本发明涉及化学医药，尤其涉及一种2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以卡博替尼(xl-184)，凡德他尼(zd6474)，乐伐替尼(e7080)以及索拉非尼(bay 43-9006)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在i期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
2、ret是一种致癌基因，它定位于人体10号染色体的长臂上，由21个外显子组成，编码的ret蛋白是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，rtk)。ret蛋白激酶由三部分组成，包括胞外配体结合域、单跨膜区和胞内激酶区。ret信号的活化与大多数受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases，rtk)不同，其配体gfls要先与共受体gfrα结合，再与ret结合形成三元复合物，才能介导ret二聚化进而自磷酸化，其下游信号分子包括mapk、pi3k、jak-stat、pka及pkc等。生理状态下，ret广泛分布于各种器官组织，其活化受到配体信号的严格调控，在细胞增殖、分化、存活、迁移等过程中发挥作用。ret基因异常如基因融合、点突变、过表达等与多种肿瘤的发生、发展、不良预后密切相关。ret基因点突变常见于甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，mtc)，而ret基因融合突变常发生于肺癌、甲状腺乳头状癌、食管癌等肿瘤中。ret突变及基因融合导致ret激酶非依赖配体的自磷酸化，进而介导肿瘤发生、发展，成为甲状腺髓样癌、非小细胞肺癌等肿瘤的重要驱动因子，已经被鉴定为可靠的肿瘤治疗靶标。
3、多个上市药物表现出ret激酶抑制活性，其中多激酶抑制剂凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼(cabozantinib)等已被fda批准用于治疗ret异常激活的mtc和nsclc，乐伐替尼(lenvatinib)也已经向fda申请用于治疗ret异常的甲状腺癌。然而，多激酶抑制剂由于脱靶毒性(如皮疹、高血压等)、治疗窗口受限等原因，临床疗效尚不能令人满意。
4、2020年，选择性ret抑制剂研发取得突破性进展，fda先后批准礼来(lilly)公司开发的塞尔帕替尼(selpercatinib，loxo-292，2020/5)和blueprint medicines公司开发的普拉替尼(pralsetinib，blu-667，2020/7)2个ret选择性小分子抑制剂上市，用于治疗ret异常驱动的甲状腺髓样癌与非小细胞肺癌患者。其他报道的选择性ret抑制剂包括gsk3179106等，尚处于早期研发阶段。
5、塞尔帕替尼(selpercatinib)临床疗效突出，临床试验结果显示：在105名曾接受铂类化学疗法治疗的ret融合阳性nsclc成年患者中，总缓解率orr为64％；在143例晚期或转移性ret突变mtc患者中，orr为69％；19位接受过治疗的ret融合阳性甲状腺癌orr达到79％；中位pfs达到17个月。同样，普拉替尼(pralsetinib)的临床治疗效也令人影响深刻，arrow临床试验的1/2期结果显示：在55例携带ret突变的经治甲状腺髓样癌(mtc)患者中，总缓解率(orr)达到60％；在29例携带ret突变的初治mtc患者中，orr为66％；9例ret融合阳性甲状腺癌患者的orr为89％。
6、虽然两款选择性ret抑制剂取得良好的临床疗效，但治疗费用高昂和耐药问题也随之而来。礼来selpercatinib(loxo-292)的定价为20600美元/月。因此，迫切需要开发新的ret抑制剂，以降低患者的治疗成本并增加患者的新药可及性。
7、另外，多个临床研究报道了ret融合非小细胞肺癌患者在使用selpercatinib(loxo-292)及pralsetinib(blu-667)后快速出现耐药，耐药机制包括ret突变及旁路激活等。旁路激活包括kras扩增、met扩增等，针对该类耐药患者，有望通过联合用药策略部分解决。目前克服一代ret抑制剂耐药的二代ret抑制剂尚处于早期开发阶段。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体及其制备方法和应用。本发明提供的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体能够选择性抑制ret的活性，克服现有ret酪氨酸激酶抑制剂的耐药性问题。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式i所示的结构：
4、
5、其中：
6、x选自：ch或n；
7、w选自：ch或n；
8、l选自：
9、(1)-(ch2)nnh-，其中n选自1～8的整数，l中的亚甲基与x连接；
10、(2)其中n为0、1、2或3；
11、(3)其中n为0、1、2或3；
12、(4)c5～c10的单环烷基、桥环烷基或并环烷基；
13、r1选自：
14、(1)h或c1～c4烷氧基；
15、(2)其中r3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基或环己基；
16、(3)(ch2)ny，其中n＝0～6，y选自卤素、羟基、氨基、(n-甲基)氨基或(n,n-二甲基)氨基；
17、r2选自：
18、(1)h、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或取代的c3～c6环烷基；
19、(2)
20、其中，n选自0、1或2；
21、a1、a2、a3、a4和a5独立选自：
22、(a)氢、卤素、c1～c4烷基、c3～c6环烷基、取代的c3～c6环烷基、c1～c4烷氧基、c1～c6含氟烷基、c1～c6含杂原子烷基、-no2、-cn、-cooh或-conh2；
23、(b)其中，r4和r5分别独立选自c1～c5烷基、c3～c6环烷基、取代的c3～c6环烷基、r4与r5环合形成的含有1～3个杂原子的4～8元饱和杂环、r4与r5环合形成的含有1～3个杂原子的4～8元芳香杂环；
24、(c)含一个或多个氮原子并带有0～3个取代基的5元或6元芳香基，所述芳香基选自：
25、
26、(d)a1、a2、a3、a4和a5中任两个相邻取代基之间形成含有0～3个杂原子的5～12元饱和碳环或杂环。
27、优选地，所述l选自：
28、
29、优选地，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式ii或iii所示的结构：
30、
31、优选地，所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式iv或v所示的结构：
32、
