本发明属于医药制剂，具体涉及一种氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法。
背景技术：
1、阿托伐他汀钙的化学名称为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5二羟基庚酸钙三水合物，其结构式如下：
2、
3、阿托伐他汀钙是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶的选择性、竞争性抑制剂。阿托伐他汀钙本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶a还原酶，使胆固醇的合成减少，同时使低密度脂蛋白受体合成增加，主要用于治疗高胆固醇血症和冠心病。
4、苯磺酸氨氯地平的化学名称为(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸-3-乙酯-5-甲酯苯磺酸盐，其结构式如下：
5、
6、氨氯地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可抑制钙离子跨膜流入血管平滑肌和心肌，降低细胞内钙离子浓度，一方面通过降低血管平滑肌的收缩从而扩张血管，增加血管的通透性，降低外周血管阻力和血压；另一方面降低心肌收缩力和心率，减少心肌耗氧量，从而减轻心脏的负担，主要用于治疗高血压和冠心病。
7、氨氯地平阿托伐他汀钙片最早为pfizer inc开发，2004年1月30日首次在美国上市，商品名为caduet，是一种治疗高血脂症伴高血压或冠心病患者的复方制剂，其中氨氯地平适用于高血压及冠心病等，阿托伐他汀适用于高脂血症。该复方制剂的研制成功，使一种药品同时产生协同降压降脂作用成为现实，有效简化患者联合用药状况，避免患者错服漏服现象，有效改善了患者服药的顺应性，具有良好的临床应用价值。
8、现有剂型及制备技术中，主要包括氨氯地平阿托伐他汀钙普通片剂、胶囊以及双层片的制备方法的记载。申请公布号cn105012258a、cn104644633a和cn102274224a的专利中均记载了关于氨氯地平阿托伐他汀钙普通片剂、胶囊及其制备方法(主要包括湿法制粒压片法和粉末混合直接压片法)。申请公布号为cn104825449a和cn201572341u的专利中均记载了关于氨氯地平阿托伐他汀钙双层片及其制备方法，其中阿托伐他汀钙层主要采用湿法制粒工艺，氨氯地平层主要采用粉末直接混合工艺。
9、由于苯磺酸氨氯地平在光照、湿热条件下不够稳定，且和阿托伐他汀钙及对应碱性保护剂之间存在一定的配伍禁忌，将二者直接混合后采用常规的湿法制粒容易导致制剂杂质水平明显增加。因此上述专利中披露的氨氯地平阿托伐他汀钙普通片剂主要采用将阿托伐他汀钙湿法制粒后再与氨氯地平混合压片的工艺进行试制，或直接制备成双层片。但以上试制工艺均不能保证两种api的完全隔离，无法从根本上彻底解决二者相容性以及制剂杂质偏高问题。进一步的，我公司在进行氨氯地平阿托伐他汀钙片仿制开发的过程中，惊奇的发现将苯磺酸氨氯地平与阿托伐他汀钙直接混合后压片存在严重的黏冲和裂片问题，将阿托伐他汀钙湿法制粒后再与氨氯地平混合压片的工艺进行试制时，由于阿托伐他汀钙层颗粒与氨氯地平层粒度差异较大，导致总混颗粒混合均匀性(以及对应片剂含量均匀度)较差；当制备成双层片时往往导致片剂第二层中api的含量均匀度变差和整体素片收率降低。因此关于氨氯地平阿托伐他汀钙片的生产工艺和剂型开发有待进一步开发和丰富完善。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是提供一种溶出度高且杂质含量低的氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法。
2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
3、本发明第一方面提供一种氨氯地平阿托伐他汀钙片，所述氨氯地平阿托伐他汀钙片为包芯片，其包括含有阿托伐他汀钙的内层片芯，以及含有苯磺酸氨氯地平的外层片层，所述内层片芯的组成成分还包括葡甲胺和月桂醇硫酸钠。
4、根据一些具体且优选实施方式，所述葡甲胺和所述月桂醇硫酸钠的质量比0.5～5：1，例如0.5:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。
5、根据一些具体且优选实施方式，所述葡甲胺的质量占所述内层片芯总质量的1～3％，例如1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％或3％。
6、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量35％～45％的填充剂，填充剂的含量例如35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％。
7、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量30％～38％的稳定剂，稳定剂的含量例如30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％或38％。
8、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量2％～8％的崩解剂，崩解剂的含量例如2％、3％、4％、5％、6％、7％或8％。
9、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量1％～5％的黏合剂，黏合剂的含量例如1％、2％、3％、4％或5％。
10、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量0.1％～1％的表面活性剂，表面活性剂的含量例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％。
