本发明涉及癌症治疗，具体为一种肿瘤治疗及疗效预测靶点及其应用。
背景技术：
1、癌症属于一大组疾病，几乎可以从身体的任何器官或组织发生，此时异常细胞不受控制地生长，超出其通常的界限，侵入身体的邻近部分和/或扩散到其他器官。后一过程被称为转移，是癌症死亡的主要原因。肿瘤和恶性肿瘤是癌症的其他常见名称。肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胃癌和肝癌是男性最常见的癌症类型；而乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、宫颈癌和甲状腺癌是女性最常见的癌症类型。癌症负担在全球范围内持续增长，给个人、家庭、社区和卫生系统带来巨大的身体、情感和经济压力。在过去的几十年中，尽管我们对癌症的发病机制有了更加深入地理解，但是目前对癌症仍然缺乏有效的治疗措施。因此发现新的更为有效的靶向治疗手段，是治疗癌症的重大策略。
2、黑色素瘤分化相关蛋白5（melanoma differentiation-associated protein 5，mda5，由ifih1基因编码）是被广泛研究的rna信号通路传感器之一。mda5全长包括l025个氨基酸，主要由三部分组成，分别为位于n端的两个串联的caspase激活和招募域（2card），dexd/hbox rna解旋酶结构域，以及位于c端的结构域 （ctd）。2card位于第1-207位，也称为效应结构域，通过与mavs的card同源结合后启动下游信号传导，这是关键的第一步。中间的dexd/h解旋酶结构域属于rna解旋酶dexd/h家族，位于第298-833位，由hel1、hel2i及hel2组成。dexd/h解旋酶结构域具有水解atp及结合并解开rna的能力，也被称为调节结构域，dexd/h解旋酶结构域与ctd的功能都是感应或识别入侵的病毒rna。rna识别在人体细胞内的天然免疫激活中起着重要作用，它能感知非自身rna（如病毒rna）的存在，激活下游信号通路，进而激活干扰素（interferon，ifns）的表达。随后，ifns可以进一步触发干扰素刺激基因（interferon stimulating genes，isgs）的表达，许多isgs可以发挥抑制外源性病原体的作用。mda5不仅是刺激ifn产生的启动器，也是ifn激活的效应者（即ifn亦可促进mda5的表达）。这很可能表明，除了感知rna外，mda5可能具有某些先天性免疫后激活功能。因此，不难想象mda5功能异常会引发天然免疫失衡。目前已知mda5突变与一种称为aicardi-goutières综合征（ags）的自身免疫性疾病相关。ags的遗传分析显示，mda5中几个功能获得突变可导致一系列具有i型ifn特征的神经炎症表型。这些突变在体外过度稳定mda5与dsrna形成的细丝结构（通过削弱atp水解作用或增加dsrna亲和力），使mda5在没有病毒感染的情况下增加基础信号活性。这表明存在内源性dsrna刺激这些突变体从而激活固有免疫系统。
3、肿瘤治疗的关键方式就是要增加肿瘤内免疫细胞的浸润。例如目前常常采用的化疗和放疗手段，一方面在直接杀死肿瘤细胞的同时还能够直接损伤肿瘤细胞的dna，从而使肿瘤细胞产行新的免疫原性增加免疫系统对肿瘤的识别和清除。mda5在肿瘤的发生发展过程中的作用目前还不明确，基于mda5现有的功能报道，在肿瘤细胞中敲除mda5后应该能够减少固有免疫的水平，从而更有利于肿瘤的生长，但发现mda5敲除后的肿瘤细胞的生长情况更差，这表明mda5在肿瘤微环境中发挥着重要的作用，这一发现有望对肿瘤的治疗提供新的治疗思路和方案。
4、鉴于此，针对上述问题，深入研究，遂有本案产生。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种肿瘤治疗及疗效预测靶点及其应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种肿瘤治疗及疗效预测靶点及其应用，所述肿瘤治疗及疗效预测靶点为mda5。
3、本发明同时提供mda5作为靶点在治疗肿瘤以及作为标志物对患者预后进行预测的应用。
4、进一步地，所述应用为抑制mda5表达或活性的试剂在制备肿瘤治疗药物中的应用，具体为用于制备治疗癌症的药物或组合物。
5、优选的，所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂，所述mda5的抑制剂是指能够降低mda5活性的物质，包括：与mda5相结合的多肽，与mda5相结合的化学小分子，mda5修饰多肽，修饰酶或者这些组合物。
6、优选的，所述药物或组合物为一种mda5表达的抑制剂，所述mda5表达的抑制剂是指mda5特异性基因组编辑或者mrna分子抑制剂或者组合，包括但不限于crispr/cas蛋白介导的基因敲除（crispr/cas9以及crispr/casrx等），sirna分子干扰，shrna分子干扰。
