一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用与流程

一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用
1.本技术要求申请人于2020年7月9日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010655757.x，发明名称为“一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域
2.本发明属于药物组合物领域，涉及一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用。


背景技术：

3.布瓦西坦为一种抗癫痫药物，临床上作为4岁及以上部分发作型的癫痫患者的单药治疗。
4.布瓦西坦(brivaracetam，也称布立西坦)的化学名称为(2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基四氢-1h-吡咯-1-基]丁酰胺((2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1h-pyrrol-1-yl]butanamide)，分子式为c
11h20
n2o2，其结构式为：
[0005][0006]
布瓦西坦为白色或类白色结晶粉末，为bcs i类药物，易溶于水(0.7g/ml)、ph 1.2盐酸溶液(0.85g/ml)、ph 4.5缓冲液(0.85g/ml)和ph 7.4缓冲液(0.84g/ml)，终末半衰期较短(9h)，因此，该药物在体内有效血药浓度维持时间较短。现有市售制剂为布瓦西坦片、布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液，布瓦西坦片规格较多，分为10mg、25mg、50mg、75mg和100mg，布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液规格均为10mg/ml。
[0007]
市售布瓦西坦片的给药方法为：推荐起始剂量50mg，每天2次，根据个体患者耐受性和治疗反应，剂量可能调整为25mg每天2次或者100mg每天2次。即该市售片由于释放较快，在临床使用中无法有效控制体内剂量。此外，该给药方法需根据服药后患者的病情进展调整剂量，不利于患者自行服药。
[0008]
现有技术制备的布瓦西坦片大多数为速释片，ucb公司的专利(授权公告号：cn102046153b)公开了一种包含布立西坦(brivaracetam)的新的药物组合物，能够控制药物的释放速率，给药时提供至少16h的治疗效果。但该方法制备的药物组合物释放速率偏快，且未见该工艺的产品上市。
[0009]
因此，亟需开发一种缓释片，以达到降低药物释放速率、控制药物在体内的有效剂量、降低每日给药次数的目的。每日给药一次可提高患者顺从性，且可通过减少药物在血液中的最高含量，延长药物在体内的时间，控制药物在体内的有效剂量，降低药物毒副作用，达到有效的治疗效果。


