本发明属于医药，涉及一种医药级、高纯度的壬二酸，该壬二酸具有优良的纯度，可以广泛用于医药产品，特别地可作为皮肤外用医药产品以及化妆品的活性成分，本发明还涉及使用一种成本低廉、反应条件温和、污废物少的绿色合成医药级、高纯度的壬二酸的方法。
背景技术：
1、壬二酸，英文名azelaic acid或nonanedioic acid，人们有时用其缩写aza表示，cas登记号：123-99-9，分子式c9h16o4，分子量188.22，线式：hooc(ch2)7cooh，化学名：1,7-庚二羧酸化学结构式为：
2、。
3、壬二酸呈白色至微黄色单斜棱晶、针状结晶或粉末，熔点106.5℃；壬二酸在沸水和酒精中自由溶解。在1000g乙醚中，11°时溶解18.8g壬二酸、15°时溶解26.8g壬二酸。
4、壬二酸是一种天然有机酸，其存在于谷类、小麦、黑麦和大麦等植物中。除此之外，皮肤表面的马拉色菌也可以合成和分泌aza。在医药健康行业中，壬二酸，又称杜鹃花酸，是一种重要的活性成分添加剂，已应用于临床和其他与人类健康相关的产品中。临床上壬二酸一直被皮肤医生广泛应用，被认为是一种皮肤药物。它一直作为一种重要的皮肤美白剂和抑制皮脂剂原料。壬二酸产品最早由德国schering ag公司开发，1989年在法国首先上市。目前上市的药品有schering ag公司的20%壬二酸乳膏(商品名为skinoren)；allergan公司的20%壬二酸乳膏(商品名azelex)；国内已批准市售的有20%壬二酸乳膏(康恩贝)、贝妮芙壬二酸凝胶等等。
5、壬二酸具有多种生物学活性。例如，抗菌方面，壬二酸可以抑制细菌的蛋白质合成，直接抑制和杀灭皮肤表面及毛囊内的需氧菌和厌氧菌，较高浓度时(大于250mmol/l)对表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌等有杀灭作用，最小抑菌浓度为2.5mmol/l。调节皮脂腺功能方面，壬二酸可竞争性抑制5-α还原酶的作用，抑制过多的雄性激素转化为二氢睾酮，最终抑制皮脂内游离脂肪酸过多分泌。抑制自由基产生方面，抑制活性氧自由基的产生，发挥抗炎作用。壬二酸体外可抑制活性氧基团诱发的芳香族化合物的羟基化作用和花生四烯酸的过氧化作用。防止皮肤角化方面，壬二酸对正常皮肤和痤疮感染的皮肤有抗角化作用，减少丝状角蛋白的合成，防止毛囊角化过度。对黑色素细胞的影响方面，壬二酸对功能亢进的黑素细胞内的酪氨酸酶有竞争性抑制作用，减少黑色素的合成，但不一直正常黑色素细胞的色素合成。另一方面，它可以破坏黑色素细胞线粒体呼吸链，抑制细胞dna的合成，阻碍异常黑色素细胞的增殖。在《中国痤疮治疗指南(2019修订版)》中推荐：壬二酸有抑制痤疮丙酸杆菌、抗炎或轻微剥脱作用，是轻中度痤疮的二线外用药。在美国皮肤病学会杂志上发表的寻常型痤疮治疗指南也推荐使用aza推荐强度为a级，证据级别为i类。
6、壬二酸的医药用制剂产品中的活性物质浓度高达20%，并且药物的溶解度差，在制备该类医药制剂产品时，通常需要对原料药进行微粉化，使得药物在制剂中的粒度尽可能低，以期达到最佳的生物学效果。例如cn1611212a(中国专利申请号cn2003101091033，康恩贝)公开了一种外用膏剂壬二酸乳膏，其配方为：壬二酸16-22%、乳剂型基质72-82%、附加剂2-6%。经将壬二酸微粉化后过200目筛；取油相辅料混合加热拌匀；将水相辅料混合，加热拌匀后；再将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至55℃以下；加入微粉化的壬二酸均质，冷至室温灌装制得。乳剂型基质为十六至十八醇、白凡士林、液体石蜡、水、脂肪酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、丙二醇等。
7、然而，由于壬二酸的熔点低，而微粉化加工过程中的发热问题容易造成原料药物的性质改变，因此，制备壬二酸原料的方法学研究具有重要的产业意义。
8、cn115716783a(申请号：202211488586.1，浙江工大)公开了一种微波辅助壬二酸单甲酯自催化水解制备壬二酸的方法，以油脂下游产品壬二酸单甲酯为原料，与一定比例的水混合后，在微波反应器中发生自催化水解反应，经保温分层、冷却结晶、减压抽滤、真空干燥后得到壬二酸产品。
9、cn115160121a(申请号：202210970810.4，浙江工大)公开了一种基于壬二酸单甲酯制备壬二酸的连续化生产工艺，它是以生物柴油下游产品壬二酸单甲酯为原料，通过反应-分离工段向催化剂水溶液中持续通入壬二酸单甲酯与水进行水解反应，反应中实时采出富含壬二酸的水相料液，通过冷却结晶采出壬二酸粗品，结晶后含少量壬二酸的分离料液重新回用。
10、cn1970524a(申请号：200610167119.3，中国科学院新疆理化所)涉及一种壬二酸的分离纯化方法：将油酸和冰乙酸的混合物置于0-40℃水浴中，通入臭氧，在臭氧反应器中反应1.5-3.5小时；生成的臭氧化反应产物氧化裂解；反应结束后进行蒸馏，蒸馏后的底物用热水萃取；萃取后的水相经过5℃结晶干燥得到壬二酸粗产品；将壬二酸粗品再加入有机溶剂在10-35℃搅拌混合，抽滤干燥，得到壬二酸纯品。
11、cn117229136a(申请号：202311202598.8，北京旭阳)涉及壬二酸的制备方法：在碱催化剂的作用下，使戊二酸二酯发生缩合反应，酸化脱羧反应后得到5-氧代壬二酸二酯；在水中，使用加氢催化剂和相转移催化剂，将5-氧代壬二酸二酯与氢气发生还原反应，得到壬二酸二酯；在酸性或者碱性条件下，使壬二酸二酯发生水解反应，得到壬二酸。
12、cn1616393a(申请号：200410079229.5，中国科学院新疆理化所)涉及用微波裂解臭氧化反应产物制备壬二酸的方法：油酸与溶剂的混合物控制温度在25-60℃在臭氧化反应器中臭氧接触反应，生成油酸的臭氧化反应产物；然后将臭氧化反应产物放入微波反应器中，通氧气条件下，进行臭氧化反应产物的微波氧化裂解反应；反应结束后，产物经蒸馏、萃取、结晶、抽滤、干燥得到壬二酸，同时得副产物壬酸。
