本技术涉及化学合成领域，尤其是涉及一种叶菌唑关键中间体5-(4-氯苯基)甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法。
背景技术：
1、叶菌唑，英文通用名为metconazole，商品名为caramba，是一种新型广谱内吸性杀菌剂。兼具优良的保护及治疗作用，叶菌唑田间施用对谷类作物上的壳针孢、链孢霉和柄锈菌植病有卓越效果。叶菌唑杀菌的作用机理为麦角甾醇生物合成中c-14脱甲基化酶抑制剂。虽然作用机理与其他三唑类杀菌剂一样，但活性谱差别较大，同传统杀菌剂相比，剂量极低而防治谷类植病却很广。现已登记用于小麦赤霉病、白粉病和锈病的防治。
2、相关技术中，合成叶菌唑大多数要经历5-(4-氯苯基)甲基-2，2-二甲基环戊酮这个合成叶菌唑非常重要的中间体。5-(4-氯苯基)甲基-2，2-二甲基环戊酮的合成方法很多，主要有以下几种思路：
3、第一，以异丁腈为原料，过程中需要用到二(三甲基硅)胺锂或二甲基胺锂，此类化合物并不常见，价格昂贵；其次还要用到氰化钠，毒性较大，放到工业上生产上容易出现事故，危险系数较大，此外其中间体的纯化对设备要求太高，会大大增加生产成本。
4、第二，以2,2-二甲基环戊酮为原料,虽然该路线较短，但其原料比较昂贵、合成过程较长，并且涉及到氰化钠、甲基溴化镁的使用，还-50℃的温度要求，同样生产危险系数较大、生产成本较高，因而也不适合应用于工业化的生产。
5、第三，以2-乙氧羰基环戊酮为原料，叶菌唑制备中的甲基化反应、缩合反应、水解脱羧反应、还原反应、环氧化反应等单元操作的顺序对最终产品的收率及纯化有较大影响，特别是过程中有两步甲基化反应，有较大毒性且不易操作，因而叶菌唑制备方法仍旧存在难点。
6、公开号为cn114773279a发明专利公开了一种叶菌唑的新合成方法，具体如下：丁二酸和丙酰氯反应得到2甲基-1,3环戊二酮；再甲基化生成2,2二甲基-1,3环戊二酮；然后在催化剂和恶唑硼烷的体系下生成2,2二甲基-3羟基环戊二酮，经消去反应得到2,2二甲基-3烯环戊酮；再加氢生成2,2二甲基环戊酮，将其和对氯氯苄生成2,2二甲基-5-(4氯苄基)环戊烷-1酮；再反应生成7-(4氯苄基)-4,4二甲基-1氧代螺[2,4]庚烷；最后和三氮唑钠反应生成叶菌唑。
7、该合成方法通过2，2-二甲基-1,3-环戊二酮在不对称二乙胺作催化剂和恶唑硼烷的体系下反应生成2,2-二甲基-3-羟基环戊酮，该反应在催化加氢时难以控制反应终点，容易产生较多的副产物，另外，该合成方法通过2,2-二甲基-3-羟基环戊二酮在浓硫酸中发生消去反应生成2,2-二甲基-3-烯环戊酮的步骤中需要使用浓度较高的浓硫酸，质量分数为65-85％，高浓度的浓硫酸不仅对设备的要求较高，通过容易发生意外，对操作人员造成损害。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是提供一种副产物较少，安全性较高的的制备叶菌唑关键中间体5-(4-氯苯基)甲基-2，2-二甲基环戊酮的方法。
2、为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
3、一种叶菌唑关键中间体5-(4-氯苯基)甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，包括以下步骤：s1、将己二酸二甲酯与溶剂混合，搅拌并升温至80-90℃，分批次投入催化剂，继续多次补加溶剂并持续升温至100-110℃，回流反应1-2h，反应完全后，将溶液降温至75-80℃，得到2-甲氧羰基环戊酮溶液；
4、s2、向步骤s1中得到的2-甲氧羰基环戊酮溶液中加入溶剂以及甲基化试剂，甲基化试剂的加入时间为40-60min，加入完成后，在75-80℃条件下反应1-2h，反应完全后降温至室温，使用溴化氢溶液调ph至1～2，静置分层，有机层用水洗涤多次后，使用常压蒸馏回收甲苯，降温至60-70℃再进行减压蒸馏，得到2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮粗品；
5、s3、将步骤s2中得到的2-甲基-2-甲氧羰基环戊酮粗品滴入酸溶液中，控温60-85℃，滴加时间约1.5～2h，滴毕后，保温75-85℃回流反应2-3h后，升温至100-110℃蒸馏，蒸馏结束后，馏分静置24h分层，得2-甲基环戊酮粗品；
6、s4、向碱溶液中加入步骤s3中得到的2-甲基环戊酮粗品后，分多次加入对氯苯甲醛，投毕后，升温至65℃～75℃反应3-5小时，再升温至80-90℃反应1.5-2.5小时，再升温至96℃～100℃反应0.5-1h，反应完全后，过滤得到2-甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮；
7、s5、将步骤s4中得到的2-甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮溶入溶剂中，水洗多次，有机层搅拌升温回流脱水，脱水完成后，降温至10-20℃，分多次加入碱，控温10-20℃，加毕，搅拌20-40min，升温至35-40℃，缓慢加入甲基化试剂，加入时长约1～1.5h，保温反应1h，反应完全后，水洗多次，蒸馏除去溶剂，得2，2-二甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮粗品；s6、将步骤s5中得到的2，2-二甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮加入甲醇后升温至50-55℃，加入催化剂引发反应，再降温至45-50℃，分多次加入催化剂，加毕，保温搅拌0.5～1h，反应完全后，常压蒸馏甲醇，至无液体流出后，减压蒸馏甲醇，至无溶剂蒸出，再加入甲苯，滴加盐酸调节ph至3-4，用水洗涤多次，有机层进行蒸馏，至无液体后，减压蒸干，得2，2-二甲基-5-(4-氯苯甲基)环戊酮粗品；
8、s7、通过对步骤s6中得到的2，2-二甲基-5-(4-氯苯甲基)环戊酮进行精制，得到纯度较高的2，2-二甲基-5-(4-氯苯甲基)环戊酮精品。
9、通过采用上述技术方案，和传统工艺相比，本技术方案不再使用毒性较大的氰化钠或者甲基溴化镁，选用毒性较低的催化剂，降低了对操作人员的损害，同时，本技术方案改进了生产路线，和对比文件相比，在合成中间体的过程中，副产物的种类更少，反应过程中的选择性更高，使得本技术方案在分离产物时更加简单，反应的收率以及产物的纯度更高。
