发明领域本发明总体上涉及药物制剂的非肠道注射，即皮内、皮下和/或肌内注射，所述药物制剂包括含有至少一种高浓度活性药物成分的药物制剂，特别是糊剂形式的药物制剂，并且提供了这种制剂、这种制剂的制造和使用方法以及包含这种制剂的试剂盒。相关技术的描述非肠道注射是指通过在动物的一层或多于一层皮肤或黏膜下或透过动物的一层或多于一层皮肤或黏膜注射来施用药物、药剂或疫苗。对动物(例如人类患者)的皮下或肌内区域进行常规注射。这些深层位置是目标，因为相对于浅层皮肤部位，所述组织更容易膨胀，以容纳递送大多数治疗剂所需的0.1cc(ml)至3.0cc(ml)注射体积。一般来说，注射剂被分为不同的类别，包括(1)准备注射的溶液；(2)在注射到患者体内之前准备与溶剂混合的干燥可溶性产品(溶质)；(3)在施用前易于与合适的注射介质混合的干燥的不溶性产品；(4)准备注射的悬浮液；和(5)准备注射的乳剂。这些注射制剂的施用途径包括静脉内、皮下、皮内、肌内、脊柱内、脑池内和鞘内施用。治疗剂和所治疗的疾病或病征的性质很快决定了施用途径。然而，所需的施用途径限制了治疗制剂本身。例如，用于皮下施用的溶液需要严格注意张力调节，以避免刺激注射周围区域的神经和组织。同样，考虑到不溶性颗粒堵塞毛细血管的可能性，混悬液不能直接施用到血流中。与其他剂型和施用途径(例如口服、透皮)相比，注射剂具有某些优点，包括立即发挥生理作用(例如通过静脉注射)、避免许多药物伴随的肠道吸收问题以及将所需剂量准确施用至患者的血流中。另一方面，注射剂的一个缺点是与某些药物活性剂相关的施用部位的疼痛和不适，以及将针头插入皮下或静脉的创伤。每次注射都会给患者带来一定程度的不适。目前，生物药剂通常被重新配制成无菌溶液，并使用大规格针头例如18gauge至30gauge的针头注射到皮下或肌肉间隙中。疼痛是由针头的穿刺深度、针头的尺寸“规格”、注射的大体积以及药物从注射部位扩散出去等因素引起的。除了由于与注射相关的疼痛而导致的注射施用问题之外，目前的注射实践还存在其他缺点。例如，许多蛋白质和缓释药物需要在施用前即刻重新配制。药物的剂量可能不灵活且不准确。此外，许多制剂需要冷藏以保护药物免受物理和/或化学降解(例如水解)。此外，当前的施用系统是浪费的，因为注射装置保留了大量的药物产品。此外，为了实现所需必要剂量的递送，可注射制剂通常必须是浓缩的和稳定的。标准的注射剂以液体形式提供。以液体或冻干粉形式销售的产品需要在注射前在含水载体中重新配制。许多治疗性蛋白质和疫苗产品以干燥的固体形式制备，以提高保存时的稳定性。这些制剂在注射前在药学上可接受的介质中稀释/重新配制为溶液或悬浮液，所述药学上可接受的介质包括注射用无菌水(swfi)、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水。最近，已经描述了低水分悬浮液、胶体或糊剂形式的高浓度药物制剂的制备和使用(参见例如美国专利第8110209号、第8790679号和第9314424号以及美国专利公开第2017/0216529号，所有这些专利的公开内容通过引用整体并入本文)。这些制剂含有的活性药物成分的浓度比传统水溶液药物制剂中的浓度高得多。糊剂或分散在非溶剂液体(例如相对于固体而言)中的固体的两相混合物可以是用于递送药物(例如经皮施用)的有效剂型。例如，糊剂能够获得比典型溶液(例如基于水的溶液)高得多的固体(例如药物)浓度，同时还提供相对于水溶液更大的稳定性，因为糊剂中的活性成分可以以固态(例如粉末)配制。这种方法对于配制活性药物成分会特别有利，所述活性药物成分在水溶液中不太溶，或者在配制成用于递送给患者的低浓度高含水制剂时易于化学降解(例如水解)和/或物理不稳定性(例如聚集)。糊剂是半固体剂型，在油质材料(例如油或烃基)中含有高百分比的细分散的固体(例如粉末颗粒)，具有相对较硬和较稠的稠度。实际固体含量(或固体浓度-在两种情况下都描述了制剂中的固体量，其中“固体含量”表示固体相对于制剂总重量(固体加液体)的重量百分比，而“固体浓度”表示单位体积的固体浓度(例如g/ml、mg/ml等)将主要取决于组分粉末的性质，并且可以在usp-nf定义(参见例如美国专利第8110209号、第8790679号、第9314424号和第11129940号，所有这些专利的公开内容通过引用整体并入本文)中提供的范围之下和之上。为了制备糊剂，添加到粉末中的最小流体的量必须足以包覆粉末颗粒。在理想情况下，所有粉末-粉末接触都已完全中断，每个粉末颗粒都没有与任何其他颗粒黏附/附着/聚集。然而，在实践中，许多微粉化的粉末具有很高的黏结性，尽管应用了高剪切混合技术，也不可能完全破坏所有粉末-粉末的直接接触。然后向混合物中加入其他的流体，以填充粉末颗粒之间的间隙(即空隙体积)，从而使颗粒在超过糊剂的屈服应力时能够以流体形式流动。因此，与具有较低表面积-体积比的粉末相比，具有非常低密度的粉末(即具有高表面积-体积比的粉末)将需要更大体积的流体来形成糊剂。因此，如将进一步讨论的，糊的固体含量百分比可以变化很大，并且可以取决于多种因素，包括其制备工艺(例如，非限制性实例包括冷冻干燥、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、薄膜冷冻、溶剂提取/交换、凝聚和本领域已知的其他颗粒工程技术)。尽管是两相系统(包含分散在液体(稀释剂/非溶剂)相中的固体(颗粒)相)并因此通常属于混悬液的范畴，但糊剂在物理上不同于传统混悬液和其他具有高固体浓度的制剂如凝胶，因为组合物中颗粒物质(例如粉末)的浓度足够高，从而防止颗粒在与商业药物产品相关的贮存条件和贮存期间在流体中沉降。相对于凝胶、乳膏、泡沫和其他“半固体”药物剂型，这为糊剂提供了高稠度，使糊剂具有高黏性。因此，这种糊剂的非肠道(例如皮内、皮下和/或肌内)递送(例如注射)可能会造成困难。特别地，当与传统水溶液相比时，这种糊剂通常具有明显更高的表观黏度，并且通常认为，如果不是不可能的话(例如，需要过度的力和/或由于例如使用大针头而导致过度疼痛)，使用传统注射器注射这种高黏度糊剂是困难的。此外，作为含有均质分散颗粒物质的液体两相混合物，这些组合物特别容易部分和/或完全堵塞递送装置，进一步限制了经皮内递送治疗糊剂的潜力。先前已经公开了注射糊剂的方法。例如，美国专利第8790679号、第8110209号和第9314424号以及美国专利公开第2017/0007675号和第2017/0216529号(其全部公开内容通过引用整体并入本文)公开了用于皮内施用的治疗糊剂的制备，并指出由于糊剂制剂在常规注射器中通常表现出较差的流动性能，因此需要新型针头/注射器设计来递送这种制剂。为了实现递送，注射装置优选地包括柱塞，该柱塞能够装进针头的内腔中，并且其作用方式使得装载到装置中的全部量的治疗制剂被装载到针头的内腔中，然后在使用正排量设计进行施用时被推出到患者体内。然而，值得注意的是，这种类型的配置需要安装在针头腔内的柱塞，该柱塞在启动时朝向针头的端部移动，使得基本上所有(例如，接近100％或等于100％)装载的治疗制剂通过针头分配并进入注射位置。如本领域公知的，市场上可买到的注射器具有比针头内腔内径大几倍的内筒直径。例如，许多商业可注射的药物产品中使用的标准1-ml长注射器的内径约为6.4mm(相比之下，25g针头的内径约为0.26mm)。此外，现有技术中描述的注射装置只能通过标准针头递送非常少量的糊剂和/或流体。例如，用于皮下注射的典型针头是27gauge(或27g)、超薄壁(utw)6-mm长的针头。该针头的内径约为300μm(0.300mm)。