13、cn107652174a(申请号：201710768543.1，江苏有容)公开了一种含铁介孔分子筛催化剂制备壬二酸的方法：将不饱和脂肪酸、含铁介孔分子筛催化剂、十六烷基三甲基氯化铵混合后，搅拌加热至100-120℃，加入氯化氢溶液反应后，经搅拌釜搅拌结晶析出白色粉末，经干燥后得到壬二酸固体。
14、cn101077856a(申请号：200710042766.6，上海大学)涉及一种固体酸催化制备壬二酸的方法：将不饱和脂肪酸或由动植物油脂水解生成的混合脂肪酸、固体酸催化剂、十六烷基三甲基氯化铵混合后，搅拌加热，通入臭氧，再分批加入过氧化氢溶液；原料加完后，升温反应；将反应混合液置于分液漏斗中，分离出固体酸催化剂层、油层和水层；水层于3℃冷藏结晶，有白色的壬二酸析出，抽滤，干燥；油层用沸水萃取后于3℃冷藏结晶，抽滤后亦得到壬二酸；合并所得壬二酸后用热水重结晶，即得到纯净的壬二酸%。
15、cn116836051a(申请号：202310806899.5，青岛金牛)公开的壬二酸生产方法：将油酸缓慢加入生物基溶剂中，并加热搅拌；将稀释后的油酸加入反应釜中，并通入臭氧气体反应，反应釜中加入粗孔微球硅胶；继续将氧气通入反应釜中，结束后反应釜中继续通入空气；将反应物进行超临界流体萃取，低温结晶，得到壬二酸产物。
16、cn1415593a(申请号：02150179.3，中国科学院兰州化物所)涉及一种壬二酸的制备方法：将油酸、介孔分子筛w-mcm-41、过氧化氢溶液和叔丁醇混合均匀，搅拌，回流状态下通氧气反应；从反应液中提取产物壬二酸。
17、cn1927806a(申请号：200610029216.6)涉及一种臭氧-过氧化氢混合氧化剂催化氧化制备壬二酸的方法：以油酸或由动植物油脂水解生成的(含油酸)混合脂肪酸为原料，采用臭氧和过氧化氢为混合氧化剂，在催化剂及相转移试剂作用下，进行常压反应；然后再升温反应；使原料氧化裂解制得壬二酸；上述催化剂为磷钨酸，相转移试剂为季铵盐。
18、cn101250101a(申请号：200810045090.0，四川西普)涉及一种壬二酸的分离纯化方法，将不饱和脂肪酸臭氧化-氧化分解得到的氧化液减压蒸馏除去溶剂和壬酸后，剩余氧化液转移至薄膜蒸发器蒸馏得到壬二酸粗品，粗壬二酸经过萃取、重结晶，得到壬二酸晶体。
19、cn114195636a(申请号：202010987672.1，北京旭阳)涉及一种由双氧水氧化油酸制备壬二酸的方法，包括：1)将粗油酸和溶解了催化剂的双氧水分别加入微通道反应器中进行氧化反应，得到混合物；2)将得到的混合物泵入萃取釜中得到水相1和油相1；3)将水相1浓缩后加入到步骤1)中循环套用；4)以油相1进一步加入水作为连续相，经过萃取塔后，得到油相2和水相2；5)蒸馏以除去油相2中含有的低碳一元酸、二元酸，再通过分馏得到壬酸；6)水相2经过降温结晶、过滤、干燥，得到壬二酸。
20、cn109180462a(申请号：201811036888.9，中国科学院青岛所)涉及一种通过油酸制备壬酸和壬二酸的方法。将油酸和冰乙酸，通过臭氧氧化和氧化裂解反应，反应物经进一步萃取、纯化，分别获得纯度高的壬酸和壬二酸；据信该发明方法无需外加催化剂，使用近沸水进行壬二酸提纯，工艺简单，成本低廉，绿色环保，可进行大规模应用生产。
21、cn114751818a(申请号：202210296676.4，河北工大)涉及壬二酸alpha晶型的制备方法：将壬二酸粗品和结晶溶剂加入到反应器中，25~35℃下搅拌使完全溶解，然后继续恒温搅拌20~40min；将反应器中溶液降温到5~10℃，10~40min后开始将容器中溶析剂水滴加到反应器中，滴加时间为40min~400min，过程中持续搅拌；滴加完成后，将反应器中的晶浆过滤，得到滤饼和母液，滤饼用去离子水洗涤之后干燥，得到alpha晶型的壬二酸。然而该发明产物的熔点高达377°，远高于一般的化学品的熔点，其生物学性能可能存在某些不可预测性。
22、然而，本领域技术人员仍然期待有适合医药应用的高纯度壬二酸及其绿色合成方法。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种适合医药应用的高纯度壬二酸及其绿色合成方法，期待此类方法所得壬二酸具有高优良的纯度、相当高的收率、优良的物理化学性能。已经发现，本发明方法呈现如本文所述一个或者多个方面的效果。
2、尤其是，本发明出人预料地发现，在本发明制备壬二酸的纯化步骤中，使用异丙醇-磷酸-水体系得到的壬二酸结晶呈现性能显著优于现有技术的壬二酸，本发明基于此类发现而得以完成。
3、为此，本发明第一方面提供了制备壬二酸的方法，包括如下步骤：
4、(1)将油酸和冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35~45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料进行反应，得到油酸臭氧化物；
5、(2)向所得油酸臭氧化物通入氧气，控制反应物温度为115~125℃使物料进行反应，得到氧化裂解产物；
6、(3)将所得氧化裂解产物用93~98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶，过滤，真空干燥，得到壬二酸粗品；
7、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入磷酸后继续搅拌，然后在搅拌下滴加75~85℃水，搅拌，置2~5℃处静置，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤，真空干燥，得到终产物壬二酸。
8、根据本发明第一方面的方法，包括如下步骤：
