1-芘甲醛缩吗啉基苯胺席夫碱化合物及其制备方法和应用

1.本发明涉及化工和药物化学领域，具体涉及有1-芘甲醛和吗啉基苯胺缩合反应生成席夫碱化合物，其制备方法及其在化工和药物领域的用途。


背景技术：

2.自由基是人体新陈代谢的产物，在体内表现出较强的氧化反应能力。自由基过多会对人体内的蛋白质、核酸、脂质等造成氧化损伤，从而引发多种疾病，如动脉粥样化，神经变性，慢性抑郁症，癌症和生理学衰老。抗氧化剂具有清除自由基的作用，寻找高效、无毒、安全的抗氧化剂是自由基生物学方面一个很重要的研究方向。筛选物质抗氧化活性的方法有多种，其中dpph(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)法具有稳定性好，灵敏度高、操作简单等优点，被广泛用于自由基清除能力的定量分析。寻找抗氧化物质的途径主要有两种，一种是从天然植物体内提取抗氧化物质，这是目前寻找抗氧化剂的一个热点；另一种就是人工合成抗氧化物质。目前广泛使用的抗氧化剂多为人工化学合成制品，且广泛应用于保健品、化妆品和食品添加剂中。寻找合成简单、结构稳定、性能优异、环境低毒的化合物是有机合成工作者们的毕生追求。
3.席夫碱是一类含有-rc＝n-结构的有机化合物，一般通过胺类与含羰基的化合物醛或酮缩合反应而成，在多种领域特别是药物、化工领域具有十分重要的用途。对于醛或酮结构进行改变，可以多方位合成不同的席夫碱化合物从而在医药、染料、电导试剂以及抗氧化活性等领域有着广泛的用途。
4.现有技术中，中国专利cn108147997 a公开了一种吡唑醛缩苯胺席夫碱化合物及其制备方法和应用，其结构通式为中国专利cn 111087341 a公开了一种咔唑基席夫碱荧光材料，结构通式为非专利文献“吡唑席夫碱化合物的合成及其生物活性研究(袁泽利，周承恩，吴庆等，化学与生物工程，2012，29(3):37-39)”介绍了以乙酰丙酮、水合肼、取代苯甲醛为起始原料，经过肟化、缩合反应得到一系列新型吡唑席夫碱化合物，所述席夫碱类化合物对单子叶植物玉米的生长具有调节作用，其结构通式为
5.虽然关于席夫碱的化合物种类繁多，但是由1-芘甲醛和吗啉基苯胺缩合形成的席
夫碱鲜有报道。本发明提供了一种由1-芘甲醛类化合物和吗啉基苯胺类化合物缩合形成的席夫碱化合物，并对其性能进行探究。