将针头的内部体积模拟为高度为6mm、直径为0.300mm的圆柱体，这种针头可容纳的糊剂体积为4.24x10-4cm3，约为0.42μl。皮内施用的典型注射量通常为100μl至1000μl(0.1ml至1.0ml)，根据适应症、药物等，注射量可以更大(例如2000μl或3000μl)。因此，大多数治疗相关体积的递送将需要非常长且非常大(相对于内径而言)的针头。如本领域中进一步讨论的，“注射装置的针头部分的长度为约6cm至约8cm，从而提供了具有足够内部容积的内腔，以容纳半固体治疗制剂的剂量和柱塞。”美国专利公开第2006/0211982号，第[0115]段。皮内(i.d.)和皮下(s.c.)施用的典型针头长度≥0.5英寸(或1.3厘米)。甚至更深的肌内注射通常仅使用1.0英寸至1.5英寸(或2.5cm至3.8cm)的针头。因此，预期用于施用黏性治疗糊剂的针头必须至少是市售针头的两倍长。然而，即使使用这些长的和特殊设计的针头，并且还假设相对较大的内径，可以放置在内腔内的体积可能仍然远低于达到治疗剂量所需的体积。例如，8cm长、18g的针头(内径0.84mm)的内部体积仅为4.4x10-2cm3，或约44μl。除了可以从将全部剂量包含在针头腔内的布置中施用的小体积之外，这种长针头通常必须专门制造，并且由于其长度而可能使某些患者害怕或排斥。此外，由于注射疼痛可能与针头的总直径(即规格)有关，因此这种大针头会非常疼痛，从而不利地影响患者对需要用这种大针头进行多次注射的施用方案的依从性。因此，本领域需要使用与通常用于施用的针头连接的标准注射器用于非肠道递送高浓度、黏性、非牛顿流体(如糊剂)的储存稳定的组合物、方法、试剂盒和装置，所述组合物、方法、试剂盒和装置包含一种或多于一种高浓度的治疗剂，特别是本身具有相对高分子量的治疗剂(例如，包括抗体(单克隆和/或多克隆)及其片段或复合物的生物制剂、疫苗、酶、受体激动或拮抗肽和蛋白质、包含它们的寡核苷酸和载体等)。还需要用于递送一定体积的这种治疗性流体(包括糊剂)的组合物、方法、试剂盒和/或装置，该治疗性流体的体积可以超过针头内腔的容积。
背景技术：
0、发明背景
技术实现思路
1、本发明提供了适于高浓度药物制剂的非肠道(即皮内、皮下和/或肌内)施用的组合物，并提供了这种制剂、制造和使用这种制剂的方法以及包含这种制剂的试剂盒。本文描述的本发明的某些方面涉及发现包含高浓度活性药物成分的非牛顿流体和黏弹性半固体组合物如糊剂(甚至高黏度牛顿流体)可以容易地从标准(即，可商购的)注射器/针头组合进行非肠道递送。以这种方式，本发明提供了在相对低体积的稀释剂或载体中包含高质量活性药物成分的药物制剂(与传统的水溶液药物制剂相比)，特别是其中所述制剂是以这样的方式制造的，即允许以提供即用型制剂(即，在给患者施用前不需要重新配制或稀释的制剂)的方式将制剂除了通过静脉内(例如，皮下、皮内或非肠道)施用给患者，并且可以额外提供比以前更长期的储存稳定性。因此，本发明有助于制造、储存和非肠道药物的施用，这些药物以前只能通过静脉注射施用，即能够使用大量药物(无论施用途径如何)并通过较小体积的皮内注射、皮下注射或肌内注射达到相同的治疗效果。在某些实施方案中，这种方法伴随着注射部位不良反应的减少，而不良反应通常伴随着大容量药物制剂的非肠道注射。
2、一方面，本发明提供了制备高浓度/高黏度(例如，表观黏度高于约50cp、高于约100cp、高于约200cp或高于约250cp的制剂)的注射制剂的方法，所述注射制剂用于高固体含量糊剂形式的治疗剂或活性药物成分的非肠道注射。根据本发明这一方面的某些方法包括喷雾干燥和冻干包含一种或多于一种活性药物成分的水溶液制剂，然后加工(例如研磨、过筛等)所得粉末，以破碎较大的聚集体，并产生直径相对较小且粒径分布较窄的粉末和粉末颗粒，使得它们可以通过适于非肠道注射施用的小直径针头递送。然后将这种粉末与一种或多于一种非溶剂稀释剂共混，以制备高固体含量和高活性成分浓度的糊剂制剂，其适于以低体积注射到动物(例如人或兽医动物)中，以治疗、改善、预防或诊断动物的疾病或身体病症。本发明还提供了通过本发明的这种方法制备的这种糊剂制剂。
3、在其他的方面，本发明提供了用于治疗剂或活性药物成分的非肠道(例如皮内、皮下和/或肌内)施用的高浓度/高黏度可注射制剂，以及以产生高浓度/高黏度、储存稳定的即用型制剂(即使用前不需要重新配制和/或稀释)的方式制造这种制剂的方法。出于本发明的目的，术语“治疗剂”或“活性药物成分”或“药物活性成分”(这些短语在本文中可互换使用且等效，且本领域普通技术人员容易理解)包括药物、疫苗、激素(尤其是肽激素，例如胰岛素、胰高血糖素、普兰林肽、人生长激素、催乳素、乳腺萎缩激素、加压素、催产素、甲状腺素、皮质醇等)、抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)或其片段(例如fab片段、fc片段等)、抗体缀合物(包括与另一种活性药物成分缀合即直接或间接连接的抗体或其片段)、抗体复合物(例如多聚免疫球蛋白复合物)、抗生素、酶和其他生物制剂(例如生长因子、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素等)或小分子活性药物成分(包括但不限于抗癌小分子活性物质、抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、抗惊厥剂、抗凝血剂和抗血栓剂、抗癫痫治疗剂和预防剂、抗偏头痛治疗剂和预防剂等)，用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈病况、不适或疾病。在某些实施方案中，制剂包含一种或多于一种提供治疗化合物持续释放的聚合物或共聚物载体，例如聚乙二醇(“peg”)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(“plga”)等。在某些这样的制剂中，治疗剂本身可以与一种或多于一种这样的聚合物或共聚物复合或结合。在另外的方面，本发明的制剂通常包含一种或多于一种赋形剂、载体或缓冲剂，例如一种或多于一种糖类(例如海藻糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、果糖等)、一种或多于一种糖醇(例如甘露醇、木糖醇、甘油、赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨醇等)、一种或多于一种缓冲剂(例如组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等)、一种或多于一种表面活性剂(例如失水山梨醇月桂酸酯(span 20)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、hs15)、甘油三酯(例如，810、812、818、829、840)等、一种或多于一种氨基酸(可以是任何天然存在的氨基酸，例如组氨酸、脯氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、精氨酸和半胱氨酸等)、以及相关领域普通技术人员容易熟悉的其他药学上可接受的载体、赋形剂和填充剂。
