本发明涉及一种用于抗体药物偶联物的连接子以及由该连接子制备的抗体药物偶联物，包含抗体偶联药物的药物组合物，以及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
背景技术：
1、目前，传统化疗仍然是恶性肿瘤的首选治疗手段，传统化疗以细胞毒药物为主，普遍存在靶向性差、安全窗窄、毒副作用强、易耐药等缺点。抗体偶联药物(antibody-drugconjugates,adc)的出现，为恶性肿瘤提供了一种全新的治疗手段。adc结构包括3个部分：抗体(antibody)、小分子细胞毒药物(cytotoxin)以及实现前两者有机组合的连接子(linker)。adc利用抗体的靶向性将细胞毒药物聚集在肿瘤靶部位以实现增效减毒，释放的细胞毒药物可进一步通过旁观者效应杀死周边肿瘤细胞。其兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。adc药物活性高、毒副作用小、作用时间长的特征为肿瘤的“精准治疗”提供了一种全新的策略。
2、表观遗传失调通常与人类疾病有关，尤其是癌症。癌症中异常的表观遗传调控包括dna甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、非编码rna和mrna甲基化。表观遗传修饰可以在不改变dna序列的情况下改变基因表达。表观遗传酶介导的癌基因或抑癌基因转录异常与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。基于表观遗传机制的可逆性，靶向表观遗传调控的小分子化合物已成为有前景的治疗药物。这些化合物以表观遗传调控酶为靶标，包括组蛋白修饰物(甲基化和乙酰化)、dna甲基化酶、特异性识别翻译后修饰的酶、染色质重塑酶和转录后调控物(jin y,liu t,luo h,liu y,liu d.targeting epigenetic regulatoryenzymes for cancer therapeutics:novel small-molecule epidrugdevelopment.front oncol.2022；12:848221.published 2022mar 28.doi:10.3389/fonc.2022.848221)。表观遗传靶向药物已证明在血液系统恶性肿瘤的临床疗效和实体肿瘤的治疗潜力(jin n,george tl,otterson ga,et al.advances in epigenetictherapeutics with focus on solid tumors.clin epigenetics.2021；13(1):83.)。外周t细胞淋巴瘤(ptcl)是典型的表观遗传相关疾病，对组蛋白去乙酰化酶(hdac)和dna甲基转移酶(dnmt)抑制剂(单独或联合)都具有独特的敏感性(scotto l,kinahan c,douglass e,et al.targeting the t-cell lymphoma epigenome induces cell death,cancertestes antigens,immune-modulatory signaling pathways.mol cancer ther.2021；20(8):1422-1430)。
3、尽管在血液肿瘤中显示出临床效果，但表观遗传药物作为单一疗法在实体肿瘤中并没有显示出显著的疗效。最近的试验表明，当与化疗、激素治疗联合使用时，显示出疗效潜力。由于其机制的新颖性且极具治疗潜力，因此重新考虑最佳的患者选择、药物方案、研究设计和结果测量是很重要的(juo yy,gong xj,mishra a,et al.epigenetic therapyfor solid tumors:from bench science to clinical trials.epigenomics.2015；7(2):215-235.doi:10.2217/epi.14.73)
4、西达本胺(chidamide、tucidinostat)是组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂，已应用于临床治疗。有研究发现西达本胺处理胰腺癌细胞系显著降低其i型hdacs、caspase-3和p21的表达，增加了bax/bcl-2的表达比例。研究结果提示，西达本胺可能通过下调i型hdacs和p21的表达来抑制胰腺肿瘤细胞的增殖，并以剂量依赖的方式促进线粒体凋亡通路依赖性细胞凋亡(zhao b,he t.chidamide,a histone deacetylase inhibitor,functions asa tumor inhibitor by modulating the ratio of bax/bcl-2and p21 in pancreaticcancer.oncol rep.2015；33(1):304-310.doi:10.3892/or.2014.3595)。
5、有团队研究发现西达本胺能够通过激活转录因子stat1增加pd-l1基因的组蛋白乙酰化。hdac基因家族在软组织肉瘤患者中被频繁扩增。基于药物靶基因集分析，11例脂肪肉瘤患者中有8例(73％)广泛扩增了hdac基因家族，并且通过分析tcga肉瘤队列，验证了76.65％(197/257)的病例扩增了hdac基因家族。i类hdac表达与软组织肉瘤患者的不良预后相关，抑制其表达可促进细胞凋亡和程序性细胞死亡配体1(pd-l1)的上调。hdac i类抑制剂西达本胺能显著增加肿瘤微环境中pd-l1表达，增加cd8+t细胞浸润，减少mdscs数量。在小鼠模型中，西达本胺与抗pd-1抗体的结合显著促进了肿瘤的消退并提高了生存率。此外，西达本胺联合抗pd-1抗体toripalimab对晚期和转移性肉瘤患者有效，且副作用可耐受(que y,zhang xl,liu zx,et al.frequent amplification of hdac genes andefficacy of hdac inhibitor chidamide and pd-1blockade combination in softtissue sarcoma.j immunother cancer.2021；9(2):e001696.doi:10.1136/jitc-2020-001696)。