技术实现要素：

6.本发明提供一种结构式为iii的席夫碱化合物，其结构为：
[0007][0008]
优选的，r选自：h、f
[0009]
优选的，r1选自：
[0010]
优选的，所述通式为iii的席夫碱化合物结构式为：
[0011][0012]
通式为iii的席夫碱化合物制备方法包括：
[0013][0014]
(1)将式ii吗啉基苯胺化合物用溶剂溶解；
[0015]
(2)将式i1-芘甲醛和式ii吗啉基苯胺化合物溶液加入反应装置中，加热回流，反应1.5-5h；
[0016]
(3)冷却、过滤、洗涤得到目标化合物；
[0017]
优选的，所述步骤(1)中溶剂选自：n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮；更优选的，所述溶剂选自：乙醇。
[0018]
优选的，所述步骤(2)中i1-芘甲醛和ii吗啉基苯胺物质的量比为1:1.2。
[0019]
优选的，所述步骤(2)中还包括用tlc监测反应进程。
[0020]
优选的，所述步骤(3)中用乙醇进行洗涤。
[0021]
在本发明的具体实施方式中，所用回流时间为1.5-5h。
[0022]
本发明提供一种自由基清除剂，所述自由基清除剂包括结构式为iii的席夫碱化合物。
[0023]
优选的，所述自由基清除剂中还包括一种或多种药剂学上可接受的媒介载体、辅剂、助剂或稀释剂；
[0024]
优选的，所述自由基清除剂的剂型包括但不限于：乳剂、微乳剂、亚微乳剂、纳米颗粒、胶囊、凝胶剂、粉剂、栓剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂等；
[0025]
优选的，所述自由基清除剂可采取的给药方式包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、透皮给药等。
[0026]
本发明提供一种新型1-芘甲醛缩吗啉基苯胺席夫碱及其制备方法和应用，本发明所述的席夫碱化合物制备方法简单，易纯化，产率高，易于工业化；经性能测定发现，本发明提供的席夫碱化合物具有一定的清除自由基活性，在自由基清除剂、抗衰老药物方面有潜在的应用价值。
附图说明
[0027]
图1化合物iiia的1h nmr谱图。
[0028]
图2化合物iiia的
13
c nmr谱图。
[0029]
图3化合物iiia的ms谱图。
[0030]
图4化合物iiib的1h nmr谱图。
[0031]
图5化合物iiib的
13
c nmr谱图。
[0032]
图6化合物iiib的ms谱图。
[0033]
图7化合物iiic的1h nmr谱图。
[0034]
图8化合物iiic的
13
c nmr谱图。
[0035]
图9化合物iiic的ms谱图。
[0036]
图10化合物iiid的1h nmr谱图。
[0037]
图11化合物iiid的
13
c nmr谱图。
[0038]
图12化合物iiid的ms谱图。
[0039]
图13化合物iiia-iiid的自由基清除率曲线。
具体实施方式
[0040]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0041]
实施例1化合物iiia的制备
[0042][0043]
在100ml三颈烧瓶中加入0.23g(1mmo1)1-芘甲醛和溶于20ml无水乙醇中的0.22g(1.2mmo1)4-吗啉基苯胺，加热，回流反应，tlc监测反应，2h反应完毕。冷却，析出固体；固体用无水乙醇多次洗涤，过滤、干燥，得橙黄色颗粒状固体0.34g，即为目标化合物iiia。产率：87％；熔点：230-232℃。
[0044]1h nmr(400hz，cdcl3，δ/ppm)：9.54(s，1h，ch＝n)，7.02-9.02(m，13h，h on benzenes)，3.91(t，4h，j
h-h
＝4hz，och2)，3.17(t，4h，j
h-h
＝4hz，nch2)；测试谱图见附图3。
[0045]
13
c nmr(100hz,cdcl3，δ/ppm)：156.20,150.04,144.95,133.11,131.32,130.64,130.34,128.96,128.81,128.73,127.52,126.46,126.17,125.76,125.09,124.97,124.71,122.54,122.29,116.25,66.92,49.5。测试谱图见附图2。
[0046]
质谱数据：ms(m/z)，391.6，[m 1]

。测试谱图见附图3。
[0047]
实施例2化合物iiib的制备
[0048][0049]
在100ml三颈烧瓶中加入0.23g(1mmo1)1-芘甲醛和溶于20ml无水乙醇中的0.24g(1.2mmo1)3-氟-4-吗啉基苯胺，加热，回流反应，tlc监测反应，1.5h反应完毕。冷却，析出固体；固体用无水乙醇多次洗涤，过滤、干燥，得亮黄色晶体状固体0.36g，即为目标化合物iiid。产率：88％；熔点：180-182℃。
[0050]1h nmr(400hz，cdcl3，δ/ppm)：9.46(s，1h，ch＝n)，7.00-8.99(m，12h，h on benzenes)，3.92(t，4h，j
h-h
＝4hz，och2)，3.15(t，4h，j
h-h
＝4hz，nch2)；测试谱图见附图4。
[0051]
13
c nmr(100hz,cdcl3，δ/ppm)：157.89,157.18,154.72,147.52,147.47,138.36,138.27,133.45,131.27,130.57,130.55,129.06,129.03,128.33,127.49,126.69,126.26,126.21,125.95,125.07,124.92,124.61,122.38,118.93,118.89,117.64,109.44,109.22,67.06,51.11。测试谱图见附图5。
[0052]
质谱数据：ms(m/z)，409.6，[m 1]

