本发明整体涉及新型环状肽酪氨酸酪氨酸(pyy)化合物，其为神经肽y2受体的调节剂。本发明还涉及药物组合物及其使用方法。该新型化合物可用于预防、治疗或改善诸如肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和血脂异常等等的疾病和障碍。相关申请的交叉引用本专利申请要求提交于2016年10月27日的美国临时专利申请号62/413,613和提交于2016年10月27日的美国临时专利申请号62/413,586的优先权。每份公开全文以引用方式并入本文。以电子方式提交的参考序列表本专利申请包含序列表，其以电子方式通过efs web作为ascii格式化序列表提交，具有“prd3411顺序列表”的文件名，和2017年10月23日的创建日期，并具有96kb的大小。通过efs-web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。对于seqid no:1-111的结构，万一在介于本文所述的信息和经由efs-web，以具有文件名“prd3411序列表”以电子方式提交的序列表之间有任何不一致性，则以本文的信息为准。
背景技术：
1、神经肽y(npy)受体由一组紧密相关的被称为“npy家族”的肽激动剂活化，其对每个受体亚型具有不同的亲和性。npy，肽酪氨酸-酪氨酸(pyy)和胰多肽(pp)，所有36个氨基酸的长度，为npy受体家族的激动剂。npy是神经递质，与去甲肾上腺素和肾上腺素合成、共储存和释放。npy是人类和啮齿动物的中枢神经系统(cns)中最丰富和广泛分布的肽之一，并且在大脑中与摄食和压力相关的区域表达。在外周神经系统中，包含npy的神经元主要是交感神经。pyy主要通过肠内分泌细胞合成和释放。通过内皮丝氨酸蛋白酶、二肽基肽酶iv(dpp-iv)裂解npy和pyy产生npy3-36和pyy3-36，其为npy受体家族的y2和y5亚型的选择性配体。pp主要存在于胰岛细胞中，该细胞不同于储存胰岛素、胰高血糖素或生长激素抑素的那些。
2、迄今已发现五种不同的npy受体，其中四种被理解为与人类生理机能相关。受体y1、y2和y5优先地结合npy和pyy，而y4受体优先结合pp。y2和y5受体也通过npy3-36和pyy3-36有效地活化。一般来讲，npy家族的配体对npy受体亚型中的每一种具有可变选择性，以前据报道pyy3-36对y2亚型具有适度至稳健的选择性。这些受体中的每一个通过百日咳毒素敏感的gαi偶联以抑制腺苷酸环化酶。
3、pyy从内分泌l-细胞分泌以响应食物，并且尤其是在摄取脂肪之后。pyy1-36在空腹状态下占主导，具有pyy3-36是在人类膳食后存在的主要形式，具有血浆浓度与消耗的卡路里数负相关。已证实pyy3-36降低了人类、猴子、大鼠、兔和小鼠的食物摄入(batterham rl等人的《自然》，2002年，8月8日；第418(6898)卷：第650-4页(nature 2002aug 8；418(6898):650-4)；batterhamrl等人的《新英格兰医学期刊》，2003年9月4日，第349(10)卷：第941-8页(nengl jmed 2003sep 4；349(10):941-8)；challis bg等人的《生物化学与生物物理研究通讯》，2003年，11月28日；第311(4)卷：第915-9页(biochem biophys res commun 2003nov28；311(4):915-9))。pyy3-36的厌食效应被认为是y2-介导的，基于在该受体中的优先结合以及在y2-缺乏的小鼠中丧失摄食功能(batterham rl等人的《自然》，2002年，8月8日；第418(6898)卷：第650-4页(nature2002aug 8；418(6898):650-4))。pyy3-36的弓形内注射减少了大鼠和小鼠的食物摄取(batterham等人的《自然》，2002年，8月8日；第418(6898)卷：第650-4页(nature2002aug 8；418(6898)：650-4))，暗示下丘脑y2受体的参与可能介导这些效应。对摄食的急性影响也已显示为转化成在ob/ob小鼠、dio小鼠和zuckerfa/fa小鼠中对体重的剂量依赖性效应(pittnerra等人的《国际肥胖和相关代谢紊乱杂志》，2004年8月；第28(8)卷：第963-71页(int j obes relat metab disord 2004aug；28(8):963-71))。此外，pyy3–36也已显示改善了在dio啮齿动物中胰岛素介导的葡萄糖处置和胰岛素敏感性(vrangn等人的《美国生理调节综合与比较生理学杂志》，8月；第291(2)卷：第r367-75页(amjphysiol regul integr comp physiol aug；291(2):r367-75)。减肥外科手术导致循环pyy-免疫性反应増加(le roux cw等人的《外科学年鉴》，2006年1月；第243(1)卷；第108-14页，(ann surg 2006jan；243(1)；108-14))，其似乎在手术后体重减轻中发挥作用。
4、鉴于其在哺乳动物胃肠道中控制食欲和食物摄取以及其抗分泌和促吸收效应的作用，pyy3-36可有效地治疗肥胖症和相关病症以及许多胃肠紊乱。然而，pyy3-36自身作为处理剂的治疗效用受到其快速代谢和所得的短循环半衰期的限制(torang等人的《美国生理学杂志·调节、综合和比较生理学》，第310卷：r866-r874(2016年)(am.j.physiol.regul.integr.comp.physiol.310:r866-r874(2016)))。
5、因此，期望获得相对于pyy3-36具有改善的代谢稳定性和药代动力学类型的pyy类似物或其衍生物。具有在体内持久的半衰期的此类衍生物，将提供具有更大的作用持续时间的y2受体调节，使得它们适用作需要此类调节的受试者的治疗剂。
6、提出上述讨论仅仅是为了提供更好地理解本领域所面对的问题的性质，并且不应以任何方式理解为对现有技术的认可，并且本文的任何参考文献的引用均不应理解为承认此类参考构成本专利申请的“现有技术”。
技术实现思路
1、本发明的一个一般方面涉及式i的化合物：
2、
3、其中
4、p为0或1；
5、m为0、1、2、3、4或5；
6、n为1、2、3或4；
7、q为0或1；前提条件是仅当z30不存在时，q为1；
8、桥为-ph-ch2-s-、-三唑基-、-nhc(o)ch2s-、-sch2c(o)nh-、-(och2ch2)2nhc(o)ch2s、-nhc(o)-或-ch2s-；
9、z4为k、a、e、s或r；
10、z7为a或k；
11、z9为g或k；
12、z11为d或k；
13、z22为a或k；
14、z23为s或k；
15、z26为a或h；
16、z30为l、w、不存在或k；
17、前提条件是仅当q为1时，z30不存在；