6、为了满足更多临床未被满足的实体瘤治疗需求，开发基于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的抗体偶联药物很有必要。
技术实现思路
1、发明要解决的问题
2、首先，为开发多样性的稳定型adc以满足各种不同的临床需求，新的连接子的稳定型adc仍需进一步开发。经过不断努力，本技术发明人设计了具有通式(i)结构所示的连接子。
3、其次，本技术发明人提供具有优异抗肿瘤效果的通式(ii)结构所示的偶联物。
4、用于解决问题的方案
5、本技术发明人已经尝试进行了深入研究并发现具有通式(i)结构所示的连接子，以及式(ii)结构所示的偶联物能达到期望的目的，从而完成本发明。
6、即本发明涉及以下连接子及含该连接子的偶联物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物、或其溶剂化物。
7、本发明的第一方面涉及一种式i所示的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，
8、
9、其中：
10、l1选自
11、
12、优选地，l1的碳端与丁二酰亚胺的n相连接，羰基端与l2相连接；
13、m和t各自独立的选自：0、1、2、3、4、5、6、7和8；
14、q为0、1、2或3；
15、p为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；
16、x选自：ch2、o和nh；
17、l2不存在，或为氨基酸残基，或为由2-10个氨基酸残基组成的肽残基；
18、优选地，l2的氨基端与l1相连接，羰基端与l3相连接；
19、优选地，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、赖氨酸(k)、丝氨酸(s)、谷氨酸(e)、天冬氨酸(n)、精氨酸(r)、丙氨酸(a)、瓜氨酸、半胱氨酸(c)；
20、l3不存在，或选自
21、优选地，l3的氨基酸与l2相连接，羰基端或碳端与d相连接；
22、d为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物，其选自基于硫醇的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
23、在一些实施方案中，所述l1选自：
24、在一些实施方案中，l1选自：
25、在一些实施方案中，m选自：0、1、2、3、4和5。在一些实施方案中，m选自1、3、4。
26、在一些实施方案中，t选自：0、1、2、3、4、5、6和7。在一些实施方案中，t选自1、2、3、7。
27、在一些实施方案中，q选自0、1、2。
28、在一些实施方案中，p选自10、11、12、13、14、15。在一些实施方案中，p选自11、12、13。在一些实施方案中，p为12。
29、在一些实施方案中，x选自o和nh。
30、在一些实施方案中，l1选自
31、
32、在一些实施方案中，l1选自
33、
34、在一些实施方案中，l1选自
35、
36、在一些实施方案中，l1选自
37、
38、在一些实施方案中，l1为
39、在一些实施方案中，l1为
40、在一些实施方案中，l1为
41、在一些实施方案中，l1为
42、在一些实施方案中，l2不存在，或为氨基酸残基，或为由2-4个氨基酸残基组成的肽残基。
43、在一些实施方案中，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、丙氨酸(a)、瓜氨酸、半胱氨酸。
44、在一些实施方案中，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、丙氨酸(a)、瓜氨酸。
45、在一些实施方案中，l2不存在，或为瓜氨酸残基，或选自以下肽残基：缬氨酸残基-丙氨酸残基、缬氨酸残基-瓜氨酸残基、甘氨酸氨基-甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-丙氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、甘氨酸残基-甘氨酸残基-甘氨酸残基、甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-半胱氨酸-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基。
46、在一些实施方案中，l2不存在，或为瓜氨酸残基，或选自以下肽残基：缬氨酸残基-丙氨酸残基、缬氨酸残基-瓜氨酸残基、甘氨酸氨基-甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-丙氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基。
47、在一些实施方案中，所述l2不存在，或选自
48、在一些实施方案中，所述l2不存在，或选自
49、在一些实施方案中，l2不存在，或选自
50、在一些实施方案中，l2不存在，或选自在一些实施方案中，l2选自在一些实施方案中，l2为在一些实施方案中，l3为在一些实施方案中，d为基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
51、在一些实施方案中，d选自
52、其中，
53、a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、c1-c4卤代烷基(如三氟甲基)；
