本发明属于药物化学，涉及一系列新颖的靶向prmt4的小分子抑制剂，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。
背景技术：
1、精氨酸甲基化修饰(arginine methylated modification)是常见的蛋白质翻译后修饰的类型之一，其主要以s-腺苷甲硫氨酸(sam)为甲基供体，甲基化修饰蛋白质精氨酸侧链的氮原子，生成s-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。催化形成精氨酸甲基化修饰的酶被称为蛋白精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,prmt)，精氨酸甲基转移酶家族共有9位成员，分别是prmt1至prmt9，它们通过催化多种底物蛋白甲基化，影响底物蛋白稳定性、定位、活性，或者与底物蛋白相互作用，参与调控多种生理病理过程。
2、根据催化反应类型不同，可将prmt分为i型(prmt1\prmt2\prmt3\prmt4\prmt6\prmt8)、ii型(prmt5\prmt9)和iii型(prmt7)，i型prmt负责非对称性双甲基化精氨酸(adma)、ii型prmt负责对称性双甲基化精氨酸(sdma)、iii型prmt负责单甲基化精氨酸(mma)。研究发现，prmt在肿瘤发生发展、耐药或者转移等过程中发挥调控作用，展现了作为肿瘤生物标记物或者治疗靶点的潜力，目前已有多款prmt特异性抑制剂被研发，部分已经进入临床试验阶段。
3、prmt4(又被称为共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1，carm1)使组蛋白h3r2、h3r17、h3r26等的精氨酸残基发生非对称性双甲基化，也能甲基化众多非组蛋白，如cbp/p300、pabp1、hur、ca150、sap49等。prmt4也是多种肿瘤相关蛋白的共激活因子，如p53、nf-κb、β-连环蛋白、erα等。已报道prmt4在乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌中高表达，并且与免疫反应、炎症、糖尿病的发生存在密切联系，prmt4也因此被认为是非常具有潜力的治疗靶点，但目前尚无针对该靶点的化合物进入临床。
技术实现思路
1、发明要解决的问题
2、本发明意在发现新的小分子prmt4抑制剂，特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用于人体的新化合物，本发明也意在提供利用该化合物来预防和/或治疗prmt4相关疾病的方法。
3、用于解决问题的方案
4、第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
5、
6、其中：
7、y选自n和c(r1)；
8、x选自n和c(r1)；
9、x1选自n和c(r1)；
10、x3选自o和n(r3)；
11、每一个r1各自独立地选自氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；
12、每一个r2各自独立地选自氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；
13、若存在，每一个r3各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、-(c1-6亚烷基)-(3至6元杂环基)、-(c1-6亚烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)-o(c1-6烷基)、-c(＝o)r1、氰基、-(c1-6亚烷基)-cn、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)or1、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)r1和-(c1-6亚烷基)-c(＝o)nr1r2；
14、r4选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；
15、r5选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；
16、r6选自氢和c1-6烷氧基；
17、r7选自取代或未取代的如下基团：c3-10环烷基、3至10元杂环基、c6-10芳基和5至12元杂芳基；当取代时，取代基的个数为1、2或3个，所述取代基各自独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、卤素、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6羟烷基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、氰基、硝基、＝o、＝nh、＝nr3、-c(＝s)sr3、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)(c6-10芳基)、-p(＝o)(c1-6烷氧基)(c6-10芳基)、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)和-nh-c(＝o)(c1-6烷基)；
18、r8选自氢、卤素、取代或未取代的c6-10芳基和取代或未取代的5至12元杂芳基；当取代时，取代基的个数为1、2或3个，所述取代基各自独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、卤素、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6羟烷基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、氰基、硝基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)和-nh-c(＝o)(c1-6烷基)；
19、r9选自氢和羟基；
20、l1不存在或者为nh、n(c1-3烷基)或o；
21、l2不存在或者为nh、n(c1-3烷基)或o；
22、其中所述杂环基和杂芳基各自独立地包含一个或多个作为环原子的杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s。
23、第二方面，本发明提供了一种具有式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
24、
25、其中：
26、y选自n和c(r1)；
27、x选自n和c(r1)；
28、x2选自o、s和n(r3)；
29、x3选自o和n(r3)；
30、每一个r1各自独立地选自氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；
31、每一个r2各自独立地选自氢、c1-6烷基和c3-6环烷基；
32、若存在，每一个r3各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、-(c1-6亚烷基)-(3至6元杂环基)、-(c1-6亚烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)-o(c1-6烷基)、-c(＝o)r1、氰基、-(c1-6亚烷基)-cn、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)or1、-(c1-6亚烷基)-c(＝o)r1和-(c1-6亚烷基)-c(＝o)nr1r2；
33、若存在，每一个r4各自独立地选自氢、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；
34、r7选自取代或未取代的如下基团：c3-10环烷基、3至10元杂环基、c6-10芳基和5至12元杂芳基；当取代时，取代基的个数为1、2或3个，所述取代基各自独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、卤素、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6羟烷基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、氰基、硝基、＝o、＝nh、＝nr3、-c(＝s)sr3、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)(c6-10芳基)、-p(＝o)(c1-6烷氧基)(c6-10芳基)、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)和-nh-c(＝o)(c1-6烷基)；
35、r8选自氢、卤素、取代或未取代的c6-10芳基和取代或未取代的5至12元杂芳基；当取代时，取代基的个数为1、2或3个，所述取代基各自独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、卤素、c1-6卤代烷基、羟基、c1-6羟烷基、氨基、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、氰基、硝基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-s(＝o)2(c1-6烷基)、-s(＝o)(c1-6烷基)、-c(＝o)(c1-6烷基)和-nh-c(＝o)(c1-6烷基)；
36、r9选自氢和羟基；
37、l1不存在或者为nh、n(c1-3烷基)或o；
38、l2不存在或者为nh、n(c1-3烷基)或o；
39、n为0、1或2；
40、其中所述杂环基和杂芳基各自独立地包含一个或多个作为环原子的杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s。
41、第三方面，本发明提供了上述具有式i或式ii结构的化合物的以下非限制性实例：
42、(1)n1-(2-氯-5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
43、(2)n1-(2-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
44、(3)n1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
45、(4)n1-(5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
46、(5)n1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
47、(6)n1-((5-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