11、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量0.5％～2％的润滑剂，润滑剂的含量例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2％。
12、根据一些具体且优选实施方式，所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量2％～5％的包衣材料。
13、进一步地，在所述内层片芯层中，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖以及预胶化淀粉中的一种或多种；所述稳定剂包括碳酸钙、碳酸镁以及氧化镁中的一种或多种；所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮以及羧甲淀粉钠中的一种或多种；所述黏合剂包括羟丙纤维素和/或聚维酮k30；所述表面活性剂包括聚山梨酯80、泊洛沙姆以及司盘20中的一种或多种；所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬质富马酸钠；所述包衣材料为二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇和聚乙烯醇的组合物。
14、根据一些具体且优选实施方式，所述外层片层的组成成分包括占所述外层片层总质量80～92％的填充剂，填充剂的含量例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％或92％。
15、根据一些具体且优选实施方式，所述外层片层的组成成分还包括占所述外层片层总质量2～12％的崩解剂，崩解剂的含量例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％或12％。
16、根据一些具体且优选实施方式，所述外层片层的组成成分还包括占所述外层片层总质量0.5～2.5％的润滑剂，润滑剂的含量例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或2.5％。
17、进一步地，在所述外层片层中，所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、无水磷酸氢钙及玉米淀粉中的一种或多种；所述崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠及玉米淀粉中的一种或多种；所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或胶态二氧化硅。
18、根据一些具体且优选实施方式，所述阿伐他汀钙的质量占所述内层片芯总质量的9％～11％，所述苯磺酸氨氯地平的质量占所述外层片层总质量的3～4％。
19、本发明第二方面提供一种所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
20、(1)将所述内层片芯的物料混合制粒，然后进行压片，再进行包衣得到所述内层片芯；
21、(2)将所述外层片层的物料混合得到混粉；
22、(3)将所述混粉和所述内层片芯，根据标准片重、硬度设定参数进行压制得到所述包芯片。
23、根据一些具体且优选实施方式，步骤(1)中，控制所述压片的参数为：压片速度3～6万片/小时，供料频率25～40hz，主压压力5～8kn；所述压片过程控制重量差异为±5.0％，10片平均硬度范围为60±15n，崩解时限为≤5min，脆碎度为减失重量≤0.8％。
24、根据一些具体且优选实施方式，步骤(3)中，控制所述压制的参数为：压片速度2～4万片/小时，所述内层片芯的供料频率25～40hz，所述混粉的供料频率25～40hz，主压压力8～12kn；压制过程控制重量差异为±5.0％，10片平均硬度范围为120±15n，崩解时限为≤6min，脆碎度为减失重量≤0.8％。
25、根据一些具体且优选实施方式，步骤(3)中，采用包芯片压片机，安装压片模具，然后依次加入所述混粉和所述内层片芯，进行所述压制。
26、其中，标准片重(g)＝氨氯地平标示量/氨氯地平含量％+阿托伐他汀钙包衣片平均片重)；平均片重控制范围：标准片重*(1±2.0％)。
27、根据一些具体且优选实施方式，步骤(1)的具体步骤包括：
28、1.1、将表面活性剂、葡甲胺以及黏合剂加入水中搅拌溶解；
29、1.2、将填充剂、稳定剂、阿托伐他汀钙以及崩解剂加入到湿法制粒机中进行预混合；
30、1.3、开启湿法制粒机并加入步骤1.1制备的溶液，制备湿颗粒；
31、1.4、对制备好的湿颗粒进行湿整粒，出料；
32、1.5、将整粒后的湿颗粒在流化床中进行干燥；
33、1.6、将干燥好的颗粒、月桂醇硫酸钠与润滑剂一并置于立柱混合机中，混合得到总混颗粒；
34、1.7、采用压片机对所述总混颗粒进行压片；
35、1.8、采用包衣机对压片后的片芯进行包衣得到内层片芯。
36、进一步地，步骤1.1中，控制水的温度为50～60℃，从而能够很好的满足配制要求。
37、进一步地，步骤1.1中，制备好的溶液冷却至40℃以下备用。
38、进一步地，步骤1.1中，水的投料质量与表面活性剂、葡甲胺、月桂醇硫酸钠以及黏合剂的总投料质量的比例为25:0.5～4。
39、进一步地，步骤1.2中，控制混合的参数为：搅拌转速50～100rpm，制粒刀转速200～400rpm，混合时间4～10min。
40、进一步地，步骤1.3中，在搅拌转速100～150rpm、制粒刀转速200～400rpm的条件下，加入步骤1.1制备的溶液，控制加液时间为2～3min。
41、进一步地，步骤1.4中，加液完毕后，在搅拌转速100～150rpm、制粒刀转速800～1200rpm的条件下，制粒1～3min。然后采用(3～5)×(3～5)mm的方形不锈钢筛网，整粒转速800～1000rpm，对物料进行湿整粒，出料。