9、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和3.5~4.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35~45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应5~7小时，得到油酸臭氧化物；
10、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.35~0.45l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为115~125℃使物料反应2.5~3.5小时，得到氧化裂解产物；
11、(3)将所得氧化裂解产物用700~900ml的93~98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶22~26小时，过滤，45~55℃真空干燥20~28小时，得到壬二酸粗品；
12、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇180~220ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入4.8~5.2g磷酸后继续搅拌20~40min，然后在搅拌下滴加75~85℃水250~350ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置16~20小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40~45℃真空干燥30~48小时，得到终产物壬二酸。
13、根据本发明第一方面的方法，包括如下步骤：
14、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和4mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为40℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应6小时，得到油酸臭氧化物；
15、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.4l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为120℃使物料反应3小时，得到氧化裂解产物；
16、(3)将所得氧化裂解产物用800ml的95℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶24小时，过滤，50℃真空干燥24小时，得到壬二酸粗品；
17、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇200ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入5g磷酸后继续搅拌30min，然后在搅拌下滴加80℃水300ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置18小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40℃真空干燥36小时，得到终产物壬二酸。
18、根据本发明第一方面的方法，包括如下步骤：
19、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和3.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应5小时，得到油酸臭氧化物；
20、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.45l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为115℃使物料反应3.5小时，得到氧化裂解产物；
21、(3)将所得氧化裂解产物用700ml的98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶26小时，过滤，45℃真空干燥28小时，得到壬二酸粗品；
22、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇220ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入5.2g磷酸后继续搅拌20min，然后在搅拌下滴加85℃水250ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置16小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，45℃真空干燥30小时，得到终产物壬二酸。
23、根据本发明第一方面的方法，包括如下步骤：
24、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和4.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应7小时，得到油酸臭氧化物；
25、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.35l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为125℃使物料反应2.5小时，得到氧化裂解产物；
26、(3)将所得氧化裂解产物用900ml的93℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶22小时，过滤，55℃真空干燥20小时，得到壬二酸粗品；
