本发明属于医药，具体涉及谷美替尼在制备促进髓鞘形成和再生的药物中的应用。
背景技术：
1、多发性硬化(multiple sclerosis，ms)，一种发生于中枢神经系统(centralnervous system，cns)中以炎性脱髓鞘为主要病变的慢性自身免疫性疾病。其具体病因及发病机理目前仍不明确，现在普遍认为是遗传背景因素、病毒感染因素、自身免疫因素和环境因素等综合导致的一种神经系统疑难病症。
2、ms病变位置累及cns大脑脑室、脑于、小脑、视神经、脊髓等多部位，具有致残率高、易迁延和复发、治疗困难等特点。本病主要病理包括cns灰、白质髓鞘大量脱失、以小血管四周为代表的炎性细胞浸润、小胶质细胞增生(形成神经节)、轴索变性和不可逆的进行性神经功能变性等。瘫痪、失语、视力障碍、尿禁失常、震颤、感觉麻木、共济失调等为其主要临床表现。
3、复发-缓解型(relapsing remitting，rr)，原发进展型(primary progressive，pp)，继发进展型(secondary progressive，sp)和进展复发型(primary relapsing，pr)为临床常见四种病程。其中以rr-ms囊括了临床85％的患者，最为常见。
4、目前ms己危害了全球2.3亿人口，多发于青年，且男女比例为1:2，发病平均年龄为30岁，是青年人致残的主要疾病之一。ms患者临床主要表现为共济失调、全身瘫痪、肢体无力、视力障碍、全身疼痛等症状，致使患者生活不能自理。同时，加上该疾病有着高致残率，难治疗、易迁延复发等特点，严重降低患者生活质量的同时，更给家人、朋友也带来巨大负担。并且，伴随对ms认识的不断加深以及影像学检出手段愈加进步，ms的发病率在全球呈逐年上升的趋势。随着国人生活习惯和生活环境的变化，ms发病亦开始增多，发病年龄也逐渐年轻化，成为临床常见的神经系统疾病。
5、遗传背景、环境因素、自身免疫反应、病毒感染等病因与ms的发病密切相关，目前公认ms主要是受遗传因素和环境因素共同影响导致的一种免疫介导性疾病。同时，细胞免疫和体液免疫共同参与此病变过程，致使cns区域脑和脊髓的损伤和病变。
6、目前普遍认为，cd4+t淋巴细胞(辅助性t细胞)介导的对髓鞘抗原的免疫应答为ms的重要发病机制，可导致cns中t细胞为主的炎细胞浸润水肿、髓鞘脱失等损害和病变。自身免疫性t细胞在遗传或环境等诱导下被激活，继而穿越过血脑屏障(blood brain barrier，bbb)浸润到cns中，结合apc呈递的靶抗原，形成抗原递呈复胞。它们通过分泌大量特异性细胞因子相互作用，发挥各种免疫效应，促进或抑制疾病发生发展的过程。thl细胞曾一度被认为是ms致病的主要t细胞。分化成熟的thl细胞，可分泌肿瘤坏死因子a(tumor necrosisfactor-a，tnf-α)、干扰素γ(interferon-γ，ifn-γ)、肿瘤坏死因子b和il-12等细胞因子，在介导细胞免疫的过程中恶化ms炎性反应症状。且疾病前期重要炎性疾病相关因子il-1、ifn-γ、tnf-α等的分泌，调控着ms的病情进展。
7、th2细胞通过分泌il-lo、il-6、il-4等相关调节性细胞因子，主要参与体液免疫，减缓炎症反应，减轻症状起保护作用。普遍认为thl/th2细胞失衡亦是ms致病的机制之一，病情缓解时，表现主要为thl向th2类反应转移。
8、不同于thl、th2细胞，thl7细胞是后期研究发现的一类新的cd4+t细胞，分化和发育调节机制相对独立，以分泌大量的il-17效应因子为特征，除此之外还可分泌tnf-α、il-22和il-21等细胞因子，在ms的发生、发展中起着重要的作用。
9、treg细胞主要是在免疫系统中发挥负调节作用，可以控制体内自身免疫反应性。总之，thl和thl7细胞都可以独立引起ms的发生和发展，被认为是主要致病性t细胞，可导致髓鞘被炎症和变性过程破坏而发生的自身免疫性疾病，探讨thl和thl7细胞及其异常表达在ms发病机制中作用具有深刻意义。
10、目前，ms的确切病因和发病机理尚未研究清楚，多认为其致病原因可能是携带遗传易感基因的个体在某些外因如病毒感染、外伤等后天环境的作用下，引起对中枢髓鞘成分的异常自身免疫反应。
11、病毒感染方面，在ms患者的脑脊液和血清中检测到eb病毒、人类疱疹病毒-6等多种滴度升高的病毒抗体，推测病毒感染在ms的发病机制中发挥一定作用，然而目前还没有在ms患者脑组织中分离出病毒。
12、遗传因素方面，ms明显具有家族倾向，有研究指出多个微效基因共同影响了ms的基因易感性，与ms有关的基因主要有人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，hla)基因、t细胞受体(t cell receptor，tcr)基因、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，mbp)基因、载脂蛋白e基因等，这些基因之间可能相互影响。