4、本发明提供的制剂是稳定的，通常在使用前不需要重新配制，对于单剂量注射制剂，包含约0.1微升至约3ml的浓缩半固体或固体制剂，对于不溶性制剂，包含约10ml的有效量的至少一种治疗剂(在一些实施方案中，混合物中包含大于一种，例如两种、三种、四种或多于四种的治疗剂，特别是其中存在两种或多于两种在典型水溶液制剂中彼此不相容的治疗剂的这种合剂)均匀地包含在药学上可接受的载体中。在某些这样的方面，制剂包含约10重量％至约95重量％的固体、约15重量％至约90重量％的固体或约20重量％至约85重量％的固体，以及在某些优选的实施方案中，约40重量％至约70重量％的固体，特别是约40重量％、约42重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约67重量％或约70重量％的固体。在某些这样的方面，治疗剂或药物活性剂具有约10纳米(0.01微米)至约100微米的平均粒径范围，没有大于约1mm的颗粒，并且在某些这样的实施方案中，其具有约0.1微米至约25微米的平均粒径，没有大于约25微米的颗粒，并且在某些其它实施方案中，它具有约1微米至约15微米的平均粒径，特别是其中至少约一半的颗粒的粒径为约2微米至约8微米。具体地，用于制备本发明制剂的方法产生其中颗粒尺寸相对均匀的制剂，尽管不一定被认为是单分散的。例如，颗粒的测量尺寸分布(例如，通过常规技术如激光衍射测量并报告为d10、d50和d90)可以产生0.5至5.0、1.0至3.0或1.5至2.5的跨度(通常在本领域中定义为((d90-d10)/d50)。理想地，治疗剂的颗粒具有一定的尺寸和尺寸分布，以促进高填充效率和最小的表面积，这些特征可以使用如本文其他地方所述的本发明提供的制造方法来控制。
5、在某些实施方案中，制剂还包含一种或多于一种载体(例如一种或多于一种稀释剂、添加剂和/或聚合物)，其赋予制剂触变性质。优选地将治疗剂均匀地掺入药学上可接受的载体中，并且所述制剂处于糊剂或浆料的触变性或非牛顿状态。
6、在某些优选的此类实施方案中，治疗剂以粉末形式存在，并且均质地包含在药学上可接受的载体中。载体优选是生物相容的，并且是治疗剂粉末的非溶剂(使得粉末在载体中不发生溶解或发生最小程度的溶解)，并且在某些优选的实施方案中，以使治疗剂粉末颗粒流动的方式填充它们之间的空间。在某些这样的实施方案中，载体选自苯甲酸烷基酯、苯甲酸芳基酯、苯甲酸芳烷基酯、三乙酸甘油酯、非质子极性溶剂(例如n-甲基-2-吡咯烷5(nmp)、二甲基亚砜(dmso))、中链甘油三酯(mct，例如810、812n、818、829、840等)、烷烃、环烷烃、氯化烷烃、氟化烷烃、全氟化烷烃及其混合物。载体可以是单一流体或半固体，或者是两种或多于两种流体(或半固体)的混合物，这些流体可以是彼此部分或完全混溶的，或者是彼此不混溶的，例如形成乳液的两种或多于两种流体的混合物。
7、在某些实施方案中，可注射制剂可以提供控释(缓慢)或缓释。在这样的实施方案中，例如，所述制剂可以包含药学上可接受的聚合物，其量为在通过注射到动物的表皮、真皮或皮下层中施用时有效减缓治疗剂从所述制剂中释放的量。在这种制剂中，促进活性药物(治疗)成分控释或缓释的试剂可以掺入组合物的连续(稀释剂)相和/或分散(颗粒物质)相中。另外地或可选地，治疗剂可以掺入脂质体或与多糖和/或其他聚合物结合或复合，以在通过注射到动物的表皮、真皮或皮下层施用时提供治疗剂从所述制剂中的控释。在某些优选的实施方案中，可以将治疗剂掺入生物相容性聚合物和具有低水混溶性的生物相容性溶剂中，所述生物相容性溶剂与聚合物形成黏性凝胶并限制组合物吸收水。这种组合物在例如美国专利第6130200号中公开，该专利通过引用整体并入本文，并且例如利用peg聚合物或plga共聚物以及有效塑化量的溶剂(例如，包含苯甲酸的低级烷基或芳烷基酯)与聚合物形成凝胶。
8、在其他的实施方案中，本发明还提供了将可注射制剂非肠道例如皮内(进入表皮或真皮)、皮下或肌内施用至动物(例如人或兽医或农业动物)的方法，以将较高浓度或量的活性药物成分以低于可能的量递送至动物体内，或实现治疗剂的无痛或基本无痛施用，包括将约0.1微升至约50微升的浓缩半固体或固体制剂(例如浆料或糊剂)注射到动物的表皮、真皮或皮下皮肤层中，所述浓缩半固体或固体制剂包含约20重量％至约85重量％的固体并包含有效量的治疗剂。
9、在优选的实施方案中，治疗剂例如通过喷雾干燥或冻干来加工，以产生适于通过窄量计(gauge)针头(例如25gauge至30gauge)注射的粒径。治疗剂通常与一种或多于一种赋形剂一起被加工成粉末，所述赋形剂包括例如促进稳定性、实现所需的药物代谢动力学特征和/或改善治疗剂的可制造性。
10、在本文的其他地方、特别是在下文的实施例中提供了制备这种制剂的示例性方法。
11、在某些优选的实施方案中，治疗剂被掺入到非含水或半含水药学上可接受的载体中。在还优选的实施方案中，当从注射装置注射时，制剂表现出剪切变稀性质。
12、本发明还部分涉及利用本发明的可注射制剂、注射装置和制备方法治疗动物、例如人类患者或兽医或农业动物的方法。
13、术语“皮内”包括向动物例如人或兽医或农业动物的皮肤层即表皮或真皮施用。
14、术语“皮下”是指向动物例如人或兽医或农业动物的皮肤表层以下但肌肉层以上施用。
15、术语“肌内”是指向动物例如人或兽医或农业动物，的肌肉层施用。
16、术语“药学上可接受的载体”是指用于向动物或人递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂、稀释剂或载剂。载体可以是液体、半固体或固体，并且可以是牛顿或非牛顿流体。
17、术语“药学可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有(或减少了)过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。
18、术语“治疗剂”是指在对人或动物施用时，无论是单独施用还是与其他药物赋形剂或惰性成分联合施用，都能产生所需的有益的、通常是药理作用的药剂。
19、术语“化学稳定性”表示关于治疗剂，形成可接受的通过化学途径，例如氧化或水解所产生的降解产品的百分比。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如室温)下储藏一年，或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年，或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月，优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过最多约50％，例如不超过约10％、约20％、约30％、约40％或约50％，那么认为制剂是化学稳定的。
20、术语“物理稳定性”是指就治疗剂而言，形成了可接受百分比的聚集体(例如二聚体、三聚体和更大的形式)。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如冷藏或室温)下储藏一年，或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年，或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月，优选三个月至六个月后形成的聚集体不超过约15％，那么认为制剂是物理稳定的。
21、术语“稳定制剂”表示在室温下储藏两个月后剩下至少约65％的化学和物理稳定的治疗剂。特别优选的制剂是在这些条件下保留至少约80％化学和物理稳定的治疗剂的制剂。特别优选的稳定制剂是在消毒照射(例如γ射线、β射线或电子束)后不表现出降解的那些。