27、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇180ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入4.8g磷酸后继续搅拌40min，然后在搅拌下滴加75℃水350ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置20小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40℃真空干燥48小时，得到终产物壬二酸。
28、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸具有126~131℃的熔点。
29、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸具有127~130℃的熔点。
30、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸具有128~130℃的熔点。
31、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.20°、11.42°±0.20°、13.34°±0.20°、14.61°±0.20°、15.44°±0.20°、18.94°±0.20°、20.24°±0.20°、20.67°±0.20°、22.54°±0.20°、23.18°±0.20°、23.92°±0.20°、25.53°±0.20°、26.61°±0.20°。
32、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.10°、11.42°±0.10°、13.34°±0.10°、14.61°±0.10°、15.44°±0.10°、18.94°±0.10°、20.24°±0.10°、20.67°±0.10°、22.54°±0.10°、23.18°±0.10°、23.92°±0.10°、25.53°±0.10°、26.61°±0.10°。
33、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，具有图2所示的粉末x-射线衍射图。
34、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸使用示差扫描量热仪测定，具有127~130℃的tm值，例如具有128~130℃的tm值，例如具有128~129℃的tm值。
35、根据本发明第一方面的方法，其所制得的壬二酸使用示差扫描量热仪测定，具有如图1所示的dsc热分析图。
36、进一步的，本发明第二方面涉及一种壬二酸的结晶，其具有126~131℃的熔点；并且其使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.20°、11.42°±0.20°、13.34°±0.20°、14.61°±0.20°、15.44°±0.20°、18.94°±0.20°、20.24°±0.20°、20.67°±0.20°、22.54°±0.20°、23.18°±0.20°、23.92°±0.20°、25.53°±0.20°、26.61°±0.20°。
37、根据本发明第二方面的结晶，其具有127~130℃的熔点。
38、根据本发明第二方面的结晶，其具有128~130℃的熔点。
39、根据本发明第二方面的结晶，其使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.10°、11.42°±0.10°、13.34°±0.10°、14.61°±0.10°、15.44°±0.10°、18.94°±0.10°、20.24°±0.10°、20.67°±0.10°、22.54°±0.10°、23.18°±0.10°、23.92°±0.10°、25.53°±0.10°、26.61°±0.10°。
40、根据本发明第二方面的结晶，其使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，具有图2所示的粉末x-射线衍射图。
41、根据本发明第二方面的结晶，其使用示差扫描量热仪测定，具有127~130℃的tm值，例如具有128~130℃的tm值，例如具有128~129℃的tm值。
42、根据本发明第二方面的结晶，其使用示差扫描量热仪测定，具有如图1所示的dsc热分析图。
43、根据本发明第二方面的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
44、(1)将油酸和冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35~45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料进行反应，得到油酸臭氧化物；
45、(2)向所得油酸臭氧化物通入氧气，控制反应物温度为115~125℃使物料进行反应，得到氧化裂解产物；
46、(3)将所得氧化裂解产物用93~98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶，过滤，真空干燥，得到壬二酸粗品；
47、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入磷酸后继续搅拌，然后在搅拌下滴加75~85℃水，搅拌，置2~5℃处静置，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤，真空干燥，得到终产物壬二酸。
48、根据本发明第二方面的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