18、z34为
19、z35为或其衍生物；其中所述衍生物为通过一种或多种方法修饰的式i的化合物，所述方法包括酰胺化、糖基化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂化或聚乙二醇化；或其药学上可接受的盐。
20、本发明还提供了预防、治疗、延缓发作或改善综合征、障碍或疾病，或所述综合征、障碍或疾病的任何一种或多种症状的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征(即，x综合症)、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低(例如，葡萄糖耐受不良)、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病型肾病、和其他心血管危险因素，诸如高血压和与非托管胆固醇和/或脂质水平相关的心血管危险因素、骨质疏松症、炎症和湿疹，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐，或其形式、组合物或药物，或本文所述的任何组合。
21、本发明还设想用联合疗法预防、治疗、延缓发作或改善本文所述的任何疾病、障碍、综合征、症状，所述联合治法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐，或其形式、组合物或药物，与任何下列附加的化合物中的一者或多者的组合：二肽肽酶-4(dpp-4)抑制剂(例如，西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀等)；glp-1受体激动剂(例如，短效glp-1受体激动剂，诸如艾塞那肽和利西拉肽；中效glp-1受体激动剂，诸如利拉鲁肽；长效glp-1受体激动剂，诸如缓释艾塞那肽、阿必鲁泰、度拉糖肽)；钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sglt-2)抑制剂(例如，坎格列净(canaglifozin)、达格列净(dapaglifozin)、恩格列净(empaglifozin))；胆汁酸多价螯合剂(例如，考来维仑等)；和多巴胺受体激动剂(例如，速释的溴麦角环肽)。在一些实施方案中，当与式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐组合提供时，附加化合物的剂量降低。在一些实施方案中，当与式i的化合物组合使用时，该附加化合物可以比当各自单独使用时更低的剂量使用。
22、本发明设想用联合疗法预防、治疗、延缓发作或改善本文所述的任何障碍、病症、综合征、症状，具有所述联合疗法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐，或其形式、组合物或药物，与任何下列附加的化合物中的一者或多者的组合：双胍(例如，二甲双胍等)；胰岛素；胃泌酸调节素；磺酰脲类(例如，氯环丙脲、格列美脲、格列吡嗪、优降糖、格列本脲、格列波脲、格列派特、格列吡脲、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲等)；和噻唑烷二酮类(例如；吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮，奈格列酮、利格列酮、曲格列酮等)。在一些实施方案中，当与式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐组合使用时，该附加化合物可以比当各自单独使用时更低的剂量使用。
23、在其他实施方案中，本发明设想用联合疗法预防、治疗、延缓发作或改善本文所述的任何疾病、障碍、综合征、症状，所述联合疗法包括向对其有需要的受试者施用有效量的式i的化合物、其衍生物或药学上可接受的盐，或其形式、组合物或药物，与外科疗法的组合，诸如减肥手术(例如，胃旁路术外科手术，诸如胆管空肠胃旁路术外科手术；袖状胃减容术；可调式胃束带手术；胆胰分流十二指肠转位术；内置胃气球；胃折叠术；以及它们的组合)。
24、根据阅读以下对本发明和权利要求的详细描述，将更好地理解本发明的其他方面、特征和优点。
1.一种式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中z30为k，且所述k的侧链的氨基用以下基团酰化：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中z11为k，并且所述k的侧链的氨基用以下基团酰化：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中z7为k，并且所述k的侧链的氨基用以下基团酰化：
5.根据权利要求1的化合物，z22为k，并且所述k的侧链的氨基用以下基团酰化：
6.根据权利要求1的化合物，z23为k，并且所述k的侧链的氨基用以下基团酰化：
7.一种式i的化合物：
8.一种缀合物，所述缀合物包含根据权利要求7所述的化合物，所述化合物反应性缀合至包含半胱氨酸残基的半衰期延长部分。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或根据权利要求8所述的缀合物，以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于预防、治疗或改善肥胖症的药物中的用途。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于预防、治疗或改善代谢综合征的药物中的用途。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于预防、治疗或改善2型糖尿病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于预防、治疗或改善胰岛素抵抗的药物中的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于预防、治疗或改善血脂异常的药物中的用途。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于减少食物摄取的药物中的用途。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的缀合物在制备用于调节y2受体活性的药物中的用途。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的用途，其中所述药物与至少一种抗糖尿病剂组合。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述抗糖尿病剂为胰高血糖素样肽-1受体调节剂。