33、优选地，所述a1、a2、a3、a4和a5独立选自：h、c1～c6烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基、n,n-二甲基氨基乙氧基、n,n-二甲基氨基丙氧基、2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基、2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基、2-吗啡啉基乙氧基、2-硫啡啉基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-四氢吡咯基乙氧基、n-甲基哌嗪基、吗啡啉基、硫啡啉、哌啶基、四氢吡咯基、咪唑基、3-n,n-二甲基四氢吡咯基、4-n,n-二甲基哌啶基、4-乙酰基哌嗪、1-甲基-4-(哌嗪-4-取代)哌啶、4-(4-甲基哌嗪-1-取代)甲基、1-甲基哌啶-4-氨基、4-哌嗪-2-酮、1-甲基-4-哌嗪-2-酮以及所述基团形成的酯、酰胺、砜、亚枫或脲。
34、优选地，所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体具有式vi或vi所示的结构：
35、
36、本发明还提供了上述技术方案所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
37、将化合物1与化合物2混合进行偶联反应，得到化合物3；
38、将所述化合物3进行还原反应，得到化合物4；
39、将化合物5与化合物6混合进行取代反应，得到化合物7；
40、将所述化合物7进行heck偶联，得到化合物8；
41、将所述化合物4和8混合进行取代反应，得到所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物；
42、将所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物进行成盐或者异构体转变，得到所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物药学上可接受的盐或者其立体异构体；
43、所述化合物1～8的结构式如下所示：
44、
45、本发明还提供了上述技术方案所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备ret抑制剂中的应用。
46、本发明还提供了上述技术方案所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备预防和治疗肿瘤的药物中的应用。
47、本发明还提供了一种防治肿瘤的药物组合物，其活性成分包括上述技术方案所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或上述技术方案所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
48、本发明提供了一种2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，具有式i所示的结构。
49、本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
50、本发明的化合物可以抑制ret的活性，是一类新颖的能够克服现有ret酪氨酸激酶抑制剂耐药的并具有选择性和良好药代性质的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，尤其能够选择性抑制ret肺癌细胞。本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物(如吉非替尼，厄洛替尼，尤其是塞尔帕替尼(loxo-292)诱发的耐药问题，主要用于现有ret小分子抑制剂类抗非小细胞肺癌药物selpercatinib(塞尔帕替尼，loxo-292)和pralsetinib(普拉替尼，blu-667)等诱发的耐药。本发明的化合物可用于防止各种肿瘤的术后复发，以及进一步的巩固治疗，达到延长肿瘤患者的生存期、提高其生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。
1.一种2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式i所示的结构：
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述l选自：
3.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式ii或iii所示的结构：
4.根据权利要求3所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式iv或v所示的结构：
5.根据权利要求4所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述a1、a2、a3、a4和a5独立选自：h、c1～c6烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基、n,n-二甲基氨基乙氧基、n,n-二甲基氨基丙氧基、2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基、2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基、2-吗啡啉基乙氧基、2-硫啡啉基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-四氢吡咯基乙氧基、n-甲基哌嗪基、吗啡啉基、硫啡啉、哌啶基、四氢吡咯基、咪唑基、3-n,n-二甲基四氢吡咯基、4-n,n-二甲基哌啶基、4-乙酰基哌嗪、1-甲基-4-(哌嗪-4-取代)哌啶、4-(4-甲基哌嗪-1-取代)甲基、1-甲基哌啶-4-氨基、4-哌嗪-2-酮、1-甲基-4-哌嗪-2-酮以及所述基团形成的酯、酰胺、砜、亚枫或脲。
6.根据权利要求5所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物具有式vi或vii所示的结构：
7.权利要求1～6任一项所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.权利要求1～6任一项所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或权利要求7所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备ret抑制剂中的应用。
9.权利要求1～6任一项所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或权利要求7所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备预防和治疗肿瘤的药物中的应用。
10.一种防治肿瘤的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括权利要求1～6任一项所述的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或权利要求7所述的制备方法制备得到的2-氨基噻唑嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
