本发明属于药物化学，涉及一系列新颖的靶向prmt4的小分子抑制剂，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。
背景技术：
1、精氨酸甲基化修饰(arginine methylated modification)是常见的蛋白质翻译后修饰的类型之一，其主要以s-腺苷甲硫氨酸(sam)为甲基供体，甲基化修饰蛋白质精氨酸侧链的氮原子，生成s-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。催化形成精氨酸甲基化修饰的酶被称为蛋白精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,prmt)，精氨酸甲基转移酶家族共有9位成员，分别是prmt1至prmt9，它们通过催化多种底物蛋白甲基化，影响底物蛋白稳定性、定位、活性，或者与底物蛋白相互作用，参与调控多种生理病理过程。
2、根据催化反应类型不同，可将prmt分为i型(prmt1\prmt2\prmt3\prmt4\prmt6\prmt8)、ii型(prmt5\prmt9)和iii型(prmt7)，i型prmt负责非对称性双甲基化精氨酸(adma)、ii型prmt负责对称性双甲基化精氨酸(sdma)、iii型prmt负责单甲基化精氨酸(mma)。研究发现，prmt在肿瘤发生发展、耐药或者转移等过程中发挥调控作用，展现了作为肿瘤生物标记物或者治疗靶点的潜力，目前已有多款prmt特异性抑制剂被研发，部分已经进入临床试验阶段。
3、prmt4(又被称为共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1，carm1)使组蛋白h3r2、h3r17、h3r26等的精氨酸残基发生非对称性双甲基化，也能甲基化众多非组蛋白，如cbp/p300、pabp1、hur、ca150、sap49等。prmt4也是多种肿瘤相关蛋白的共激活因子，如p53、nf-κb、β-连环蛋白、erα等。已报道prmt4在乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌中高表达，并且与免疫反应、炎症、糖尿病的发生存在密切联系，prmt4也因此被认为是非常具有潜力的治疗靶点，但目前尚无针对该靶点的化合物进入临床。
技术实现思路
1、发明要解决的问题
2、本发明意在发现新的小分子prmt4抑制剂，特别是具有良好的生物性能、能够被安全地应用于人体的新化合物，本发明也意在提供利用该化合物来预防和/或治疗prmt4相关疾病的方法。
3、用于解决问题的方案
4、第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
5、
6、其中：
7、表示单键或双键；
8、环a选自c6-10芳基、5至10元杂芳基和3至10元杂环基；
9、环b选自c6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
10、r1选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基和硝基；
11、x1为n或nr2；其中，若存在，r1和r2连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基或5至15元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、硝基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基、c1-6烷基、c3-14环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、＝o、＝ch2和＝nh；
12、x2为n或cr3；其中，若存在，r3选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基；
13、x3为n或cr4；其中，若存在，r4选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基，或者，r4和r1连同各自所连接的原子一起形成c5-10环烷基、c6-10芳基、5至15元杂环基或5至15元杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、硝基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基、c1-6烷基、c3-14环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、＝o、＝ch2和＝nh；
14、x4不存在或者为-n(r3)-或-c(r3)2-；其中，若存在，每一个r3各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基；
15、x5不存在或者为-c(＝s)s-、-n(r3)-或-c(r3)2-；其中，若存在，每一个r3各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基；
16、x6选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、-(c1-6亚烷基)-nh(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-n(c1-6烷基)2、-(c1-6亚烷基)-o(c1-6烷基)、-(c1-6亚烷基)-(3至6元杂环基)、-(c1-6亚烷基)-(5至10元杂芳基)、-(c1-6亚烷基)-cn和氰基；
17、r5选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基，或者，r5和r4连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自卤素、氨基、硝基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基、c1-6烷基、c3-14环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、＝o、＝ch2和＝nh；
18、若存在，每一个r6各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、c6-10芳氧基、5至10元杂芳氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)(c6-10芳基)和-p(＝o)(c1-6烷氧基)(c6-10芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自羟基、氨基、＝o、＝s、＝nh、卤素、羧基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh(c1-6烷基)、-c(＝o)-n(c1-6烷基)2、-c(＝o)-(c1-6烷基)、-c(＝o)-(3至6元杂环基)和-c(＝o)o-(c1-6烷基)；
19、r7选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基；
20、r8选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、卤素、氰基和硝基；
21、若存在，每一个r9各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、c6-10芳氧基、5至10元杂芳氧基、c3-6环烷基、3至6元杂环基、氨基、卤素、氰基、羧基、硝基、硼酸基、-n＝s(＝o)(c1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)2、-p(＝o)(c1-6烷基)(c6-10芳基)、-p(＝o)(c1-6烷氧基)oh和-p(＝o)(c1-6烷氧基)(c6-10芳基)，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和氨基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自羟基、氨基、＝o、＝s、＝nh、卤素、羧基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-nh(c1-6烷基)、-c(＝o)-n(c1-6烷基)2、-c(＝o)-(c1-6烷基)、-c(＝o)-(3至6元杂环基)和-c(＝o)o-(c1-6烷基)，或者，任意两个邻位取代的r9连同各自所连接的原子一起形成5至15元杂环基或5至15元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个取代基取代；若存在，每一个所述取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、c3-14环烷基、3至14元杂环基、c6-10芳基、5至10元杂芳基、＝o、＝ch2和＝nh；
22、m为0、1、2、3、4、5或6；
23、n为0、1、2、3、4、5或6；
24、其中所述杂环基和杂芳基各自独立地包含一个或多个作为环原子的杂原子，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；
25、但不包括
26、第二方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物的以下非限制性实例：
27、(1)3-溴-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
28、(2)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺；
29、(3)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酰胺；
30、(4)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-甲酰胺；
31、(5)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺；
32、(6)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺；
33、(7)2,2-二氟-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲酰胺；
34、(8)n-甲基-n-((6-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
35、(9)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
36、(10)3-(二甲基磷酰基)-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
37、(11)2-(二甲基磷酰基)-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
38、(12)4-(二甲基磷酰基)-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
39、(13)n-甲基-3-(甲基(苯基)磷酰基)-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
40、(14)(3-(甲基((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酰基)苯基)(苯基)次磷酸乙酯；
41、(15)(3-(甲基((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酰基)苯基)磷酸氢甲酯；
42、(16)3-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)-n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；