49、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和3.5~4.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35~45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应5~7小时，得到油酸臭氧化物；
50、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.35~0.45l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为115~125℃使物料反应2.5~3.5小时，得到氧化裂解产物；
51、(3)将所得氧化裂解产物用700~900ml的93~98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶22~26小时，过滤，45~55℃真空干燥20~28小时，得到壬二酸粗品；
52、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇180~220ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入4.8~5.2g磷酸后继续搅拌20~40min，然后在搅拌下滴加75~85℃水250~350ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置16~20小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40~45℃真空干燥30~48小时，得到终产物壬二酸。
53、根据本发明第二方面的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
54、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和4mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为40℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应6小时，得到油酸臭氧化物；
55、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.4l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为120℃使物料反应3小时，得到氧化裂解产物；
56、(3)将所得氧化裂解产物用800ml的95℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶24小时，过滤，50℃真空干燥24小时，得到壬二酸粗品；
57、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇200ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入5g磷酸后继续搅拌30min，然后在搅拌下滴加80℃水300ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置18小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40℃真空干燥36小时，得到终产物壬二酸。
58、根据本发明第二方面的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
59、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和3.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为45℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应5小时，得到油酸臭氧化物；
60、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.45l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为115℃使物料反应3.5小时，得到氧化裂解产物；
61、(3)将所得氧化裂解产物用700ml的98℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶26小时，过滤，45℃真空干燥28小时，得到壬二酸粗品；
62、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇220ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入5.2g磷酸后继续搅拌20min，然后在搅拌下滴加85℃水250ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置16小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，45℃真空干燥30小时，得到终产物壬二酸。
63、根据本发明第二方面的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
64、(1)将含(z)-9-十八碳烯酸0.2mol的油酸和4.5mol冰醋酸混合，用水浴控制反应物温度为35℃，通过臭氧发生器向反应物中通入臭氧使物料反应7小时，得到油酸臭氧化物；
65、(2)向所得油酸臭氧化物中以0.35l/min的流速通入氧气，控制反应物温度为125℃使物料反应2.5小时，得到氧化裂解产物；
66、(3)将所得氧化裂解产物用900ml的93℃水萃取，所得水相于2-5℃使结晶22小时，过滤，55℃真空干燥20小时，得到壬二酸粗品；