13、环境因素方面，生活环境如纬度高低，紫外线照射情况及饮食习惯等均能影响ms的发病及复发，ms在高纬度寒冷区域具有高发病率，而离赤道越近则发病率越降低，据此推断，维生素d(vitamin d)及紫外线照射的多少可能与多发性硬化的发病有关。
14、世界卫生组织(world health organization，who)的数据显示，在中国，2012年由ms引起的年龄标准化死亡率为0.1/10万人，虽然发病率和死亡率水平不高，但是我国人口基数大，加之本病多发于青、中年，又容易复发且常导致程度不同的后遗症，患者及其家庭的生活质量受到巨大影响，使得社会和家庭承受经济和精神重担。
15、对ms的治疗，目前没有能彻底治愈的药物，只能暂缓病情、延缓复发率，减轻炎症反应。目前临床主要使用免疫调节剂和免疫抑制剂等上市药物。
16、ms的治疗主要包括急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗与康复治疗。1993年疾病修正治疗(disease-modifying therapy，dmts)被用来治疗多发性硬化，dmts旨在控制疾病进展，促进神经组织的修复，延长缓解期时间，防止或减少功能残疾，其疗效客观并且在改善ms疾病病程方面表现出优越性，然而仍尚未达到无反复发作、无残疾进展的治疗目标，而且目前国内还没有国产自主研发的疾病修正治疗药物上市。
17、nmpa(national medical products administration国家食品药物监督管理局)先后批准引进了干扰素β-1α(interferonsβ-1α，infβ-1α)和干扰素β-1b(interferonsβ-1b，infβ-1b)，但因其昂贵的治疗费用，故国内的使用率不高。
18、糖皮质激素(corticosteroids)具有免疫调节和抗炎作用。因此被用来治疗ms的急性复发以加速疾病恢复。
19、缓解期治疗主要是免疫调节治疗来帮助延缓疾病进程，免疫调节药物治疗ms的作用机理是广泛抑制自身反应性淋巴细胞介导的免疫应答，其中大部分药物对于炎性脱髓鞘还处于初级阶段的复发缓解型多发性硬化(relapsing remitting ms，rrms)有显著效果，这些药物的治疗目标是减少复发频率和磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称mri)病灶数量(包括新发、扩大和增强t2病灶)，延缓疾病进程。
20、其中，干扰素是参与病毒和细胞介导的免疫反应的内生蛋白质，也是ms疾病修正治疗的一线药物。干扰素-β的作用机制主要是保护血脑屏障(blood brain barrier，bbb)的完整性从而限制t细胞进入cns、调节t细胞和b细胞功能和恢复细胞因子间平衡。干扰素-β的常见不良发应主要有流感样症状、情绪低落、肝酶升高、甲状腺功能异常、白细胞减少或贫血和注射部位反应等。
21、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate，ga):由于ga和mbp结构相似，ga与mbp竞争性结合抗原提呈细胞上的结合位点从而抑制机体的过度炎性反应；另外ga能够诱导th1细胞向th2细胞转化，从而促进产生抗炎细胞因子来抑制ms的炎性反应。ga在减少复发率及mri病灶方面与inf-β的疗效相似，在延缓脑萎缩方面较inf-β突出，但在延缓残疾进展方面疗效不佳。常见不良反应主要有局部注射部位反应(包括疼痛、瘙痒和局部注射后的硬结等)和注射后反应(包括面部潮红、胸闷、心悸和可自发缓解的呼吸困难等)，罕见的不良反应是长时间使用后的脂肪萎缩。
22、那他珠单抗(natalizumab，na):na主要通过与整合素α4结合从而阻止淋巴细胞进入cns以减轻炎性反应。na最受关注也是最严重的不良反应是进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal-leukoencephalopathy，pml)，pml是由jc病毒引起的严重的可能致命的脑部机会性感染，正是因为有患pml的风险，na仅作为多发性硬化治疗的二线药物，用于其他药物治疗无效或无法耐受一线药物副作用的患者。
23、芬戈莫德(fingolimod):芬戈莫德是第一个获批用于治疗多发性硬化的口服药物。芬戈莫德通过与t细胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受体(sphingosine-1-phosphatereceptor，s1pr)结合，阻止淋巴结释放活性t细胞，以此限定t细胞进入cns，达到免疫抑制的效果。由于芬戈莫德的选择性差，易与其他s1pr亚型结合产生相应的不良反应，故其不良反应较广泛，主要包括首剂心动过缓、房室传导阻滞、疱疹病毒感染、高血压等，也有pml的病例报道。