54、优选地，a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、三氟甲基；
55、更优选地，a为吡啶基，且所述吡啶基任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：c1-c4烷基；
56、进一步优选地，a为吡啶基；
57、最优选地，a为
58、b为亚苯基；
59、优选地，b为
60、y为-co-nh-ch2-；
61、优选地，y的亚甲基端与b相连接，羰基端与烯基碳或o相连接；
62、r1、r2各自独立地选自氢、c1-c4烷基；
63、优选地，r1、r2均为氢；
64、x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素、c1-c4烷基，其余三个为氢；
65、优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素，其余三个为氢；
66、更优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、氟，其余三个为氢；
67、最优选地，x2选自氢、氟，x1、x3、x4为氢。
68、在一些实施方案中，d选自
69、在一些实施方案中，d为
70、在一些实施方案中，所述化合物选自：
71、
72、本发明的第二方面涉及前述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物在制备配体药物偶联物(如抗体药物偶联物)中的用途。
73、本发明的第三方面涉及一种式ii所示的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，
74、
75、其中：
76、ab为配体，选自蛋白、抗体、多肽、酶和小分子；
77、n为0.5至8.5之间的数；例如n为0.8至5之间的数，1至4之间的数，2至6之间的数，3至7之间的数，4至8之间的数，3.5至8.5之间的数，3.5至4.5之间的数，或6.5至8.5之间的数；优选地，n约为1、2、3、4、5、6、7或8；优选地，n约为2、3、4、5、6、7或8；优选地，n约为3、4、5、6、7或8；
78、l1选自
79、优选地，l1的碳端与丁二酰亚胺的n相连接，羰基端与l2相连接；
80、m和t各自独立的选自：0、1、2、3、4、5、6、7和8；
81、q为0、1、2或3；
82、p为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；
83、x选自：ch2、o和nh；
84、l2不存在，或为氨基酸残基，或为由2-10个氨基酸残基组成的肽残基；
85、优选地，l2的氨基端与l1相连接，羰基端与l3相连接；
86、优选地，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、赖氨酸(k)、丝氨酸(s)、谷氨酸(e)、天冬氨酸(n)、精氨酸(r)、丙氨酸(a)、瓜氨酸、半胱氨酸(c)；
87、l3不存在，或选自
88、优选地，l3的氨基酸与l2相连接，羰基端或碳端与d相连接；
89、d为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物，其选自基于硫醇的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
90、在一些实施方案中，所述l1选自：
91、在一些实施方案中，l1选自：
92、在一些实施方案中，m选自：0、1、2、3、4和5。在一些实施方案中，m选自1、3、4。
93、在一些实施方案中，t选自：0、1、2、3、4、5、6和7。在一些实施方案中，t选自1、2、3、7。
94、在一些实施方案中，q选自0、1、2。
95、在一些实施方案中，p选自10、11、12、13、14、15。在一些实施方案中，p选自11、12、13。在一些实施方案中，p为12。
96、在一些实施方案中，x选自o和nh。
97、在一些实施方案中，l1选自
98、在一些实施方案中，l1选自
99、在一些实施方案中，l1选自
100、
101、在一些实施方案中，l1选自
102、在一些实施方案中，l1为
103、在一些实施方案中，l1为
104、
105、在一些实施方案中，l1为在一些实施方案中，l1为
106、在一些实施方案中，l2不存在，或为氨基酸残基，或为由2-4个氨基酸残基组成的肽残基。
107、在一些实施方案中，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、丙氨酸(a)、瓜氨酸、半胱氨酸。
108、在一些实施方案中，所述氨基酸包括但不限定于苯丙氨酸(f)、甘氨酸(g)、缬氨酸(v)、丙氨酸(a)、瓜氨酸。
109、在一些实施方案中，l2不存在，或为瓜氨酸残基，或选自以下肽残基：缬氨酸残基-丙氨酸残基、缬氨酸残基-瓜氨酸残基、甘氨酸氨基-甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-丙氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、甘氨酸残基-甘氨酸残基-甘氨酸残基、甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-半胱氨酸-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基。
110、在一些实施方案中，l2不存在，或为瓜氨酸残基，或选自以下肽残基：缬氨酸残基-丙氨酸残基、缬氨酸残基-瓜氨酸残基、甘氨酸氨基-甘氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基、缬氨酸残基-丙氨酸残基-苯丙氨酸残基-甘氨酸残基。
111、在一些实施方案中，所述l2不存在，或选自
112、在一些实施方案中，所述l2不存在，或选自
