本发明涉及生物医药领域，具体涉及桑根酮黄酮在制备抗糖尿病足方面的药物的用途。
背景技术：
1、糖尿病足(diabetic foot)是指糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，常合并感染和(或)下肢不同程度的动脉闭塞，严重者累及肌肉和骨组织的疾病。具体临床表现多样，主要为：1)神经病变表现：患肢皮肤干而无汗，肢端刺痛、灼痛、麻木、感觉减退或缺失，呈袜套样改变，行走时脚踩棉絮感；2)下肢缺血表现皮肤营养不良、肌肉萎缩，皮肤干燥弹性差，皮温下降，色素沉着，肢端动脉搏动减弱或消失，患者可合并有下肢间歇跛行症状。随着病变进展，可出现静息痛，趾端出现坏疽，足跟或跖趾关节受压部位出现溃疡且愈合困难，部分患者可肢体感染。据统计，全球每20秒就有一例糖尿病患者截肢，糖尿病足溃疡患者每年死亡率高达11％，而截肢患者死亡率更高达22％。我国50岁以上的糖尿病患者首诊的糖尿病足发病率高达8.1％，15年以上的糖尿病患者有50％患神经病变。糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一。
2、糖尿病足发病机制复杂，临床表征多，治疗难度大，根据《中国糖尿病足防治指南》(2019版)的指导意见，针对糖尿病足的药物治疗主要从糖尿病周围神经病变(diabeticperipheral neuropathy，dpn)和糖尿病合并慢性下肢静脉病变(lower extremityatherosclerotic disease，lead)两个角度进行。dpn治疗药物从功能分类主要为：1)抗氧化剂，α-硫辛酸是目前临床应用最广的强抗氧化剂，多项临床研究证实，α-硫辛酸600mg/d静滴3周，可改善神经感觉症状(tss评分)和神经传导速度，且安全性好；2)改善微循环，前列腺素e1改善dpn以及神经传导速度优于b族维生素及其他改善微循环药物，且安全性较好，主要副作用是胃肠道反应和静脉炎。此外，胰激肽原酶具有改善运动或感觉神经传导速度，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善微循环等作用，在改善dpn症状及体征以及神经传导速度放慢与前列素e1类似；3)营养神经及神经修复，活性维生素b12制剂如甲钴胺可明显改善dpn的临床症状、体征以及神经传导速度，临床上多与前列腺素联用。另一方面，针对lead治疗的常用药物根据来源可分为天然药物和合成药物两大类。天然产物如七叶皂苷类、黄酮类(芦丁、地奥司明、橙皮苷等)、香豆素类和生物碱类(己酮可可碱)，合成药物包括羟苯磺酸钙、舒洛地特、他汀类和前列腺素类等。天然产物药物黄酮类、七叶皂苷类和香豆素作为静脉活性药物可降低毛细血管通透性、减少炎症介质的释放及改善静脉张力，临床主要用于解除患者下肢沉重、酸胀不适(肿胀感、烧灼感和抽筋现象)、疼痛和水肿等临床表现，且耐受性良好，药物安全性高。己酮可可碱类作为非静脉活性药物可通过减少白细胞激活抑制血小板功能等机制，发挥抗炎作用，临床用于溃疡愈合；合成药物羟苯磺酸钙对慢性下肢静脉病变有治疗作用报道，但缺乏足够研究证据；他汀类药物对糖尿病足溃疡愈合时间有明显缩短的作用，但相关临床研究数据有待扩充；前列腺素类似物可促进淤血性溃疡的愈合和改善慢性下肢静脉病变的症状，且安全性高，但当前临床数据同样存在不够丰富的情况。一些大分子药物在治疗lead导致的淤血性溃疡也有应用，如重组人角质细胞生长因子-2(repifermin)局部使用可使75％的创面愈合。总之，糖尿病足药物种类繁复，但都处于对单一临床表征进行针对性治疗，缺乏针对性的特效药物。
3、本发明所述的桑根酮型黄酮是具有式i所示化学结构：是本技术人从黑桑(morusnigra linn.)中提取分离得到，化学名为(5a r,10a s)-5a,10a-二氢-1,3,8,10a-四羟基-2,5a-二(3-甲基-2-丁烯基)-11h-苯呋喃[3,2-b][1]苯并吡喃-11-酮，俗名桑根醇f(sanggenol f,sgf)，在下文中名代号为sgf。目前关于该化合物的用途报道较少，主要有提高胰岛素敏感性、治疗糖尿病和高脂血症。但是本发明人经过大量研究发现，在糖尿病晚期模型小鼠中测试空腹血糖，sgf并无明显的降血糖活性；至今更未见sgf用于抗糖尿病足的用途。
4、
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏有效治疗糖尿病足的药物的缺陷，提供一种桑根酮黄酮sgf在制备糖尿病足方面的药物的用途。本发明将所述药物sgf用于糖尿病足的预防和/或治疗，其对db/db2型糖尿病小鼠糖尿病足模型小鼠，在痛觉丧失、伤口愈合和足部肿胀均有显著改善作用，与阳性药物七叶皂苷类和α-硫辛酸分别相当，这表明通过sgf对于糖尿病足具有明显的改善作用。
2、本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的：
3、本发明提供一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种在制备预防和/或治疗糖尿病足的药物的用途；
4、
5、所述如式ⅰ所示的化合物，为桑根酮型黄酮，又名桑根醇f(sanggenol f,sgf)。
6、所述的药物中，活性成分包括所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种。
7、在本发明的某一实施方案中，所述的用途中，所述的药物以如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种作为唯一活性成分。
8、在本发明的某一实施方案中，所述的糖尿病足包括感觉减退或缺失、下肢缺血、足部畸形、周围动脉病变、下肢血管病变、足部疼痛、足部坏疽、足部溃疡、足部创伤和足部肿胀中的一种或多种；所述的用途包括改善神经感觉症状、减轻疼痛、促进伤口愈合和减轻肿胀中的一种或多种。
9、本发明所述的药物中，所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种的含量为治疗有效量。
10、本发明所述的药物能以各种途径给予患者包括但不限于口服、透皮、肌肉、皮下和静脉注射。