22、就本发明的目的而言，术语“生物利用度”被定义为治疗剂从制剂中吸收进入到被施用该制剂的动物或人的血流和/或组织中的程度。
23、术语“系统的”是指在向对象递送或施用有益物质时，该有益物质在对象血浆中的生物学显著水平上是可检测的。
24、术语“糊剂”是指分散在药学上可接受的载体中的治疗剂的浓缩物，其具有浓稠的稠度以形成黏稠的可注射半固体。糊剂可归类为两相系统，颗粒物质(即固相)构成“分散相”，稀释剂(即非溶剂)构成“连续相”。
25、术语“浆料”是指稀的糊剂。
26、术语“控释”和“缓释”为了本发明限定为治疗剂在约1小时或大于1小时，优选12小时或大于12小时的时间内以使得血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内，但是在毒性浓度以下的速率的释放。
27、在某些方面，本发明提供了已经预装了本发明的高浓度/高黏度药物糊剂制剂的注射器。在某些这样的实施方案中，预装式注射器包括限定储液器的注射器主体；设置在储液器内的糊剂，所述糊剂的固体浓度至少约为100mg/ml至1000mg/ml、约为100mg/ml至1000mg/ml、或大于100mg/ml至1000mg/ml(特别是约100mg/ml、约200mg/ml、约300mg/ml、约350mg/ml、约400mg/ml、约425mg/ml、约450mg/ml、约475mg/ml、约500mg/ml、约525mg/ml、约550mg/ml，约575mg/ml、约600mg/ml、约625mg/ml、约650mg/ml、约675mg/ml、约700mg/ml、约750mg/ml、约800mg/ml、约850mg/ml、约900mg/ml、约950mg/ml和约1000mg/ml，最特别是约300mg/ml至约850mg/ml)；柱塞和/或活塞，所述柱塞和/或活塞设置在储液器内，并被配置为被移动以从储液器分配糊剂；鲁尔接头，所述鲁尔接头设置在注射器主体上并与储液器流体连通；和密封帽，所述密封帽设置在鲁尔接头上以密封储液器。一些实施方案包括限定内腔的针头，所述针头被配置成经由鲁尔接头联接到注射器本体上以允许糊剂的皮内递送，其中储液器的内部第一横截面尺寸大于内腔的内部第二横截面尺寸。本发明的预装式注射器的实施方案可具有通过鲁尔锁扣接头或鲁尔滑扣接头(“滑动尖端”)固定到注射器上的针头。本发明的替代实施方案可以使用例如桩针头配置将针头永久地固定到注射器主体上，其中针头不能像鲁尔接头那样从注射器主体上移除。
28、在某些实施方案中，预装式注射器包括限定了具有内部第一横截面尺寸的储液器的注射器主体；置于储液器中的糊剂，所述糊剂具有至少约300mg/ml至600mg/ml、约300mg/ml至600mg/ml或大于约300mg/ml至600mg/ml的固体浓度；针头，其具有小于内部第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔，所述针头被配置为与所述储液器流体连通，使得糊剂能够皮内递送；和置于储液器中的柱塞，其被配置为移动以将糊剂经由内腔从储液器中分配。
29、在本发明的预装式注射器的一些实施方案中，糊剂的体积为15μl、40μl、50μl、100μl、150μl、250μl或500μl至1000μl、2000μl或3000μl。在某些方面，糊剂的体积可以为15μl至1000μl。在一些实施方案中，糊剂具有最大约40μl的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约50μl的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约100μl或约150μl的体积。在一些实施方案中，糊剂具有最大约200μl至约1000μl的体积，例如约200μl、约300μl、约350μl、约400μl、约450μl、约500μl、约550μl、约600μl、约650μl、约700μl、约750μl、约800μl、约850μl、约900μl、约950μl或约1000μl。
30、本发明的预装式注射器的一些实施方案被配置成在施加到柱塞上的力的大小为约或至多50牛顿(n)、60牛顿或70牛顿的情况下以至少约15微升每秒(μl/s)、约15微升每秒(μl/s)或大于15微升每秒(μl/s)的流速分配糊剂。在某些方面，施加到柱塞上的力可以低于5n、10n、20n、25n、30n、35n、40n、45n、50n、55n、60n、65n或70n。在其他方面，施加到柱塞上的力可以为低于25n。一些实施方案被配置成在施加到柱塞上的力的大小为约或至多50n至70n的情况下以大于65μl/s的流速分配糊剂。在其他方面，特别是使用自动注射器或其他辅助递送装置(例如，可重复使用的自动注射器)的那些方面，预装式注射器或装置被配置成以上述力的流速或甚至以高于约70n例如约75n、约80n、约85n、约90n、约95n或约100n的力分配糊剂。
31、本发明的试剂盒的一些实施方案包括注射器本体和针头，注射器本体限定了具有内部第一横截面尺寸的储液器，针头被配置成联接到注射器本体上并限定了具有小于第一横截面尺寸的内部第二横截面尺寸的内腔。在一些实施方案中，糊剂被布置在储液器内。在一些实施方案中，注射器主体包括与储液器连通的鲁尔接头(例如鲁尔锁扣接头或鲁尔滑扣接头)和设置在鲁尔接头上以密封储液器的密封帽，其中针头被配置成通过鲁尔接头连接到注射器主体。在其它实施方案中，针头与注射器本体成一体，而不是可拆卸地连接。在一些实施方案中，储液器的容积为50μl、75μl或100μl至1000μl、2000μl或3000μl。
32、本发明的试剂盒的一些实施方案包括柱塞，所述柱塞设置在储液器内部并被配置成在施加到柱塞上的力的作用下以大于30μl/s的流速从储液器通过内腔分配糊剂，该力的大小如本文其它地方所述。一些实施方案包括设置在储液器内的柱塞，该柱塞被配置成在施加到柱塞上的力的作用下以大于65μl/s的流速从储液器通过内腔分配糊剂，该力的大小如本文其它地方所述。
33、替代实施方案是使用团注式注射器(bolus injectors)，这种注射方式也被称为贴附式泵(patch pump)或大容量注射器。在某些方面，可以使用贴附式泵来延长向患者递送黏性糊剂的时间。这些注射器的实例包括smartdosetm电子可穿戴团注式注射器(westpharmaceutical services,inc.)和团注式注射器(bespak)以及本领域已知的其他注射器(参见例如badkar a.v.等人，drug des.devel.ther.15:159-170(2021),doi:10.2147/dddt.s287323)。这些装置可以佩戴在身体上，并且可以相对于传统的自动注射器或手动操作的注射器以较慢的输注速率提供高浓度糊剂的自动皮下或皮内递送。在这些装置中，糊剂被填充在内部储液器中，并以低体积流速缓慢注入患者体内(相对于手动注射器和自动注射装置)。这些装置可以像贴在皮肤上的贴片一样佩戴，在几分钟或长达约一小时的时间内递送药物。作为可以在这些系统中使用的体积流速的非限制性示例，在10分钟内递送3ml治疗糊剂会需要5μl/秒的递送速率。在1小时内递送3ml的糊剂会需要0.83μl/秒的递送速率。