113、在一些实施方案中，l2不存在，或选自
114、在一些实施方案中，l2不存在，或选自
115、在一些实施方案中，l2选自
116、在一些实施方案中，l2为
117、在一些实施方案中，l3为
118、在一些实施方案中，d为基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
119、在一些实施方案中，d选自
120、其中，
121、a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、c1-c4卤代烷基(如三氟甲基)；
122、优选地，a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、三氟甲基；
123、更优选地，a为吡啶基，且所述吡啶基任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：c1-c4烷基；
124、进一步优选地，a为吡啶基；
125、最优选地，a为
126、b为亚苯基；
127、优选地，b为
128、y为-co-nh-ch2-；
129、优选地，y的亚甲基端与b相连接，羰基端与烯基碳或o相连接；
130、r1、r2各自独立地选自氢、c1-c4烷基；
131、优选地，r1、r2均为氢；
132、x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素、c1-c4烷基，其余三个为氢；
133、优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素，其余三个为氢；
134、更优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、氟，其余三个为氢；
135、最优选地，x2选自氢、氟，x1、x3、x4为氢；
136、更优选地，d选自
137、在一些实施方案中，d为
138、在一些实施方案中，所述ab为抗体，非限制性地选自：抗egfr抗体、抗cd20抗体或抗pd-l1抗体。
139、在一些实施方案中，ab非限制性地选自西妥昔单抗(cxtuximab)，帕尼单抗(panitumumab)，耐昔妥珠单抗(necitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab+iodine 131tositumomab)，奥法木单抗(ofatumumab)，阿托珠单抗(obinutuzumab),奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，阿替利珠单抗(atezolizumab)，阿维鲁单抗(avelumab)，度伐利尤单抗(durvalumab)，西米普利单抗(cemiplimab-rwlc)。
140、在一些实施方案中，ab为阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)。
141、在一些实施方案中，所述配体药物偶联物选自：
142、
143、在一些实施方案中，所述配体药物偶联物选自：
144、
145、
146、本发明的第四方面涉及一种药物组合物，其包含前述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者包含前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；任选地，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
147、本发明的第五方面涉及前述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的药物组合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途。
148、在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤。
149、本发明的第六方面涉及前述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病。
150、在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤。
151、本发明的第七方面涉及治疗或预防疾病的方法，其包括给予受试者有效量的前述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者前述的药物组合物。
152、在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤。
153、本发明的第八方面涉及一种制备式i所示的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物的方法，包括如下步骤：
154、由式i-1所示化合物与d’反应得式i所示化合物；或由式i-2所示化合物与h-l2-l3-d反应得式i所示化合物；或由式i-3所示化合物与h-l2-l3-d反应得式i所示化合物；
155、
156、优选地，包括如下步骤：
157、由式i-1所示化合物与d’反应得式i所示化合物；或由式i-2所示化合物与h-l2-l3-d反应得式i所示化合物；
158、
159、其中，le为离去基团；优选地，le为卤素、
160、d’为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药物，其选自基于硫醇的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、基于异羟肟酸的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；
161、优选地，d’为基于苯甲酰胺的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；