。测试谱图见附图6。
[0053]
实施例3化合物iiic的制备
[0054]
[0055]
在100ml三颈烧瓶中加入0.23g(1mmo1)1-芘甲醛和溶于20ml无水乙醇中的0.22g(1.2mmo1)2-吗啉基苯胺，加热，回流反应，tlc监测反应，5h反应完毕。冷却，析出固体；固体用无水乙醇多次洗涤，过滤、干燥，得橙黄色粉末状固体0.38g，即为目标化合物iiic。产率：92％；熔点：172-173℃。
[0056]1h nmr(400hz，cdcl3，δ/ppm)：9.48(s，1h，ch＝n)，7.06-9.17(m，13h，h on benzenes)，3.91(t，4h，j
h-h
＝4hz，och2)，3.24(t，4h，j
h-h
＝4hz，nch2)；测试谱图见附图7。
[0057]
13
c nmr(100hz,cdcl3，δ/ppm)：157.99,145.91,145.82,133.43,131.30,130.60,130.54,129.12,129.07,128.64,127.46,126.97,126.84,126.29,126.22,125.94,125.10,124.99,124.65,123.05,122.62,119.57,117.95,67.34,51.85。测试谱图见附图8。
[0058]
质谱数据：ms(m/z)，391.5，[m 1]

。测试谱图见附图9。
[0059]
实施例4化合物iiid的制备
[0060][0061]
在100ml三颈烧瓶中加入0.23g(1mmo1)1-芘甲醛和溶于20ml无水乙醇中的0.23g(1.2mmo1)4-(4-氨苯基)吗啉-3-酮，加热，回流反应，tlc监测反应，约5h反应完毕。冷却，析出固体；固体用无水乙醇多次洗涤，过滤、干燥，得亮黄色晶体状固体0.38g，即为目标化合物iiid。产率：94％；熔点：202-204℃。
[0062]1h nmr(400hz，cdcl3，δ/ppm)：9.40(s，1h，ch＝n)，7.24-8.93(m，13h，h on benzenes)，4.03(s，2h，och2c＝o)，3.80(t，2h，j
h-h
＝4hz，och2)，3.72(t，2h，j
h-h
＝4hz，nch2)；测试谱图见附图10。
[0063]
13
c nmr(100hz,cdcl3，δ/ppm)：166.79,159.42,151.57,139.16,133.53,131.22,130.62,130.53,129.12,129.08,128.21,127.43,126.82,126.26,126.21,125.98,124.99,124.84,124.54,122.32,121.87,68.67,64.19,49.78。测试谱图见附图11。
[0064]
质谱数据：ms(m/z)，423.4，[m h3o]

。测试谱图见附图12。
[0065]
实施例5 1-芘甲醛缩吗啉基苯胺席夫碱化合物抗氧化活性测定
[0066]
通过dpph方法实现1-芘甲醛缩吗啉基苯胺席夫碱化合物的抗氧化活性测定。
[0067]
dpph方法：dpph是一种以氮为中心的很稳定的自由基，其乙醇溶液在517nm处有最大吸收峰，若席夫碱能清除它，则说明席夫碱具有降低羟基等自由基和打断脂质过氧化链反应的作用；目前dpph法已被广泛用于自由基清除剂的筛选工作中。
[0068]
实验方法：将0.2ml不同浓度的样品溶液分别与3.8ml浓度6.35x10-6 mol/l的dpph乙醇溶液混合均匀，放置在暗处反应30min，以无水乙醇为参比，在517nm处测其吸光度，计算其清除dpph的清除率k，
[0069]
k＝[(a
0-as)/a0]*100％，
[0070]
a0为dpph乙醇溶液在517nm处的吸光度，as为不同浓度样品与dpph溶液反应30min后517nm处的吸光度，以清除率对溶液浓度作图，得到席夫碱对dpph自由基清除率曲线，结果如附图13。从附图13可知，本发明的1-芘甲醛缩吗啉基苯胺席夫碱在不同浓度时对羟基
自由基均具有一定程度的清除效果，表现出一定的抗氧化活性，且同一化合物的活性受浓度影响很小。特别是化合物iiia和iiib，抗dpph自由基活性优良，在不同浓度时活性都高于25％，化合物iiia在不同浓度时活性更是都高于50％，在抗氧化剂领域具有潜在的应用价值。