本发明涉及生物，具体涉及一种基于血液代谢物的神经退行性疾病标志物及其应用。
背景技术：
1、神经退行性疾病是神经元结构或功能逐渐丧失导致功能障碍的一类疾病，包括阿尔兹海默症(alzheimerdisease，ad)、帕金森病(parkinson’sdisease，pd)、亨廷顿氏病(huntingtondisease，hd)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，als，俗称渐冻人症)以及脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，sma)等。神经退行性疾病的发生严重影响了患者的生活与社交，目前已成为影响全球的重大公共健康问题。其中，阿尔兹海默症和帕金森病主要发生于中、老年，亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症以及脊髓性肌萎缩症在各年龄都可能发生。随着社会发展，生活节奏加快、工作压力变大、饮食与作息不规律等诸多因素导致阿尔兹海默症和帕金森病的患病人群日趋年轻化，原本多于65岁后发病，现在却有不少50多岁甚至40多岁的人患病。此外，由于神经退行性疾病的发病机制尚未完全明确，加上其早期症状比较隐秘，导致患者容易被漏诊或错诊。
2、以阿尔兹海默症为例，这种发生于老年期的进行性发展的中枢神经系统退行性变性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能下降以及日常生活能力丧失为特征，并伴随有人格改变等神经精神症状。现阶段对阿尔兹海默症的筛查主要通过神经心理学量表、影像学检查以及生化指标检查结果。然而，不同检测方式均有其局限性。比如，记忆量表能够用于评估临床症状，但诊断的灵敏度和特异性较低。又比如，正电子发射型计算机断层显像具有无创、在体、实时等优势，但检测成本较高。
3、为此，人们研究了多样的生物标志物，即可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，以获知机体当前所处生物学状态，从而为神经退行性疾病的预防、早期诊断和治疗提供参考。以阿尔兹海默症为例，目前被广泛接受的生物标志物有脑脊液中的β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白，但脑脊液采集具有创伤性，限制了其临床应用。进一步地，研究转向了获取方便、侵入性小的血液，希望能以快速、非侵入且成本低廉的策略完成阿尔兹海默症的早期诊断。
4、近年来，基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等高通量组学技术快速发展，使得新型生物标志物的研发更进一步。其中，代谢组学利用磁共振波谱和质谱等技术监测代谢产物图谱的动态变化，有效筛选了疾病相关生物标志物，因而在阐明神经退行性疾病的分子致病机制及其导致的病理生理变化上展现出了广阔的应用前景。血液中含有蛋白质、多肽、核酸、脂质和其他代谢物，能够帮助阐明神经退行性疾病的复杂性和异质性。因此，基于血液中的代谢物筛选神经退行性疾病早期诊断生物标志物，预期可以提高疾病诊断的准确性，有助于疾病的早期预警、病理分型以及发展阶段的预测评估等。然而，基于血液代谢物，寻找具有高灵敏度、高准确度的潜在生物标志物仍是一项困难的工作。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术不足，解决上述背景技术中提到的现有基于血液代谢物的神经退行性疾病生物标志物灵敏度和准确度较低问题。
2、为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明的第一方面，提供一种神经退行性疾病生物标志物，包括n-乙酰-l-酪氨酸、鸟氨酸、l-胱氨酸、l-组氨酸、羧甲基半胱氨酸、7-脱氢胆酸、β-猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、胆酸、β-鼠胆酸、2-羟基己酸、二十二烷酸、花生酸、吲哚-3-乳酸、吲哚丙烯酸中的任意一种或多种。
4、优选地，所述神经退行性疾病生物标志物为7-脱氢胆酸、β-猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、胆酸、β-鼠胆酸、二十二烷酸、花生酸中任意一种和鸟氨酸、羧甲基半胱氨酸、吲哚丙烯酸以及吲哚-3-乳酸的组合。
5、本发明的第二方面，提供一种试剂盒，包括检测工具和说明书，所述说明书记载了诊断受试者的流程和指标，其特征在于，所述检测工具由用于测定所述神经退行性疾病生物标志物的工具组成。
