本发明属于医药，具体涉及一种用于克服肿瘤乏氧的新型光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、近年来，光动力疗法(photodynamic therapy，pdt)作为一种新型的癌症治疗手段，受到了广泛的关注。氧气，光源，光敏剂是pdt三大基本要素，在pdt过程中接受辐射的光敏剂转变为激发态，进而与细胞中的基态氧作用，产生单线态氧，从而杀伤细胞。相比于传统的癌症治疗方式pdt拥有非常多的优势，如具有微创性质、高时空精准度、可控性、局部性治疗以及几乎没有耐药性等。然而在实际应用过程中光动力治疗也存在一定的局限性，如，对肿瘤组织和正常组织的无差别损伤、对分子氧浓度的高度依赖以及激发光组织穿透性差等。
2、传统的光动力疗法是基于ii型的光化学过程，其中单线态氧的产生对氧气浓度有很强的依赖性。然而，肿瘤的微环境呈乏氧状态，在很大程度上限制了光动力治疗的应用。临床上为了克服光动力治疗过程中肿瘤乏氧的问题，往往采用高压氧仓的方法，但是高压氧仓的使用同时也会带来氧中毒等一些副作用；通过载体运输氧气至肿瘤部位也是克服肿瘤乏氧的一种方法，如血红蛋白载体，红细胞载体，全氟碳化载体等，但该方法可运输的氧气有限，实际应用过程中效果并不理想。此外，原位催化生成氧气的方法可以通过纳米催化剂催化肿瘤部位的过氧化氢原位生成氧气来改善缺氧环境，但该方法氧气产生能力受到细胞内过氧化氢浓度的限制，纳米材料的复杂性以及批次不稳定性，在一定程度上也限制了该方法的发展。相比之下有机小分子在该领域更具有应用前景。
3、化疗是目前主要的抗肿瘤方法之一，被广泛用于临床研究，与其他治疗方式相比，化疗药物杀伤力较大，但同时也具有很大的局限性，常用化疗药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，在抗肿瘤作用的同时对正常组织细胞也危害较大，临床中多数患者因承受不了化疗的副作用，如化疗后食欲不振、消瘦、掉发等从而终止治疗。
4、氟硼二吡咯(bodipy)类荧光染料相比于荧光素、罗丹明以及菁染料有非常多的优势，如吸光能力强、光稳定性优异、生物相容性以及易于修饰等，近年来在离子识别、生物标记以及光疗等方面扮演着重要角色。
5、因此开发通过光动力治疗与化疗结合在肿瘤缺氧微环境中高效的bodipy类光敏剂具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一类用于克服肿瘤乏氧的新型光敏剂，通过低氧敏感的偶氮苯基团将光敏剂与烷化剂苯胺氮芥结合，在肿瘤低氧区域偶氮键断裂，释放出化疗药与光敏剂，从而解决低氧区域光动力治疗疗效不足的问题，也解决化疗药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞的问题，并同时提供其制备方法和应用。
2、为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
3、本发明第一方面提供了一种用于克服肿瘤乏氧的新型光敏剂，结构如下：
4、
5、本发明第二方面提供了上述用于克服肿瘤乏氧的新型光敏剂的制备方法，通过以下步骤实现：
6、s1：以苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂a中，与2,4-二甲基吡咯反应，然后加入三乙胺和三氟化硼乙醚，络合得到bodipy-1；
7、s2：在有机溶剂b中，bodipy-1通过nbs溴代得到bodipy-2；
8、s3：bodipy-2与azo-3，在有机溶剂c中，滴入哌啶和乙酸，通过克脑文格尔反应得到bodipy-azo-single；
9、反应式如下：
10、
11、作为本发明进一步的改进，通过以下步骤实现：
12、s1：以苯甲酰氯为起始原料，在有机溶剂a中，与2,4-二甲基吡咯反应，然后加入三乙胺和三氟化硼乙醚，络合得到bodipy-1；
13、s2：在有机溶剂b中，bodipy-1通过nbs溴代得到bodipy-2；
14、s3：bodipy-2与azo-3，在有机溶剂c中，滴入哌啶和乙酸，通过克脑文格尔反应得到bodipy-azo-single；
15、反应式如下：
16、
17、作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂a选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述溶剂b选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述溶剂c选自乙腈、甲苯或苯。
