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中所述压缩流体是超临界二氧化碳。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是超临界二氧化碳。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中所述方法是在约31.1℃至约60℃之间且在约1071psi与约1800psi之间进行的。
31.根据权利要求22-30中任一项所述的方法，其中所述颗粒的ssa为至少10m2/g。
32.一种尼拉帕尼颗粒，其通过根据权利要求22-31中任一项所述的方法制备。