24、口服药物除芬戈莫德外，特立氟胺和富马酸二甲酯也陆续通过批准用于ms的治疗，但是由于上述三种药物在早期或轻微ms疾病中发生严重副作用的风险更大，其主要的安全问题是潜在的长期免疫抑制进而增加严重感染的风险以及影响免疫监督而增加恶性肿瘤的风险，故口服药物一直属于ms的二线治疗选择。
25、目前，通过选用兔、小鼠、豚鼠、大鼠、恒河猴等多种动物品系可成功构建eae模型。但由于啮齿类动物背景知识丰富、发病稳定、研究试剂全面、廉价易得、便于操作等特点，近年来，多应用大、小鼠eae模型进行相关实验研究。通过向敏感品系动物注射一定量纯化的髓鞘抗原片段或cns组织匀浆搭配完全弗氏佐剂(complete freund adjuvant，cfa)乳化的抗原乳化剂，亦或配合百日咳毒素(pertussis toxin，ptx)即可成功诱导出稳定的eae。常用包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋(myelin oligodendrocyte glycoprotein，mog)、mbp和髓鞘脂蛋白(proteolipid protein，plp)等髓鞘成分致敏抗原。
26、因此，可通过不同种类的髓鞘相关抗原多肽片段或者抗原特异性t细胞转移等方式建立eae模型的不同类型，如lewis大鼠可被mbp多肽诱导成急性eae模型，炎症反应极为明显，可重点用来研究ms的免疫发病机制:c57bl/6小鼠可由mog35-55肽段免疫建立单相进展型eae模型，病情发病较慢，但病情极为稳定；sjl/j雌性小鼠经plpl39-15l蛋白多肽免疫后，成功建立的eae模型特点是后期病情可出现多次自动缓解和多次急性发作，由于具有背景清晰、敏感度高、模型稳定等优势，且高度模拟了临床ms 85％上的病人，是临床上最常用来研究复发的动物模型。
27、海和生物制药(通过子公司上海海和药业)与上海药物研究所和上海绿谷药业合作，正在开发一种选择性c-met抑制剂glumetinib(中文名译作谷美替尼)口服片剂配方，用于潜在的实体瘤治疗，包括非小细胞肺癌(nsclc)。
28、2020年3月，日本开始了晚期实体瘤的i期试验。
29、2017年9月，中国针对晚期实体瘤启动了ia/ib期试验。
30、2021 3月，在中国开始了一项关于谷美替尼与君实生物科学公司的特瑞普利单抗联合治疗非小细胞肺癌的ib/ii期试验。
31、2020年5月，针对转移性非小细胞肺癌，开始了谷美替尼联合奥希替尼的ib/ii期试验。
32、2022年2月，海和药业和江苏宣泰药业联合申报了此药物在中国的nda申请。
33、谷美替尼是一种高效选择性的c-met激酶抑制剂，ic50值为0.42nm。glumetinib具有抗肿瘤活性且安全性良好。化学式c21h17n9o2s，分子量:459.48，化学名:6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-[[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]磺酰基]-1h-吡唑并[4，3-b]吡啶，结构式如下:
34、
35、中国专利cn104230922b，说明书实施例27给出了谷美替尼的制备工艺，如下:
36、将120毫克实施例24的化合物、64毫克1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯和120毫克碳酸钾置于微波反应管中，向微波反应管中加入5毫升二氧六环、2.5毫升乙醇和2.5毫升水，置换空气三次，在氮气保护下，将11.8毫克1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物加入到上述微波管中，然后将微波管密封。将上述微波管置于微波反应器中，在温度90℃下反应30分钟，反应完毕。将上述反应液倒入15毫升水中，用二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，用快速制备色谱分离得目标化合物(m＝23毫克，产率:17.3％)。
37、1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.17(dd，j＝1.5，0.9hz，1h)，8.85(d，j＝1.9hz，1h)，8.46(dd，j＝1.8，0.8hz，1h)，8.33(d，j＝0.8hz，1h)，8.28(s，1h)，7.95(d，j＝0.4hz，1h)，7.86(s，1h)，7.82(d，j＝0.6hz，1h)，7.74(s，1h)，7.72(dd，j＝9.3，0.8hz，1h)，7.63(dd，j＝9.3，1.7hz，1h)，4.04(s，3h)，4.00(s，3h).