11、本发明所述的药物的剂型不限，只要是使所述的活性成分有效地到达体内的剂型都可以，包括但不限于：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
12、本发明所述药物中，除了含有所述的活性成分之外，还可含有少量的且不影响活性成分的次要成分和/或药学上可接受的载体以及各种制剂所必要的辅料等；例如，所述药物为口服剂型时，可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁；适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
13、本发明还提供了一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种在制造用于改善糖尿病足和/或预防糖尿病足的保健食品的用途。
14、所述的保健食品中，活性成分包括所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种。
15、在本发明的某一实施方案中，所述的用途中，所述的保健食品以如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种作为唯一活性成分。
16、在本发明的某一实施方案中，所述的用途为如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体在制造用于改善糖尿病足和/或预防糖尿病足的保健食品的用途。
17、本发明所述的保健食品中，所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种的含量为满足保健食品基本的调节功能即可。
18、本发明中所述术语的定义如下：
19、术语“药学上可接受的盐”指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
20、术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
21、术语“立体异构体”指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
22、术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
23、术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质；溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在；所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等，较佳地为水。
24、术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
25、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
26、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
27、本发明所用试剂和原料均市售可得。
28、本发明的积极进步效果在于：
29、1.sgf对糖尿病足诱发的痛觉丧失，伤口愈合和足部肿胀均有显著改善作用。
30、2.sgf在足肿胀，伤口愈合和痛觉丧失的临床表征的治疗效果与两个阳性药物分别相当，显示出多症状改善优势。
1.一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种在制备预防和/或治疗糖尿病足的药物的用途；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物中，活性成分包括所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物以如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种作为唯一活性成分。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病足包括感觉减退或缺失、下肢缺血、足部畸形、周围动脉病变、下肢血管病变、足部疼痛、足部坏疽、足部溃疡、足部创伤和足部肿胀中的一种或多种；
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，本发明所述的药物中，所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种的含量为治疗有效量。
6.如权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物以口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射的途径给予患者。
7.如权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述的药物的剂型为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂；优选为胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂或膏剂。
8.一种如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种在制造用于改善糖尿病足和/或预防糖尿病足的保健食品的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述保健食品的活性成分包括所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种；
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的保健食品中，所述的如式i所示的化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其互变异构体和其立体异构体的至少一种的含量为满足保健食品基本的调节功能即可。