34、用于皮内注射一定体积的糊剂的本方法的一些实施方案包括移动注射器的柱塞以通过注射器的针头的内腔从注射器的储液器分配糊剂，储液器具有大于内腔的内部第二横截面尺寸的内部第一横截面尺寸，例如，其中第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm，其中糊剂的固体含量为约20％至约80％，包括其间的所有值和其间的范围，固体浓度大于约100mg/ml，例如约300mg/ml至约800mg/ml，包括其间的所有值和其间的范围，特别是活性药物成分浓度为约300mg/ml至约600mg/ml，包括其间的所有值和其间的范围，并且其中当柱塞以每秒0.5毫米(mm/s)至每秒50毫米(mm/s)的速度移动时，糊剂以大于30μl/s的流速分配。一些实施方案包括将针头放置到患者的皮肤组织中和/或穿过患者的皮肤组织。一些实施方案包括从储液器的鲁尔接头上移除密封帽。一些实施方案包括通过设置在针头和储液器中的至少一个上的鲁尔接头将针头连接到储液器。在一些实施方案中，其中糊剂的流速基本上与柱塞运动的速度成线性比例。
35、在本发明的方法的一些实施方案中，注射的糊剂体积大于约1μl。在一些实施方案中，对于单次注射剂量，糊剂的注射体积为15μl、30μl或100μl至1200μl、2000μl或3000μl，对于输注使用，注射体积最高约10ml。在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，第一横截面尺寸大于第二横截面尺寸。在一些实施方案中，第一横截面尺寸为1mm、2mm、3mm、4mm至5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm，包括其间的所有值和其间的范围。在一些实施方案中，第二横截面尺寸为0.1mm、0.2mm、0.3mm或0.4mm至0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm或0.9mm，包括其间的所有值和其间的范围。
36、在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，针头的规格为18gauge或更高规格(其中更高规格表示针头外径和/或内径方面物理上更小的针头)。在一些实施方案中，针头的尺寸为23gauge或小于23gauge。在一些实施方案中，针头的尺寸为25gauge或27gauge或小于27gauge(即更高规格)的尺寸。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于50mm或约为50mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于40mm或约为40mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度小于13mm或约为13mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度约为8mm。在一些实施方案中，针头的暴露长度约为6mm。
37、在本发明的注射器、试剂盒和/或方法的一些实施方案中，糊剂具有大于200mg/ml的固体浓度。在一些实施方案中，糊剂的固体浓度为200mg/ml至800mg/ml。在一些实施方案中，糊剂的固体浓度为300mg/ml至750mg/ml。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为1％至99％。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为30％至75％。在一些实施方案中，糊剂的固体含量为40％至65％或50％至60％。在一些实施方案中，糊剂的密度在约0.5g/ml、0.7g/ml、0.75g/ml、1.0g/ml、1.1g/ml、1.2g/ml、1.3g/ml至约1.4g/ml、1.5g/ml、1.6g/ml、1.7g/ml、1.8g/ml、1.9g/ml、2.0g/ml，包括其间的所有值和其间的范围。
38、如在本公开中所使用的，糊剂是分散在液体(例如生物相容性稀释剂)中的固体两相混合物(例如，含有药物的粉末，和必要时含稳定剂和/或赋形剂的粉末)，所述液体对固体是非溶剂或仅最低程度地溶解固体(例如，因此稀释剂通常但不总是亲脂性的)。在施加足够大的载荷或应力(通常称为“屈服应力”)之前，糊剂表现为固体，施加力之后糊剂像液体一样流动(例如，糊剂可被定义为半固体)。糊剂可以表现出非牛顿流体行为，特别是剪切变稀流动特性和/或黏弹性行为。
39、术语“结合”被定义为连接，尽管不必须直接连接也不必须机械连接；“结合”的两个物体可为彼此是一体的。
40、除非本公开明确要求，元素前不使用数量词可以表示“一个或多于一个”的意思。
41、如本领域普通技术人员所理解的，术语“基本上”被定义为大部分但不一定完全是指定的(并且包括所指定的内容；例如，基本上90度包括90度，以及基本上平行包括平行)。在任何公开的实施方案中，术语“基本上”、“大约”和“约”可以用“在指定的[百分比]内”代替，其中百分比包括0.1％、1％、5％、10％和20％。
42、如本文所用，术语“皮内注射”包括表皮注射、皮内注射、皮下注射或肌内注射。
43、如本文所用，“相”被定义为系统的均匀的、物理上不同的部分，其通过边界表面与系统的其他部分分开。已知物质有三种主要相(固态、液态和气态)。例如，含有悬浮在液体中的颗粒物质的系统被认为是两相系统，该液体对颗粒物质是非溶剂。相反，由均匀分布在整个液体中的有机大分子组成的系统，在大分子和液体分子之间不存在明显的边界，则被认为是单相溶液。
44、如本文所用，“半固体”是表现出塑性流动行为的材料的属性。半固体材料是不可流动的，在室温下不易顺应其储液器，并且在低剪切应力下不流动。因此，在塑性(即不可逆)变形发生之前，半固态具有必须超过的屈服应力。半固体通常具有黏弹性流变流型。
45、因此，半固体不是特定的物理组合物或药物剂型，而是指材料的物理性质。因此，由于多种材料尽管是物理上不同的组合物，但是会具有半固体材料的属性，所以它们可以被认为是半固体。例如，usp-nf将霜剂和药物泡沫都描述为具有半固体稠度，因此两者都可以被认为是半固体流体或半固体，尽管它们是物理上不同的组合物。类似地，凝胶和糊剂通常都被称为半固体，尽管它们在物理上是不同的。usp-nf将凝胶定义为这样的剂型，其是小颗粒的半固体分散体或大分子的溶液，其中渗透有含胶凝剂的溶液以提供硬度。因此，凝胶可以是单相或两相系统。如remington:the science and practice of pharmacy(2006)中所定义的，由于包含凝胶的成分可以不完全溶解或不溶解，或者它们可以形成聚集体并分散光，因此凝胶系统可以是清澈的或浑浊的。凝胶被定义为“半刚性系统，其中分散介质的运动受到分散相中颗粒或溶剂化大分子的交织三维网络的限制……交织和随之产生的内摩擦是黏度增加和半固态的原因。”
46、大分子以大分子和液体之间不存在明显边界的方式分布在整个液体中的凝胶被称为单相凝胶。在凝胶团由小而独特的颗粒絮状物组成的情况下，凝胶被归类为两相系统，通常被称为乳浆剂或乳状物。凝胶和乳浆剂被认为是胶体分散体，因为它们都含有胶体尺寸的颗粒。一般公认的“胶体”物质的粒径为1nm至0.5μm。
