本发明涉及心血管疾病药物，尤其是涉及一种心肌保护药物及其应用。
背景技术：
1、心肌梗死(myocardial infarction，mi)是一种高发病率的心血管疾病，主要由于急性持续性冠状动脉缺血缺氧引起的心肌坏死，最终导致心肌重构及难以逆转的心功能下降，目前是对人类健康威胁最严重的一种疾病之一。引起心肌梗死的危险因素包括高龄、男性、吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、家族史、久坐的生活方式等，尽管目前相关的诊断和治疗策略的降低了心肌梗死引起的死亡率，但大多数心肌梗死患者仍然遭受不可逆的病理演变，最终可能导致左心室功能障碍或心力衰竭，因此，目前抗心肌梗死和保护心肌的药物的研发和探索仍是心血管疾病研究领域的热点。另外，在心肌梗死的治疗中，对急性心肌梗死的再灌注治疗会引起缺血再灌注损伤等不良反应，其中线粒体在这些损伤中起重要作用，线粒体是细胞的能量工厂，通过氧化磷酸化过程产生大部分的atp，心脏需要消耗大量的atp来维持基本的能量代谢和泵血功能，其中大部分atp需求(>95％)由线粒体提供，线粒体在心肌肥厚、急性心肌梗死以及慢性心力衰竭等心血管疾病中都发挥着重要作用。
2、非索非那定(fexofenadine，fex)的cas号为83799-24-0，化学式为c32h39no4，结构式为：fex是一种选择性h1拮抗剂，用于对季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹进行对症治疗，于1996年12月获得fda批准，其主要优点是对qtc时间没有影响。fex是特非那定的主要活性衍生物，据报告，fex不会引起心脏毒性反应，在比服用治疗剂量高很多倍的血浆浓度下，它可以减少过敏动物模型中的过敏反应，并且不会延长狗或兔子的qt间期。并且，fex具有很高的安全性，对于肾功能或肝功能受损的受试者、儿童和老年人也具有良好的耐受性。
3、目前，尚无fex在心肌保护或相关疾病治疗中应用的报道，以及以fex为主要成分的心肌保护药物，本发明旨在验证fex的心肌保护以及对心肌梗死的预防和治疗作用，从而提供一种新的心肌保护药物。
技术实现思路
1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供非索非那定(fexofenadine，fex)或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于a～d中的任一项：a：预防心肌梗死；b：治疗心肌梗死；c：保护心肌细胞；d：保护心肌梗死后心功能；e：降低心肌细胞耗氧量。
2、本发明研究发现，fex预处理心肌细胞后，可以减少t-bhp(叔丁基过氧化氢)诱导的心肌细胞的损伤作用，减少心肌细胞的ldh产生，提高心肌细胞的存活率，并且fex本身对细胞无毒性，不会影响细胞状态；本技术本发明发现fex通过抑制t-bhp诱导的h9c2心肌细胞的凋亡和线粒体损伤，以及通过影响h9c2心肌细胞的呼吸来保护心肌细胞；此外，本发明还发现fex预处理后缺血再灌注模型大鼠心肌梗死面积减小，fex具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，还可以通过降低血清中谷草转氨酶和肌酸激酶的含量、降低心脏组织中凋亡相关蛋白的表达来保护心功能。因此，本发明发现fex在保护心肌、预防和治疗心肌梗死中的显著效果，具有很好的应用前景。
3、本发明还提供一种预防或治疗心肌梗死，或保护心肌的药物。
4、本发明的第一方面，提供非索非那定或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于a～d中的任一项：
5、a：预防心肌梗死；
6、b：治疗心肌梗死；
7、c：保护心肌细胞；
8、d：保护心肌梗死后心功能；
9、e：降低心肌细胞耗氧量。
10、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的盐包括酸加成盐或碱加成盐。
11、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、钠盐或钾盐。
12、根据本发明的一些实施方式，所述心肌梗死包括st段抬高心肌梗死或非st段抬高心肌梗死。
13、st段抬高心肌梗死通常由冠状动脉突然完全闭塞所致，心电图上有st段抬高。约75％的这类心肌梗死的心肌坏死累及心室壁的全层，心电图上出现病理性q波。非st段抬高心肌梗死常在冠状动脉严重狭窄但管腔尚未完全闭塞时发生，心肌坏死仅累及心室壁的内1/3或全层的一半，心电图上有st段降低和/或t波倒置，而无病理性q波形成。
14、根据本发明的一些实施方式，所述心肌梗死为st段抬高心肌梗死。
15、根据本发明的一些实施方式，所述保护心肌细胞包括抑制心肌细胞坏死，或抑制心肌梗死面积的扩大。
16、根据本发明的一些实施方式，所述心肌细胞坏死包括急性心肌细胞坏死。
17、根据本发明的一些实施方式，所述保护心肌梗死后心功能包括预防心肌梗死后心功能降低或发生心功能不全或预防心肌梗死后心力衰竭。
18、根据本发明的一些实施方式，所述保护心肌梗死后心功能包括降低血清中谷草转氨酶或肌酸激酶的浓度、降低心脏中凋亡相关蛋白的表达。
19、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药剂量为1～50mg/kg。
20、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药剂量优选为2～20mg/kg。
21、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药剂量更优选为3～15mg/kg。
22、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药剂量更优选为5～10mg/kg。
23、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药方式包括灌胃、口服、舌下含服、静脉注射、肌肉注射、心内注射。
24、根据本发明的一些实施方式，所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，给药方式为灌胃。
25、所述非索非那定或其药学上可接受的盐在用于本发明所述的应用时，还可以与其他治疗心肌梗死、保护心肌或心脏缺血后心肌细胞、保护心功能、预防心衰的药物或治疗手段联合使用。
26、所述其他的药物包括但不限于：硝酸甘油；阿托品；β肾上腺素能受体阻滞剂，例如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔等；血管紧张素转换酶抑制剂，例如卡托普利、贝那普利、依那普利、培哚普利等；血管紧张素受体拮抗剂，例如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等；溶栓药物，包括但不限于：尿激酶、链激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpa)、reteplase(rpa)、lanoteplase(npa)、tenecteplase(tnk-tpa)、葡激酶(sak)等；抗血小板药物，包括但不限于：阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白iib/iiia受体拮抗剂(例如阿昔抗体、依替非巴肽、替罗非班等)；抗凝药物，包括但不限于：肝素、低分子肝素、依诺肝素、磺达肝素、比伐芦定等。