6、在一些实施例中，所述说明书记载了以下诊断流程：s1、测定来自受试者的生物样品中所述神经退行性疾病生物标志物的水平；和s2、基于所述神经退行性疾病生物标志物的水平，以高的特异性辅助确定或诊断神经退行性疾病的存在或发生神经退行性疾病的风险。
7、在一些实施例中，所述步骤s2包括将所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参比水平进行比较，其中所述参比水平是从未患有神经退行性疾病的群体获得的平均水平。
8、在一些实施例中，所述步骤s2中，选自以下任意一种或多种指示神经退行性疾病的存在或发生神经退行性疾病的风险：n-乙酰-l-酪氨酸的减少、鸟氨酸的减少、l-胱氨酸的减少、l-组氨酸的减少、羧甲基半胱氨酸的增多、7-脱氢胆酸的增多、β-猪去氧胆酸的增多、熊去氧胆酸的增多、胆酸的增多、β-鼠胆酸的增多、2-羟基己酸的减少、二十二烷酸的增多、花生酸的增多、吲哚-3-乳酸的减少、吲哚丙烯酸的减少。
9、在一些实施例中，所述说明书记载了以所述神经退行性疾病生物标志物的质谱峰高度值和/或质谱峰面积值作为诊断指标。
10、在一些实施例中，所述生物样品选自血液。
11、优选地，所述生物样品选自血清。
12、本发明的第三方面，提供一种神经退行性疾病生物标志物在制备筛选治疗或预防神经退行性疾病药物、辅助诊断受试者中神经退行性疾病、和/或辅助确定受试者中神经退行性疾病发生风险的试剂或试剂盒中的应用。
13、与现有技术相比，本发明的有益效果是本方案所提供的神经退行性疾病生物标志物，能够用于神经退行性疾病的症状辅助判断，具有检测精确度高、方便快捷以及安全无创的特点，对辅助诊断出神经退行性疾病相关指标具有重要的临床指导意义。
1.一种神经退行性疾病生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括：n-乙酰-l-酪氨酸、鸟氨酸、l-胱氨酸、l-组氨酸、羧甲基半胱氨酸、7-脱氢胆酸、β-猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、胆酸、β-鼠胆酸、2-羟基己酸、二十二烷酸、花生酸、吲哚-3-乳酸、吲哚丙烯酸中的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述神经退行性疾病生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为7-脱氢胆酸、β-猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、胆酸、β-鼠胆酸、二十二烷酸、花生酸中任意一种和鸟氨酸、羧甲基半胱氨酸、吲哚丙烯酸以及吲哚-3-乳酸的组合。
3.一种试剂盒，包括检测工具和说明书，所述说明书记载了诊断受试者的流程和指标，其特征在于，所述检测工具由用于测定权利要求1或2所述神经退行性疾病生物标志物的工具组成。
4.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述说明书记载了以下诊断流程：
5.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述步骤s2包括将所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参比水平进行比较，其中所述参比水平是从未患有神经退行性疾病的群体获得的平均水平。
6.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述步骤s2中，选自以下任意一种或多种指示神经退行性疾病的存在或发生神经退行性疾病的风险：n-乙酰-l-酪氨酸的减少、鸟氨酸的减少、l-胱氨酸的减少、l-组氨酸的减少、羧甲基半胱氨酸的增多、7-脱氢胆酸的增多、β-猪去氧胆酸的增多、熊去氧胆酸的增多、胆酸的增多、β-鼠胆酸的增多、2-羟基己酸的减少、二十二烷酸的增多、花生酸的增多、吲哚-3-乳酸的减少、吲哚丙烯酸的减少。
7.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述说明书记载了以所述神经退行性疾病生物标志物的质谱峰高度值和/或质谱峰面积值作为诊断指标。
8.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述生物样品选自血液。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述生物样品选自血清。
10.权利要求1或2所述神经退行性疾病生物标志物在制备筛选治疗或预防神经退行性疾病药物、