47、相比之下，糊剂可以被定义为含有高百分比的具有坚硬稠度的精细分散固体的半固体剂型。如前所述，糊剂的实际固体含量主要取决于组分粉末的性质。为了制备糊剂，添加到粉末中的最小流体量必须足以在每个单独的粉末颗粒周围涂覆并产生单层流体。值得注意的是，这是一种理想化的情况，其中所有粉末-粉末接触都已完全破坏，然而在现实中许多微粉化的粉末具有很高的黏结性，尽管应用了高剪切混合技术，但完全破坏所有粉末-粉末直接接触可能是不可行的。然后向混合物中加入额外的流体，以填充粉末颗粒之间的间隙(即空隙体积)，从而使颗粒在超过糊剂的屈服应力时能够以流体形式流动。因此，与具有较低表面积体积比和/或良好填充的粉末相比，具有非常低密度(即高表面积体积比)和/或较差填充(即颗粒之间较大的间隙空间)的粉末将需要更大体积/质量的流体来形成糊剂。因此，凝胶和糊剂都可以具有半固体特性，并且都可以被称为半固体，但是它们是物理上不同的剂型。具体而言，糊剂的固体浓度通常大得多，并且颗粒通常比胶体区域的上限(0.5μm)大得多。总体而言，usp-nf将至少六种不同的剂型定义为半固体，包括霜剂、泡沫剂、凝胶剂、果冻剂、软膏剂和糊剂。然而，普通技术人员容易知道和理解的是，这些药物剂型是具有不同物理性质的不同物理组合物，尽管它们都具有半固体流变属性，因此被广义地称为半固体。
48、本文所用的“固体含量”是指糊剂中固相(例如粉末)占包含糊剂的两相(固相加液相)总质量的百分比(％重量)。固体含量通常以％为单位表示/讨论。例如，如果通过将0.65g固相与0.35g液相混合来制备1g糊剂，则该糊剂的固体含量为65％。
49、本文所用的“固体浓度”是指每单位体积糊剂中固体相的质量。固体浓度的典型单位包括mg/ml和g/ml。糊剂的固体浓度与固体含量有关，可以通过将糊剂的固体含量乘以糊剂的密度(使用合适的方法如氦比重瓶法测量)来获得。例如，密度为1250mg/ml(1.25g/ml)且固体含量为60％的糊剂的固体浓度约为750mg/ml(0.75g/ml)。注意，糊剂固相中的药物浓度不会大于糊剂的固体浓度，并且通常低于固体浓度，因为固相中存在稀释药物浓度的额外组分(例如，填充或稳定赋形剂)。
50、本文所用的“非牛顿流体”定义了黏度取决于剪切速率或剪切速率历史的流体。这与牛顿流体形成对比，牛顿流体的黏度通常与所施加的剪切速率无关。
51、这里使用的“触变性”定义了表现出剪切变稀特性的流体。更具体地说，触变流体表现出与时间相关的剪切变稀特性，这与假塑性流体形成对比，假塑性流体是特征表现出与时间无关的剪切变稀的流体。然而，出于本技术的目的，触变性流体通常描述剪切变稀流体。
52、如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适合于正常的药物应用，即在患者中不引起严重的不良事件。
53、术语“药学上可接受的载体”是指用于向动物或人递送本发明化合物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂、或载剂。载体可以是液体、半固体或固体。
54、术语“药学上可接受的”成分、赋形剂或组分是与合理的收益/风险比相称的适合对人类和/或动物使用而没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)的成分、赋形剂或组分。
55、术语“治疗剂”在本文中可与术语“药物活性成分”、“活性成分”或“活性药物成分”互换使用，是指在单独或与其他药物赋形剂或惰性成分组合对人或动物施用后产生所需的、有益的、通常为药理学的效果的药剂。在本发明的某些方面，治疗剂包括用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈病症、病痛或疾病的药物(例如小分子、肽、蛋白质、生物制剂)、疫苗、寡核苷酸、基因治疗载剂/载体等。
56、术语“化学稳定性”是指就治疗剂而言，通过化学途径，例如氧化或水解形成产生的降解产品可接受的百分比。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如4℃(冷藏)或25℃(室温))下储藏一年、或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年、或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月、优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过约20％，那么认为制剂是物理稳定的。
57、术语“物理稳定性”是指就治疗剂而言，形成了可接受百分比的聚集体(例如二聚体、三聚体和大于三聚体的形式)。具体地，如果在预期的产品储藏温度(例如室温)下储藏一年、或者产品在30℃/60％相对湿度下储藏一年、或者产品在40℃/75％相对湿度下储藏一个月、优选三个月至六个月后形成的分解产物不超过约15％，优选不超过约1％至10％或约1％至5％，那么认为制剂是物理稳定的。
58、术语“稳定制剂”表示在室温下储藏两个月后剩下至少约65％的化学和物理稳定的治疗剂。特别优选的制剂是在这些条件下保留至少约80％化学和物理稳定的治疗剂的制剂。
59、术语“生物利用度”为了本发明限定为从制剂吸收治疗剂的程度。
60、术语“系统的”是指在向对象递送或施用有益物质时，该有益物质在对象血浆中的生物学显著水平上是可检测的。
61、术语“浆料”是指稀的糊剂(术语“糊剂”在下文中定义)。
62、术语“控释”为了本发明限定为治疗剂在约1小时或大于1小时，优选12小时或大于12小时的时间内以使得血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内，但是在中毒浓度以下的速度的释放。
63、此外，以特定方式配置的设备或系统以至少这种方式配置，但是也可以以除了那些具体描述的方式之外的其他方式配置。
64、术语“包括”、“具有”(任何形式)、“包含”和“含有”是开放式连接动词。结果，“包括”、“具有”或“包含”一个或多于一个元件的装置拥有那些一个或多于一个元件，但不限于仅拥有那些元件。同样，“包括”、“具有”、“含有”或“包含”一个或多于一个步骤的方法拥有那些一个或多于一个步骤，但不限于仅拥有那些一个或多于一个步骤。
65、任何设备、系统和方法的任何实施方案可以由或基本上由(而非包括/具有/包含)任何所描述的步骤、元件和/或特征组成。因此，在任何权利要求中，术语“由……组成”或“基本上由……组成”可以替代上述任何开放式连接动词，以改变另外使用开放式连接动词的给定权利要求的范围。
66、除非本公开或实施方案的性质明确禁止，否则即使没有描述或示出，一个实施方案的一个或多个特征可以应用于其他实施方案。
67、本发明的其他目的、优点和特征对于本领域普通技术人员来说，在阅读了这里给出的描述、附图、示例和权利要求后将变得显而易见。