18、作为本发明的进一步改进，所述苯甲酰氯与所述2,4-二甲基吡咯的摩尔比为1:2～2.5；所述bodipy-1和所述nbs的摩尔比为1:2～2.4；所述bodipy-2和所述azo-3的比例为1:2.5～3。
19、作为本发明的进一步改进，所述步骤s1的反应温度为15～35℃，三乙胺和三氟化硼乙醚的滴加温度为-10～0℃，；所述步骤s2的反应温度为15～35℃，nbs的滴加温度为-10～0℃；所述步骤s3的反应温度为回流。
20、作为本发明的进一步改进，所述azo-3的合成通过如下步骤实现：
21、a.对氨基苯甲醇与n-苯基二乙醇胺通过重氮化反应得到azo-1；
22、b.azo-1与三氯氧磷氯代得到azo-2；
23、c.azo-2与对羟基苯甲醛通过威廉姆森醚合成得到azo-3；
24、反应式如下：
25、
26、作为本发明的进一步改进，所述步骤a的溶剂为水，反应温度为-5～5℃，所述对氨基苯甲醇和所述n-苯基二乙醇胺的摩尔比为1:1-1.2；所述步骤b的反应温度为回流；所述步骤c的溶剂为乙腈或甲苯、苯，反应温度为回流，所述azo-2与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为1:1.1～1.3。
27、本发明第三方面提供了一种组合物，包含上述新型光敏剂。
28、本发明第四方面提供了一种上述光敏剂在制备肿瘤诊断和/或肿瘤治疗产品中的应用。
29、本发明第五方面提供了一种上述光敏剂的代谢产物在制备肿瘤诊断和/或肿瘤治疗产品中的应用，所述代谢产物结构如下式ii：
30、
31、采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
32、本发明所提供的新型光敏剂，通过低氧敏感的偶氮苯基团将光敏剂与烷化剂苯胺氮芥结合，在肿瘤低氧区域偶氮键断裂，释放出化疗药与光敏剂，从而解决低氧区域光动力治疗疗效不足和化疗药物没有细胞选择性的问题，兼具光动力治疗和化疗能力，经试验验证，其对肿瘤细胞具有很好的抑制效果。
33、本发明所提供的新型光敏剂中偶氮键还可以降低光敏剂的单线态氧产生能力以及苯胺氮芥的细胞毒性，使得该分子可以降低对正常细胞毒副作用。
1.一种用于克服肿瘤乏氧的新型光敏剂，其特征在于，其结构如下：
2.一种如权利要求1所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
3.根据权利要求2所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂a选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述溶剂b选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述溶剂 c选自乙腈、甲苯或苯。
4.根据权利要求2所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，所述苯甲酰氯与所述2,4-二甲基吡咯的摩尔比为1:2~2.5；所述bodipy-1和所述nbs的摩尔比为1:2~2.4；所述bodipy-2和所述azo-3的比例为1:2.5~3。
5.根据权利要求2所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤s1的反应温度为15~35℃，三乙胺和三氟化硼乙醚的滴加温度为-10~0℃；所述步骤s2的反应温度为15~35℃，nbs的滴加温度为-10~0℃；所述步骤s3的反应温度为回流。
6.根据权利要求2所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，所述azo-3的合成通过如下步骤实现：
7.根据权利要求2所述的新型光敏剂的制备方法，其特征在于，所述步骤a的溶剂为水，反应温度为-5~5℃，所述对氨基苯甲醇和所述n-苯基二乙醇胺的摩尔比为1:1-1.2；所述步骤b的反应温度为回流；所述步骤c的溶剂为乙腈或甲苯、苯，反应温度为回流，所述azo-2与所述对羟基苯甲醛的摩尔比为1:1.1~1.3。
8.一种组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的新型光敏剂。
9.一种如权利要求1所述的新型光敏剂在制备肿瘤诊断和/或肿瘤治疗产品中的应用。
10.一种如权利要求1所述的光敏剂的代谢产物在制备肿瘤诊断和/或肿瘤治疗产品中的应用，所述代谢产物结构如下：