27、其他治疗手段包括但不限于，用于使梗死相关动脉恢复血流灌注的手术，例如pci治疗。
28、根据本发明的一些实施方式，非索非那定或其药学上可接受的盐在制备用于a～d任一项的药物中的应用时，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
29、根据本发明的一些实施方式，非索非那定或其药学上可接受的盐在制备用于a～d任一项的药物中的应用时，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
30、本发明的第二方面，提供一种预防或治疗心肌梗死，或保护心肌的药物，所述药物的活性成分包括非索非那定或其药学上可接受的盐。
31、根据本发明的一些实施方式，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
32、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料为药学领域常规的辅料。
33、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂、香味剂中的至少一种。
34、根据本发明的一些实施方式，所述赋形剂包括水。
35、根据本发明的一些实施方式，所述填充剂包括淀粉、蔗糖中的至少一种。
36、根据本发明的一些实施方式，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
37、根据本发明的一些实施方式，所述湿润剂包括甘油。
38、根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠中的至少一种。
39、根据本发明的一些实施方式，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
40、根据本发明的一些实施方式，所述表面活性剂包括十六烷醇。
41、根据本发明的一些实施方式，所述吸附载体包括高岭土、皂黏土中的至少一种。
42、根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇中的至少一种。
43、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的剂型为本领域常规的各种剂型。
44、根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
45、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。
46、根据本发明的一些实施方式，所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
47、一般术语：
48、本发明中所述“药学上可接受的”是指在施用于动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。
49、本发明中所述“药学上可接受的盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
50、药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
51、药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或n-取代的氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸(tfa)、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸的盐；以及与氨基酸，例如在自然界中参与蛋白质合成的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，以及与苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘2-磺酸、萘1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、n-环己基氨基磺酸(用于环己氨磺酸盐的形成)，或与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸的盐。
52、根据本发明的具体实施方式，本发明的有益效果为：
53、fex预处理心肌细胞后，可以减少t-bhp(叔丁基过氧化氢)诱导的心肌细胞的损伤作用，减少心肌细胞的ldh产生，提高心肌细胞的存活率，并且fex本身在能起到有益效果的浓度下，对细胞无毒性，不会影响细胞状态；fex通过抑制t-bhp诱导的h9c2心肌细胞的凋亡和线粒体损伤，以及通过影响h9c2心肌细胞的呼吸来保护心肌细胞；此外，fex预处理后缺血再灌注模型大鼠心肌梗死面积减小，fex具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，还可以通过降低血清中谷草转氨酶和肌酸激酶的含量、降低心脏组织中凋亡相关蛋白的表达来保护心功能。
54、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
1.非索非那定或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于a～d中的任一项：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括酸加成盐或碱加成盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌梗死包括st段抬高心肌梗死或非st段抬高心肌梗死。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保护心肌细胞包括抑制心肌细胞坏死，或抑制心肌梗死面积的扩大。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保护心肌梗死后心功能包括预防心肌梗死后心功能降低或发生心功能不全或预防心肌梗死后心力衰竭。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述保护心肌梗死后心功能包括降低血清中谷草转氨酶或肌酸激酶的浓度、降低心脏中凋亡相关蛋白的表达。
7.根据权利要求1～6任一项所述的应用，其特征在于，所述非索非那定或其药学上可接受的盐的给药剂量为1～50mg/kg。
8.一种预防或治疗心肌梗死，或保护心肌的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括非索非那定或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