48、(7)n1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2-甲基苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
49、(8)n1-(2-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
50、(9)n1-(2-氯-5-(4-((4-氯苯基)氨基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
51、(10)n1-(3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
52、(11)n1-(2-氯-3-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-吗啉基嘧啶-2-基)苄基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
53、(12)1-(4-(2-(4-氯-3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；
54、(13)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-2-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
55、(14)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
56、(15)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-6-(苯基氨基)嘧啶-2-基)呋喃-2-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
57、(16)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉1-氧化物；
58、(17)n-(4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)-1-氧化-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)乙酰胺；
59、(18)(4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
60、(19)(3-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
61、(20)(2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
62、(21)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸甲酯；
63、(22)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸2-吗啉基乙酯；
64、(23)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
65、(24)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸2-甲氧基乙酯；
66、(25)(s)-4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-((1-羟基-2-(甲基氨基)乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸甲酯；
67、(26)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
68、(27)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
69、(28)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
70、(29)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((2-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
71、(30)n1-((4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)噻吩-3-基)甲基)-n2-甲基乙烷-1,2-二胺；
72、(31)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸异丙酯；
73、(32)2-(吡咯烷-1-基)乙基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
74、(33)2-(哌啶-1-基)乙基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸酯；
75、(34)2-((4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代羰基)硫基)乙酸乙酯；
76、(35)3-((4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代羰基)硫基)丙酸叔丁酯；
77、(36)4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸环戊酯；
78、(37)3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(3-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-二硫代甲酸酯；和
79、(38)(4-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-2-(4-(((2-(甲基氨基)乙基)氨基)甲基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基膦氧化物。
80、第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式i或式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
81、优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。
82、第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述具有式i或式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。
83、第五方面，本发明提供了上述具有式i或式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由prmt4介导的疾病的药物中的用途。
84、优选地，在上述用途中，所述至少部分由prmt4介导的疾病为癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病。
85、更优选地，所述癌症包括膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、宫颈癌、急性白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性t细胞白血病)、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞粒细胞白血病、大细胞淋巴瘤、纤维肉瘤、睾丸生殖细胞癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌、骨髓癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
86、更优选地，所述炎症疾病包括肺炎、鼻窦炎、脑炎、脑膜炎、胃炎、肠炎(例如，溃疡性结肠炎和特发性直肠炎)、结膜炎、中耳炎、回流性食管炎和结节性动脉炎。
87、更优选地，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、器官移植排斥和多发性硬化症。
88、第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式i或式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
89、发明的效果
90、本发明化合物针对prmt4具有优异的体外抑制活性，可以作为prmt4小分子抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，可用于预防/治疗至少部分由prmt4介导的疾病(如癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病等)，以及制备用于预防/治疗此类疾病的药物，且化合物的制备方法简单，具有良好的应用前景。
1.式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
12.式ii化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
15.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
16.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
18.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
19.下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药；
21.一种药物制剂，其由根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求20所述的药物组合物制成；
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求20所述的药物组合物或者根据权利要求21所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由prmt4介导的疾病的药物中的用途；
23.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求20所述的药物组合物或者根据权利要求21所述的药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