38、现有专利和文献中，并没有谷美替尼用于除肿瘤之外其他适应症的报道。
技术实现思路
1、申请人致力于罕见病治疗药物的研究，在研究中发现，谷美替尼对多发性硬化症具有显著的缓解作用。
2、本技术首先公开谷美替尼用于制备治疗多发性硬化症药物的用途。
3、所述谷美替尼化学结构如下:
4、
5、本技术其次公开谷美替尼在制备促进髓鞘形成和再生的药物中的应用。
6、进一步，所述促进髓鞘形成和再生的药物用于治疗多发性硬化症。
7、更进一步，所述促进髓鞘形成和再生的药物用于治疗复发进展型多发性硬化症。
8、在cpz诱导的小鼠脱髓鞘模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)模型中给予谷美替尼，能促进髓鞘再生，减轻症状，延缓疾病进展。由此说明谷美替尼具有促进髓鞘形成和再生的作用，对脑损伤和中枢神经系统脱髓鞘疾病模型具有神经功能保护作用。因此，谷美替尼可以用于制备促进髓鞘形成和再生的药物，可以用于治疗多发性硬化症等脱髓鞘疾病。
9、本发明所述谷美替尼在制备治疗多发性硬化症的药物为由谷美替尼作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂等口服剂型。
10、本发明的有益效果在于:本发明公开了谷美替尼在制备促进髓鞘形成和再生的药物中的应用，尤其适用于复发进展型多发性硬化症的治疗。不仅拓宽了谷美替尼的应用范围，提升了其市场价值，而且为多发性硬化症等脱髓鞘疾病提供了临床可用的新药物。
11、缩略语表：
12、ms：multiple sclerosis，多发性硬化；
13、cns：central nervous system，中枢神经系统；
14、rr：relapsing remitting，复发-缓解型；
15、pp：primary progressive，原发进展型；
16、sp：secondary progressive，继发进展型；
17、pr：primary relapsing，进展复发型；
18、bbb：blood brain barrier，血脑屏障；
19、apc：antigen-presenting cells，抗原递呈细胞；
20、tnf-α：tumor necrosis factor-a，肿瘤坏死因子a；
21、ifn-γ：interferon-γ，干扰素γ；
22、infβ-1α和：interferonsβ-1α，干扰素β-1α；
23、infβ-1b：interferonsβ-1b，干扰素β-1b；
24、il-1：interleukin-1，白细胞介素-1；
25、il-6：interleukin-6，白细胞介素-6；
26、il-4：interleukin-4，白细胞介素-4；
27、il-lo：interleukin-10，白细胞介素-10；
28、il-12：interleukin-12，白细胞介素-12；
29、il-22：interleukin-22，白细胞介素-22；
30、il-21：interleukin-21，白细胞介素-21；
31、hla：human leucocyte antigen，人类白细胞抗原；
32、tcr：t cell receptor，t细胞受体；
33、mbp：myelin basic protein，髓鞘碱性蛋白；
34、who：world health organization，世界卫生组织；
35、dmts：disease-modifying therapy，疾病修正治疗；
36、nmpa：national medical products administration，国家食品药物监督管理局；
37、mri：magnetic resonance imaging，磁共振成像；
38、ga：glatiramer acetate，醋酸格拉替雷；
39、na：natalizumab，那他珠单抗；
40、pml：progressive multifocal-leukoencephalopathy，进行性多灶性白质脑病；
41、s1pr：sphingosine-1-phosphate receptor，鞘氨醇-1-磷酸受体；
42、cfa：complete freund adjuvant，完全弗氏佐剂；
43、ptx：pertussis toxin，百日咳毒素；
44、mog：myelin oligodendrocyte glycoprotein，髓鞘少突胶质细胞糖蛋；
45、plp：proteolipid protein，mbp和髓鞘脂蛋白；
46、nsclc：non-small cell lung cancer，非小细胞肺癌；
47、c-met：c-mesenchymal-epithelial transition factor，间质表皮转化因子；
48、opc：oligodendrocyte precursor cell，少突胶质前体细胞；
49、ol：oligoderidrocyte，少突神经胶质细胞；
50、eae：experimental autoimmune encephalomyelitis，实验性自身免疫性脑脊髓炎；
51、cpz：cuprizone，双环己酮草酰二腙；
52、cmc-na：carboxymethyl,cellulose sodium，羧甲基纤维素钠；
53、met：methylprednisolone，甲泼尼龙；
54、vitamin d：维生素d；
55、corticosteroids：糖皮质激素；
56、fingolimod：芬戈莫德；
57、glumetinib：谷美替尼；
1.谷美替尼在制备促进髓鞘形成和再生的药物中的应用，其特征在于，所述谷美替尼化学结构如下：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗多发性硬化症。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述多发性硬化症为复发进展型多发性硬化症。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为由谷美替尼作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸或颗粒剂。