42、进一步地，步骤1.5中，设置进风温度为55～75℃，根据物料调整排风变频30％～50％。当物料温度达到45～55℃时，取样检测干燥失重，若干燥失重≤3.0％，则干燥结束，出料。
43、进一步地，步骤1.6中，以6～8rpm的混合转速混合8～12min。
44、其中，阿托伐他汀钙总混颗粒为白色或类白色粉末，干燥失重≤3.0％，含量9.50％～10.50％。
45、进一步地，步骤1.7中，采用全自动旋转压片机，安装压片模具压制内层片芯。
46、进一步地，步骤1.8中，设定锅体转速2～6rpm，雾化压力0.2～0.5mpa，喷液蠕动泵转速10～20rpm，开始包衣。包衣过程维持片床温度为38～48℃，控制包衣片增重范围为2.5％～4.0％。
47、根据一些具体且优选实施方式，步骤(2)的具体步骤包括：
48、2.1、先将崩解剂与苯磺酸氨氯地平加入混合机中进行预混，得到混粉ⅰ；
49、2.2、将1/2处方量的填充剂和混粉ⅰ一并置于混合机中进行预混，得到混粉ⅱ；
50、2.3、将剩余量的填充剂与与混粉ⅱ一并置于混合机中进行预混，得到混粉ⅲ；
51、2.4、将混粉ⅲ与润滑剂混合，得到所述混粉。
52、进一步地，步骤2.1中，以4～10rpm转速混合12～18min。
53、进一步地，步骤2.2中，以4～10rpm转速混合8～12min。
54、进一步地，步骤2.3中，以4～10rpm转速混合18～22min。
55、进一步地，步骤2.4中，以4～10rpm转速混合8～12min。
56、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
57、本发明通过将氨氯地平阿托伐他汀钙制备成包芯片，实现了同一药片中两种活性成分的有效隔离，显著改善了阿托伐他汀钙与苯磺酸氨氯地平的相容性；同时，由于包芯片在压片前内外两层单独进行制粒，因此，有效解决了常规片剂制备时总混颗粒混合均匀性较差的问题；另外，在制备内层片芯时，通过加入葡甲胺和月桂醇硫酸钠，进一步提高了阿托伐他汀钙的溶出度，进一步保证了产品质量，提高了产品的稳定性与安全性。本发明的包芯片具有产品含量均匀度好，溶出度高，杂质含量低等优点，有较大的市场应用价值。
58、本发明的制备方法在制备过程中混合均匀性好，产品质量容易控制。
1.一种氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：所述氨氯地平阿托伐他汀钙片为包芯片，其包括含有阿托伐他汀钙的内层片芯，以及含有苯磺酸氨氯地平的外层片层，所述内层片芯的组成成分还包括葡甲胺和月桂醇硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：所述葡甲胺和所述月桂醇硫酸钠的质量比0.5～5：1。
3.根据权利要求1或2所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：所述葡甲胺的质量占所述内层片芯总质量的1～3％。
4.根据权利要求1所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：所述内层片芯的组成成分还包括占所述内层片芯总质量35％～45％的填充剂、占所述内层片芯总质量30％～38％的稳定剂、占所述内层片芯总质量2％～8％的崩解剂、占所述内层片芯总质量1％～5％的黏合剂、占所述内层片芯总质量0.1％～1％的表面活性剂、占所述内层片芯总质量0.5％～2％的润滑剂以及占所述内层片芯总质量2％～5％的包衣材料；
5.根据权利要求4所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：在所述内层片芯层中，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖以及预胶化淀粉中的一种或多种；所述稳定剂包括碳酸钙、碳酸镁以及氧化镁中的一种或多种；所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮以及羧甲淀粉钠中的一种或多种；所述黏合剂包括羟丙纤维素和/或聚维酮k30；所述表面活性剂包括聚山梨酯80、泊洛沙姆以及司盘20中的一种或多种；所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬质富马酸钠；所述包衣材料为二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇和聚乙烯醇的组合物；
6.根据权利要求1所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片，其特征在于：所述阿伐他汀钙的质量占所述内层片芯总质量的9％～11％，所述苯磺酸氨氯地平的质量占所述外层片层总质量的3～4％。
7.一种如权利要求1至6中任一项所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，控制所述压片的参数为：压片速度3～6万片/小时，供料频率25～40hz，主压压力5～8kn；所述压片过程控制重量差异为±5.0％，10片平均硬度范围为60±15n，崩解时限为≤5min，脆碎度为减失重量≤0.8％。
9.根据权利要求7所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，控制所述压制的参数为：压片速度2～4万片/小时，所述内层片芯的供料频率25～40hz，所述外层混粉的供料频率25～40hz，主压压力8～12kn；压制过程控制重量差异为±5.0％，10片平均硬度范围为120±15n，崩解时限为≤6min，脆碎度为减失重量≤0.8％。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体步骤包括：