67、(4)将所得壬二酸粗品加至75℃异丙醇180ml中搅拌使溶解，保温搅拌下滴入4.8g磷酸后继续搅拌40min，然后在搅拌下滴加75℃水350ml，搅拌1小时，置2~5℃处静置20小时，过滤，滤饼用2~5℃水洗涤2次，40℃真空干燥48小时，得到终产物壬二酸。
68、下面对本发明作进一步的说明。
69、壬二酸已被发现多年并已进行了诸多研究工作，蓖麻油酸破坏性氧化制备壬二酸的方法公开于：hill, mcewen, org. synth. coll. vol. ii, 53 (1943)；与四环素治疗痤疮的临床比较试验公开于：p. t. bladon et al., br. j. dermatol. 114, 493(1986)；壬二酸用于色素沉着障碍的临床研究综述于：a. s. breathnach, m. nazzaro-porro, br. j. dermatol. 111, 115-120 (1984)；壬二酸的药理学和临床应用公开于：m.nazzaro-porro, j. am. acad. dermatol. 17, 1033-1041 (1987)；壬二酸与甲硝唑治疗酒渣鼻的临床比较公开于：s. maddin, j. am. acad. dermatol. 40, 961 (1999)。
70、已知壬二酸有抗菌性，可用作食品防腐剂。在漱口品中使用有利于龋齿的防治，在香皂中使用可避免皂体表面的开裂。对皮肤有较好的渗透性，膏霜类化妆品中使用可增加皮肤的吸收功能。有多种药效，在皮肤病膏药中可用。有亮肤和增白功能。壬二酸与维生素b6配伍用于护发品，适用于男性内分泌较旺盛的男性荷尔蒙型脱发症的治疗，并同时刺激头发生长。
71、壬二酸的药理作用可归纳为以下五个方面：直接抑制和杀灭皮肤表面和毛囊内的细菌，消除病原体；竞争性抑制产生二氢睾酮的酶过程，减少二氢睾酮因素诱发的皮肤油脂过多；抑制活性氧自由基的产生和作用，有利于抗炎；减少丝状角蛋白的合成，防止毛囊角化过度；破坏细胞线粒体呼吸，抑制细胞合成，从而抑制细胞增殖。
72、壬二酸作为外用抗菌剂，对皮肤上的各种需氧菌和厌氧菌具有抑制和杀灭作用，局部使用20%的壬二酸酸乳膏能显著减少皮肤细菌和滤泡内丙酸杆菌类细菌的生长，并使皮肤表面脂质的游离脂肪酸含量下降。壬二酸的抗菌活性和吸收，均依赖于ph，ph低时，具有较高抗菌活性，较快地进入细胞内，对各种不同病因引起的皮肤病具有良好的抗菌作用。特点是渗透到异常细胞的药量比正常细胞多，能可逆性地抑制主要酶的活性。与其它杀菌剂和抑菌剂作用机制一样，抑制蛋白质的合成。
73、壬二酸对正常皮肤和痤疮感染的皮肤有抗角质化作用，其作用原理是减少滤泡过度角化。
74、壬二酸还具有抗增生和抗细胞毒素作用，这似乎是通过破坏线粒体呼吸和细胞dna合成，而不是抑制酪氨酸酶的活性。紫外结构研究证明，在体外当把皮肤或脉络膜的黑素瘤细胞或从患有恶性小痣或皮肤黑素瘤病人的皮肤活检组织置于壬二酸液(≤100nmol/l)中，出现有选择性明显的线粒体膨胀、形成空泡以及胞浆脂质微粒聚集的现象。在降低色素沉着和减小黑斑病损伤大小方面，20%的本品与4%的对苯二酚软膏相当，明显优于2%对苯二酚软膏。本品对轻中度痤疮的病人能显著减少粉刺、丘疹和脓疱的数目。
75、目前壬二酸通常用于普通痤疮(粉刺)、色素沉着紊乱等，例如黑斑病、恶性小痣、黑素瘤和其它因身体和光毒性原因引起的色素沉着。一般的，用于上述病症时，供局部使用的壬二酸产品涂于患处，每日2次，可持续3~12个月，安全性高。
76、已经发现，本发明方法制得的壬二酸具有某些优良性能。
1.制备壬二酸的方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的方法，包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的方法，其所制得的壬二酸具有127~130℃的熔点。
5.根据权利要求1所述的方法，其所制得的壬二酸使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.20°、11.42°±0.20°、13.34°±0.20°、14.61°±0.20°、15.44°±0.20°、18.94°±0.20°、20.24°±0.20°、20.67°±0.20°、22.54°±0.20°、23.18°±0.20°、23.92°±0.20°、25.53°±0.20°、26.61°±0.20°。
6.根据权利要求1所述的方法，其所制得的壬二酸使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.10°、11.42°±0.10°、13.34°±0.10°、14.61°±0.10°、15.44°±0.10°、18.94°±0.10°、20.24°±0.10°、20.67°±0.10°、22.54°±0.10°、23.18°±0.10°、23.92°±0.10°、25.53°±0.10°、26.61°±0.10°。
7.根据权利要求1所述的方法，其所制得的壬二酸使用示差扫描量热仪测定，具有127~130℃的tm值。
8.一种壬二酸的结晶，其具有127~130℃的熔点；并且其使用x-射线粉末衍射仪以cu-kα射线测定，所得粉末x-射线衍射图中在如下2θ角度处具有衍射峰：9.36°±0.20°、11.42°±0.20°、13.34°±0.20°、14.61°±0.20°、15.44°±0.20°、18.94°±0.20°、20.24°±0.20°、20.67°±0.20°、22.54°±0.20°、23.18°±0.20°、23.92°±0.20°、25.53°±0.20°、26.61°±0.20°。
9.根据权利要求8所述的结晶，其使用示差扫描量热仪测定，具有127~130℃的tm值。
10.根据权利要求8所述的结晶，其是使用包括如下步骤的方法制备得到的：