1.一种组合物，其包含固体浓度大于约350mg/ml的糊剂，所述糊剂包含一种或多于一种活性药物成分、一种或多于一种药学上可接受的赋形剂和一种或多于一种非溶剂流体，其中所述糊剂能够使用市售针头/注射器组合以至少30μl/s的流速以3ml或小于3ml的体积皮下注射、皮内注射或肌内注射到动物体内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/ml至约850mg/ml。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/ml至约750mg/ml。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的固体浓度为约350mg/ml至约700mg/ml、约350mg/ml至约650mg/ml、约350mg/ml至约600mg/ml、约350mg/ml至约550mg/ml、约350mg/ml至约500mg/ml、约350mg/ml至约450mg/ml或约350mg/ml至约400mg/ml。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有至少约20％的活性药物成分相对含量。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约20％至约70％的活性药物成分相对含量。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约30％至约65％的活性药物成分相对含量。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约35％至约60％的活性药物成分相对含量。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约20％至约50％的活性药物成分相对含量。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂具有约25％至约50％的活性药物成分相对含量。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分具有至少1000道尔顿的分子量。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述所述活性药物成分选自肽、蛋白质和小分子治疗剂。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分是肽或蛋白质治疗剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂选自酶、抗凝血酶剂、血栓溶解剂、肽激素、骨活性肽、糖尿病活性肽、抗体、非抗体抗肿瘤剂、能育剂和免疫抑制剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是选自以下的酶：链道酶α、维拉苷酶α、他利西酶α、天冬酰胺酶、谷卡匹酶、阿福他酶α、艾洛硫酸酶α、脂溢酶α、骶苷酶和聚乙二醇重组尿酸酶。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述活性药物成分是抗凝血酶剂，其选自来匹鲁定、比伐卢定、去纤肽和舒洛地特。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是血栓溶解剂，其选自瑞替普酶、阿尼普酶、替奈普酶、链激酶和尿激酶。
18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是肽激素，其选自促肾上腺皮质激素、绒毛膜促性腺激素和生长激素。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述绒毛膜促性腺激素是人绒毛膜促性腺激素。
20.根据权利要14所述的组合物，其中所述肽治疗剂是骨活性肽。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述骨活性肽是降钙素。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述降钙素是鲑鱼降钙素。
23.根据权利要求14所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽或蛋白质选自胰岛素、普兰林肽、胰高血糖素、及其类似物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽是胰岛素或其类似物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素和赖谷胰岛素。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素是人胰岛素。
27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胰岛素是猪胰岛素。
28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述糖尿病活性肽或蛋白质是胰高血糖素或其类似物。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述胰高血糖素类似物是达西格列酮。
30.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是抗体或其片段。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述抗体是单克隆抗体或其片段。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述单克隆抗体选自西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗、吉妥珠单抗、卡那单抗、伊匹单抗、达雷妥尤单抗、维得利珠单抗、优特克单抗、司妥昔单抗、雷莫西尤单抗、派姆单抗、奥法木单抗、纳武单抗、美泊利单抗、布罗达单抗、帕妥珠单抗、地舒单抗、戈利木单抗、贝利尤单抗、瑞西巴库单抗、博纳吐单抗、地努图希单抗和替伊莫单抗。
33.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂为非抗体抗肿瘤剂，其选自亮丙瑞林、地尼白介素、阿地白介素、天冬酰胺酶、培门冬酶、干扰素β、阿波西普、来格司亭和普罗文奇。
34.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是能育剂，其选自亮丙瑞林、促卵泡激素、促黄体生成素α、卵泡刺激素β、尿促卵泡激素和绒毛膜促性腺激素α。
35.根据权利要求14所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是免疫抑制剂，其选自依那西普、聚乙二醇干扰素α、干扰素α、非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭、阿那白滞素、干扰素β、干扰素γ、阿达木单抗、英夫利昔单抗、巴利昔单抗、莫罗单抗、依法利珠单抗、达克利珠单抗、阿巴西普、利纳西普、贝拉西普、那他珠单抗、blintumomab、优特克单抗和人免疫球蛋白。
36.根据权利要求13所述的组合物，其中所述肽或蛋白质治疗剂是重组肽或蛋白质。