10、本发明中，所述步骤s1中的溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、硝基苯、硝基甲烷以及甲苯中的一种或几种组合，所述步骤s1中的催化剂为甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾中的一种或几种组合。
11、通过采用上述技术方案，n，n-二甲基甲酰胺、硝基苯、硝基甲烷以及甲苯均对反应物具有较强的溶解能力，在反应中能够降低物料的溶解时间，起到增加生产效率的效果，其中甲苯的安全性较佳，选用甲苯作为溶剂的效果最为理想，甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾均为强碱，使得溶液体系中的碱性较强，使得反应速率较高，其中甲醇钠的催化效果较好，收率较高。
12、本发明中，所述s2步骤中的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种或几种组合，所述甲基化试剂与2-甲氧羰基环戊酮的摩尔比为(1-1.5):1，所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷以及dmf中的一种或几种组合。
13、通过采用上述技术方案，甲基化试剂用于在2-甲氧羰基环戊酮连接一个甲基，其中溴甲烷由于是气体，和液体物料的混合更加均匀，反应速率较高，因此选用溴甲烷作为甲基化试剂效果较佳。
14、本发明中，所述步骤s3中的酸为20-40％的硫酸溶液。
15、通过采用上述技术方案，本技术方案中，使用浓度为20-40％的硫酸溶液，相比于对比文件中浓度为65-85％的浓硫酸，硫酸的浓度大幅下降，不仅减少了硫酸的用量，使得生产成本下降，同时安全性更强。
16、本发明中，所述步骤s4中的碱为甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾中的一种或几种组合。
17、通过采用上述技术方案，甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾均为强碱，使得反应环境中的碱性较强，其中甲醇钠不仅可以提供较强的碱性，还有一定的催化效果，因此选用甲醇钠的效果最为理想。
18、本发明中，所述步骤s5中甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种或几种组合，所述甲基化试剂与2-甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮的摩尔比为(1-1.5):1，所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷以及dmf中的一种或几种组合。
19、通过采用上述技术方案，甲基化试剂用于在2-甲基-5-(4-氯苯基亚甲基)环戊酮上连接一个甲基，其中溴甲烷由于是气体，和液体物料的混合更加均匀，反应速率较高，因此选用溴甲烷作为甲基化试剂效果较佳。
20、本发明中，所述步骤s6中的催化剂为镁屑、铝屑以及铁屑中的一种或几种组合。
21、通过采用上述技术方案，催化剂选用镁屑、铝屑以及铁屑中的一种或几种组合，金属催化剂起到加速碳碳双键的催化加氢效果，其中镁屑的催化效果较高，因此本技术方案中催化剂选择镁屑效果较佳。
22、本发明中，所述步骤s7中的精馏方式为减压精馏，所述减压精馏的馏分收集温度为190-200℃。
23、通过采用上述技术方案，通过目标产物与溶剂以及杂质沸点的不同，采用减压精馏的方法，便于分离目标产物，使得最终产物的纯度较高。
24、本发明所述的合成方法，其有益效果主要在于：
25、1、本技术方案改进了生产路线，和对比文件相比，在合成中间体的过程中，副产物的种类更少，反应过程中的选择性更高，使得本技术方案在分离产物时更加简单，反应的收率以及产物的纯度更高；
26、2、使用浓度为20-40％的硫酸溶液，相比于对比文件中浓度为65-85％的浓硫酸，硫酸的浓度大幅下降，不仅减少了硫酸的用量，使得生产成本下降，同时安全性更强；
27、3、通过目标产物与溶剂以及杂质沸点的不同，采用减压精馏的方法，便于分离目标产物，使得最终产物的纯度较高。
1.一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中的溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、硝基苯、硝基甲烷以及甲苯中的一种或几种组合，所述步骤s1中的催化剂为甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾中的一种或几种组合，所述己二酸二甲酯与催化剂的摩尔比为1:（1-1.2）。
3.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中的甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种或几种组合，所述甲基化试剂与2-甲氧羰基环戊酮的摩尔比为(1-1.5):1，所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷以及dmf中的一种或几种组合，所述溴化氢溶液的浓度为10-20%。
4.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中的酸为20-40%的硫酸溶液。
5.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s4中的碱为甲醇钠、氢氧化钠以及氢氧化钾中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s5中甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯中的一种或几种组合，所述甲基化试剂与2-甲基-5-（4-氯苯基亚甲基）环戊酮的摩尔比为(1-1.5):1，所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷以及dmf中的一种或几种组合。
7.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s6中的催化剂为镁屑、铝屑以及铁屑中的一种或几种组合。
8.根据权利要求1所述的一种叶菌唑关键中间体5-（4-氯苯基）甲基-2，2-二甲基环戊酮的制备方法，其特征在于：所述步骤s7中的精馏方式为减压精馏，所述减压精馏的馏分收集温度为190-200℃。