43、(17)(3-(甲基((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)氨甲酰基)苯基)硼酸；
44、(18)n-甲基-n-((2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
45、(19)n-甲基-n-((2-(甲基(1-(2-(甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
46、(20)n-甲基-n-((2-(3-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
47、(21)n-甲基-n-((2-(8-(2-(甲基氨基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
48、(22)n-甲基-n-((2-(3-(2-(甲基氨基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
49、(23)n-甲基-n-((2-(6-(2-(甲基氨基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
50、(24)n-甲基-n-((2-(4-(2-(甲基氨基)乙基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
51、(25)(s)-n-甲基-n-((2-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
52、(26)(r)-n-甲基-n-((2-(2-甲基-4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
53、(27)n-甲基-n-((2-(1-((2-(甲基氨基)乙基)亚氨基)-1-氧化-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
54、(28)n-((2-(1-(氰基亚氨基)-1,2,3,6-四氢-1λ4-噻喃-4-基)吡啶-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
55、(29)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
56、(30)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
57、(31)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
58、(32)n-甲基-n-((2-甲基-6-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
59、(33)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
60、(34)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
61、(35)n-甲基-n-((5-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
62、(36)n-甲基-n-((5-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
63、(37)n-甲基-n-((5-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
64、(38)(7-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-2,6-萘啶-2(1h)-基)(3-苯氧基苯基)甲酮；
65、(39)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-吗啉基乙酯；
66、(40)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
67、(41)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-甲氧基乙酯；
68、(42)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸甲酯；
69、(43)n-((8-氟-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
70、(44)n-((6-氟-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
71、(45)n-((5,7-二氟-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
72、(46)n-((8-甲氧基-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
73、(47)n-((6-甲氧基-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
74、(48)n-((7-甲氧基-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-n-甲基-3-苯氧基苯甲酰胺；
75、(49)n-甲基-n-((2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
76、(50)n-甲基-n-((6-甲基-2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
77、(51)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸噁丁啶-3-酯；
78、(52)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸环戊酯；
79、(53)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸吡啶-4-基甲酯；
80、(54)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸吡啶-3-基甲酯；
81、(55)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸吡啶-2-基甲酯；
82、(56)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙酯；
83、(57)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-(哌啶-1-基)乙酯；
84、(58)4-(4-((n-甲基-3-苯氧基苯甲酰氨基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-二硫代甲酸2-氰基乙酯；和
85、(59)(r)-n-甲基-n-((2-(甲基(1-(2-(甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-3-苯氧基苯甲酰胺。
86、第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
87、优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、ph调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。
88、第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。
89、第五方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由prmt4介导的疾病的药物中的用途。
90、优选地，在上述用途中，所述至少部分由prmt4介导的疾病为癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病。
91、更优选地，所述癌症包括膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、宫颈癌、急性白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和急性t细胞白血病)、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞粒细胞白血病、大细胞淋巴瘤、纤维肉瘤、睾丸生殖细胞癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、淋巴癌、骨髓癌、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
92、更优选地，所述炎症疾病包括肺炎、鼻窦炎、脑炎、脑膜炎、胃炎、肠炎(例如，溃疡性结肠炎和特发性直肠炎)、结膜炎、中耳炎、回流性食管炎和结节性动脉炎。
93、更优选地，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、器官移植排斥和多发性硬化症。
94、第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
95、发明的效果
96、本发明化合物针对prmt4具有优异的体外抑制活性，可以作为prmt4小分子抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，可用于预防/治疗至少部分由prmt4介导的疾病(如癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病或糖尿病等)，以及制备用于预防/治疗此类疾病的药物，且化合物的制备方法简单，具有良好的应用前景。
1.式i化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，
17.式i-1化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
18.式i-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
19.式i-3化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
20.式i-4化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
21.式i-5化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
22.式i-6化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
23.式i-7化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，
24.下列化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药；
26.一种药物制剂，其由根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求25所述的药物组合物制成；
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求25所述的药物组合物或者根据权利要求26所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由prmt4介导的疾病的药物中的用途；
28.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者根据权利要求25所述的药物组合物或者根据权利要求26所述的药物制剂，以及至少一种额外的治疗剂。