162、更优选地，d’选自
163、其中，
164、a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-4个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、c1-c4卤代烷基(如三氟甲基)；
165、优选地，a为苯基或吡啶基，且所述苯基或吡啶基各自独立任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：卤素、c1-c4烷基(如甲基、乙基)、三氟甲基；
166、更优选地，a为吡啶基，且所述吡啶基任选地被1-2个选自以下的取代基所取代：c1-c4烷基；
167、进一步优选地，a为吡啶基；
168、最优选地，a为
169、b为亚苯基；
170、优选地，b为
171、y为-co-nh-ch2-；
172、优选地，y的亚甲基端与b相连接，羰基端与烯基碳或o相连接；
173、r1、r2各自独立地选自氢、c1-c4烷基；
174、优选地，r1、r2均为氢；
175、x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素、c1-c4烷基，其余三个为氢；
176、优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、卤素，其余三个为氢；
177、更优选地，x1、x2、x3、x4中，任意一个选自氢、氟，其余三个为氢；
178、最优选地，x2选自氢、氟，x1、x3、x4为氢；
179、更优选地，d’选自(即西达本胺，chidamide)、(即恩替诺特，entinostat)；
180、进一步优选地，d’为(即西达本胺，chidamide)；
181、l1、l2、l3、d的定义如前所述。
182、本发明的第九方面涉及一种制备式ii所示的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物的方法，包括如下步骤：
183、式i所示化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物与ab反应，得到式ii所示的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；
184、优选地，所述反应在ph＝5～10，温度为0～40℃条件下进行；
185、
186、其中：
187、ab、n、l1、l2、l3、d的定义如前所述。
188、在一些实施方案中，式i所示的化合物选自：
189、
190、
191、在一些实施方案中，式ii所示的配体药物偶联物选自：
192、
193、
194、在一些实施方案中，式ii所示的配体药物偶联物选自：
195、
196、
197、本发明的有益效果：
198、1、本发明提供了新的稳定型adc连接子，以及具备优异抗肿瘤效果的抗体偶联物。
199、2、在体外肿瘤细胞抑制实验中，相比于裸抗、小分子药物和联合用药，本发明的含新型稳定性连接子偶联物具有明显的抑制细胞生长的作用。
200、3、在体内小鼠药效实验中，相比裸抗和联合用药，本发明的含新型稳定性连接子偶联物具有明显的抑制肿瘤生长的作用。
201、4、本发明的含新型稳定性连接子偶联物具有良好的血浆稳定性。
202、5、本发明的含新型稳定性连接子偶联物具有优异的内吞作用。
203、6、本发明的含新型稳定性连接子偶联物对细胞组蛋白乙酰化有明显的促进作用。
1.一种式i所示的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自：
6.权利要求1-5任一项所示的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物在制备配体药物偶联物(如抗体药物偶联物)中的用途。
7.一种式ii所示的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，
8.根据权利要求7所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，所述l1选自：
9.根据权利要求7-8任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
10.根据权利要求7-9任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
11.根据权利要求7-10任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，
12.根据权利要求7-11任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，所述配体药物偶联物选自：
13.根据权利要求7-12任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，其特征在于，所述配体药物偶联物选自：
14.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；或者包含至少一种权利要求7-13任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物；任选地，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求1-5任一项所述的化合物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者权利要求7-13任一项所述的配体药物偶联物或其立体异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物、或其溶剂化物，或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途；