37.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性药物成分是小分子治疗剂。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂选自肾上腺素、苯并二氮儿茶酚胺、“曲坦类”、舒马曲坦、诺法鲁胺、化学疗法小分子(例如米托蒽醌)、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙、二丙酸倍氯米松)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺一水合物、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、利索茶碱、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、三氟酸、双氯芬酸、芬氯芬酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、苯噁洛芬、吡洛芬、托麦汀、佐美酸、氯吡酸、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、羟基保泰松、阿扎丙酮、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经疾病的小分子(例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、美曲磷酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、苯妥英)、用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、顺氯氨铂、氟维司群、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(例如阿托伐他汀、氨氯地平、罗苏伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)、紫杉醇和其他紫杉烷衍生物、用于治疗肺结核的小分子(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑、酮康唑)、小分子抗焦虑剂、小分子抗惊厥剂(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能药物(例如阿托品)、小分子β-激动剂药物(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子肥大细胞稳定剂、用来治疗过敏的小分子药物(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂/抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗生素(例如妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲坦)、和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)、及其盐或其类似物。
39.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是苯并二氮
40.根据权利要求37所述的组合物，其中所述小分子治疗剂是肾上腺素或其类似物。
41.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多于一种药学上可接受的赋形剂选自糖类、表面活性剂、氨基酸和缓冲剂。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖类选自海藻糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖和果糖。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述赋形剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、miglyol 810、miglyol 812和miglyol 840。
44.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。
45.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是脯氨酸或半胱氨酸。
46.根据权利要求41所述组合物，其中所述氨基酸是色氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或组氨酸。
47.根据权利要求41所述的组合物，其中所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。
48.根据权利要求1所述的组合物，其中所述流体是三乙酸甘油酯或miglyol 812。
49.一种用于治疗、预防、改善或诊断患有或易患所述疾病或病症的动物或人类的疾病或病症的方法，其包括将权利要求1所述的组合物皮下注射、皮内注射或肌内注射到所述动物或人体中。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法包括：
51.根据权利要求50所述的方法，其包括通过设置在所述针头和所述储液器中至少一个上的鲁尔接头将针头连接到所述储液器。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的流速基本上与柱塞运动的速度成线性比例。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一横截面尺寸比所述第二横截面尺寸大3倍至40倍。
54.根据权利要求50所述的方法，其中所述第一横截面尺寸为1mm至5mm。
55.根据权利要求50所述的方法，其中所述第二横截面尺寸为0.1mm至0.9mm。
56.根据权利要求50所述的方法，其中所述针头的尺寸为18gauge或小于18gauge。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述针头的尺寸为23gauge或小于23gauge。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述针头的尺寸为27gauge。
59.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的注射体积大于10μl。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述糊剂的注射体积为15μl至3000μl。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述糊剂的注射体积为30μl至1000μl。
62.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体浓度大于350mg/ml。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述糊剂的固体浓度为350mg/ml至850mg/ml。
64.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体含量为1％至99％。
65.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的固体含量为30％至40％。
66.根据权利要求50所述的方法，其中所述糊剂的密度为1.0g/ml至1.5g/ml。
67.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病或病症选自糖尿病性疾病或病症、炎性疾病或病症、神经性疾病或病症、癌症、传染性疾病、细菌性疾病、真菌性疾病、病毒性疾病以及涉及炎性、神经性、骨学、胃肠、循环、心血管、皮肤、肌肉或发育体征或症状的疾病、病症或病况。