7、优选的，所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂或者mda5表达的抑制剂与化学小分子或者多肽类药物的组合剂，其中化学小分子药物包含但不限于：
8、a.用于治疗和预防肿瘤的化疗药物，包括但不限于：
9、i.烷化剂，如：环磷酰胺，尼莫司汀等；
10、ii.抗代谢类，如：氨甲喋呤，氟尿嘧啶，卡培他滨，吉西他滨，培美曲塞，替吉奥，氟达拉滨等；
11、iii.抗生素类，如：阿霉素，博来霉素等；
12、iv.植物类药物，如：长春瑞滨，紫杉醇，多西他赛，伊立替康等；激素类，如：他莫昔芬，来曲唑，依西美坦，氟维司群，戈舍瑞林，甲羟孕酮等；
13、v.铂类，如：顺铂，卡铂，草酸铂，奈达铂，奥沙利铂等；
14、b.靶向药物，如：吉非替尼，西妥昔单抗，尼妥珠单抗，尼玛替尼，依维莫司，地西他滨，贝伐珠单抗，索拉非尼，阿西替尼等。
15、优选的，所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂或者mda5表达抑制剂与免疫检查点抗体的联合组合剂，所述免疫检查点抑制剂包含但不限于pd1单抗，pdl1单抗，ctla4单抗，lag3单抗，tigit单抗等。
16、进一步地，所述肿瘤包括结直肠癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，食管癌，胰腺癌，胃癌，甲状腺癌，胸腺癌，脑癌，子宫内膜癌，肉瘤和黑色素瘤中的任意一种。
17、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
18、1、首次证明mda5对结直肠癌，肝癌细胞是一个重要的免疫调节因子。在小鼠的结直肠癌和肝癌细胞系皮下成瘤模型中，敲除mda5后可以阻断和抑制结直肠癌、肝癌的发生和进展，并且显著延长荷瘤小鼠的生存期，证实mda5是结直肠癌或其它癌症治疗和预防的有效靶点，为结直肠癌或其它癌症的诊断和治疗提供新思路。
19、2、发现并鉴定靶向mda5联合化疗（氟尿嘧啶，奥沙利铂等）或联合免疫检查点抑制剂（如anti-pd1,anti-pdl1，anti-ctla4等）能够更加有效的治疗和消退肿瘤，通过抑制mda5表达或活性的试剂在制备肿瘤治疗药物中的应用，有望提供患者更易接受、临床切实可行的诊断和治疗方案。
20、3、发现并鉴定mda5可以作为结直肠癌，肺腺癌，脑低级别胶质瘤，胰腺癌（paad）等临床预后不良的生物标记物，能够用于对患者生存期进行预测，本发明提出的生物标志物具有较高的准确性。
1.一种肿瘤治疗及疗效预测靶点，其特征在于：所述肿瘤治疗及疗效预测靶点为mda5。
2.mda5作为靶点在治疗肿瘤以及作为标志物对患者预后进行预测的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述应用为抑制mda5表达或活性的试剂在制备肿瘤治疗药物中的应用，具体为用于制备治疗癌症的药物或组合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂，所述mda5的抑制剂是指能够降低mda5活性的物质，包括：与mda5相结合的多肽，与mda5相结合的化学小分子，mda5修饰多肽，修饰酶或者这些组合物。
5.根据权利要求3所述的应用，特征在于：所述药物或组合物为一种mda5表达的抑制剂，所述mda5表达的抑制剂是指mda5特异性基因组编辑或者mrna分子抑制剂或者组合，包括但不限于crispr/cas蛋白介导的基因敲除（crispr/cas9以及crispr/casrx等），sirna分子干扰，shrna分子干扰。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂或者mda5表达的抑制剂与化学小分子或者多肽类药物的组合剂，其中化学小分子药物包含但不限于靶向药物以及用于治疗和预防肿瘤的化疗药物，如氟尿嘧啶和奥沙利铂等。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药物或组合物为一种mda5的抑制剂或者mda5表达抑制剂与免疫检查点抗体的联合组合剂，所述免疫检查点抑制剂包含但不限于pd1单抗，pdl1单抗，ctla4单抗，lag3单抗，tigit单抗等。
8.如权利要求2～7中任意一项所述的应用，其特征在于：所述肿瘤包括结直肠癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，食管癌，胰腺癌，胃癌，甲状腺癌，胸腺癌，脑癌，子宫内膜癌，肉瘤和黑色素瘤中的任意一种。