技术实现要素：

[0010]
为改善上述技术问题，本发明提供了一种布瓦西坦药物组合物，其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：
[0011]
a)在1小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
[0012]
b)在6小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
[0013]
c)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
[0014]
所述药物活性成分可以选自布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物中的一种、两种或更多种。
[0015]
优选地，所述布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0016]
a)在1小时内溶出不超过40％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0017]
b)在6小时内溶出20％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0018]
c)在24小时内溶出不低于65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0019]
优选地，所述布瓦西坦药物组合物，其为24小时缓慢释放药物，其溶出同时满足以下三个特征：
[0020]
a)在1小时内溶出不超过35％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过35％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0021]
b)在6小时内溶出30％～70％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～70％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0022]
c)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0023]
还优选地，所述的布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0024]
a)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0025]
b)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0026]
c)在24小时内溶出不低于75％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于75％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0027]
更优选地，所述的布瓦西坦药物组合物的溶出同时满足以下三个特征：
[0028]
a)在1小时内溶出不超过30％的所述药物活性成分；优选地，在1小时内溶出不超过30％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0029]
b)在6小时内溶出30％～65％的所述药物活性成分；优选地，在6小时内溶出30％～65％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐；
[0030]
c)在24小时内溶出不低于80％的所述药物活性成分；优选地，在24小时内溶出不低于80％的所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐。
[0031]
其中，所述“溶出”指药物活性成分(如布瓦西坦或其药学上可接受的盐)的累积溶出度；进一步地，所述累积溶出度在ph 4.5醋酸缓冲液中测得。本领域技术人员能够理解，随着时间增加，所述布瓦西坦或其药学上可接受的盐的溶出度逐渐增加。
[0032]
本发明提供了一种布瓦西坦药物组合物，其包括药物活性成分、基质形成剂和溶
胀剂；
[0033]
所述的药物活性成分选自下述物质中的一种、两种或更多种：布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦的药学上可接受的水合物；
[0034]
所述的基质形成剂是指可提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放速率的物质；例如，选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：聚醋酸乙烯酯(pvac)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、卡波姆、多糖、聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物(sr，以下简称ksr)和聚乙烯醇；
[0035]
所述的溶胀剂是指可从胃液吸水导致固体制剂的尺寸膨胀，而且可以通过产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率的物质；例如选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲纤维素、海藻酸盐、钙盐和波拉克林钾。
[0036]
进一步地，所述的海藻酸盐可以为海藻酸与金属离子(例如钠离子、钾离子)形成的盐，例如海藻酸钠和/或海藻酸钾；
[0037]
进一步地，所述的钙盐可以为无机酸与钙离子形成的盐，或有机酸与钙离子形成的盐；例如选自氯化钙、磷酸氢钙和二水磷酸氢钙中的一种、两种或三种。
[0038]
根据本发明的实施方案，所述的药物活性成分优选为布瓦西坦。例如，所述的药物活性成分的重量百分比为2.00％～50.00％，进一步优选为3.00％～20.00％，例如为9.10％、11.10％、9.09％、4.55％或18.18％；所述的重量百分比是指药物活性成分的重量占布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。
[0039]
根据本发明的实施方案，所述的基质形成剂的重量百分比为5.00％～60.00％，进一步优选为30.00％～50.00％，例如为49.10％、50.00％、38.00％、36.09％、36.36％、38.91％或36.54％；所述的重量百分比是指基质形成剂的重量占布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。其中，所述的ksr可以为basf产，商品名为kollidon
@
sr，含有pvac和pvp的80/19(w/w)混合物。
[0040]
例如，所述的多醣选自包括下述多糖中的一种、两种或更多种：黄原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶、角叉菜胶和纤维素衍生物。
[0041]
例如，所述的纤维素衍生物选自包括下述物质中的一种、两种或更多种：离子性纤维素聚合物和非离子性纤维素聚合物。
[0042]
优选地，所述的离子性纤维素聚合物选自包括羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素钙盐、羧乙基纤维素(cec)、羧甲基乙基纤维素(cmec)、醋酸羟乙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(hpcap)、乙酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(hpcas)和乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcap)中的一种、两种或更多种。
[0043]
优选地，所述的非离子性纤维素聚合物选自包括甲基纤维素(mc)、乙基纤维素(ec)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素醋酸酯和羟乙基乙基纤维素中的一种、两种或更多种。
[0044]
根据本发明的实施方案，所述的溶胀剂可溶于水或不溶于水。优选地，所述的溶胀剂可以选自交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲纤维素和波拉克林钾中的一种、两种或更多种。
[0045]
进一步地，所述的溶胀剂的重量百分比为5.00％～60.00％，进一步优选为20.00％～50.00％，例如为40.80％、37.90％、31.00％、35.46％、36.36％、38.17％或34.55％；所述的重量百分比是指溶胀剂的重量占布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。
[0046]
根据本发明的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物还可以包括润滑剂和/或稀释剂。
[0047]
根据本发明的实施方案，所述的润滑剂是指有助于组分混合和压片等加工步骤的物质，可以选自滑石、硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、矿物油、泊洛沙姆(poloxamer)(环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物)、聚乙二醇和氯化钠中的一种、两种或更多种。进一步地，所述的硬脂酸金属盐选自包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸锌中的一种、两种或三种，优选硬脂酸镁。进一步地，所述的硬脂酸酯选自包括聚氧乙烯硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和棕榈硬脂酸甘油酯等的一种、两种或更多种。
[0048]
根据本发明的实施方案，所述的稀释剂是指在组分混合和压片期间，可改善药物组合物的流动性、增强压缩强度或硬度、减弱易碎性等的物质。例如，所述的稀释剂选自包括右旋糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、环糊精及环糊精衍生物中的一种、两种或更多种。进一步地，所述的环糊精选自包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的一种、两种或更多种；所述的环糊精衍生物选自包括环糊精葡萄糖衍生物、环糊精羟丙基衍生物、环糊精甲基衍生物、环糊精乙基衍生物、环糊精乙酰基衍生物、环糊精磺丁基衍生物和离子性环糊精衍生物等中的一种、两种或更多种。
[0049]
根据本发明的实施方案，所述的润滑剂的重量百分比可以为0～3.00％，进一步优选为0.50％～2.00％，例如为1.00％，所述的重量百分比是指润滑剂的重量占布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。
[0050]
根据本发明的实施方案，所述的稀释剂的重量百分比可以为0～30.00％，进一步优选为0～20.00％，例如18.90％、18.36％、17.18％、17.36％或9.73％，所述的重量百分比是指稀释剂的重量占布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。
[0051]
优选地，所述布瓦西坦药物组合物具有如前文所示的溶出特征。
[0052]
本发明提供的布瓦西坦药物组合物，性质稳定，适用于每日口服一次。当以固体剂型施予时，该药物组合物在胃内滞留时间长于速释制剂。该药物组合物滞留在胃内时，可持续释放布瓦西坦。
[0053]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物由药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂组成；
[0054]
所述的药物活性成分选自布瓦西坦、布瓦西坦的药学上可接受的配合物、布瓦西坦的药学上可接受的盐、布瓦西坦的药学上可接受的溶剂化物和布瓦西坦药的药学上可接受的水合物中的一种、两种或更多种；
[0055]
所述的基质形成剂选自聚醋酸乙烯酯(pvac)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)、ksr、卡波
姆和多糖中的一种、两种或更多种；
[0056]
所述的溶胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、海藻酸盐和钙盐中的一种、两种或更多种。
[0057]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物可以由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、卡波姆和硬脂酸镁。
[0058]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物可以由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、卡波姆、乳糖和硬脂酸镁。
[0059]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物可以由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、卡波姆、微晶纤维素和硬脂酸镁。
[0060]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物可以由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、海藻酸钠、氯化钙、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁。
[0061]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、卡波姆、微晶纤维素和硬脂酸镁。
[0062]
根据本发明优选的实施方案，所述的布瓦西坦药物组合物由以下组分组成：布瓦西坦、ksr、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、聚氧化乙烯(peo)、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、预胶化淀粉、卡波姆和硬脂酸镁。
[0063]
根据本发明示例性的实施方案，以百分比计，所述的布瓦西坦药物组合物选自以下任一配方：
[0064]
配方一：9.1％布瓦西坦、40.0％ksr(即kollidon@sr)、20.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、20.8％聚氧化乙烯(peo)、9.1％卡波姆和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0065]
配方二：11.1％布瓦西坦、40.0％ksr(即kollidon@sr)、20.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、17.9％聚氧化乙烯(peo)、10.0％卡波姆和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0066]
配方三：11.1％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、15.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、16.0％聚氧化乙烯(peo)、8.0％卡波姆、18.9％乳糖和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0067]
配方四：11.1％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、15.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、16.0％聚氧化乙烯(peo)、8.0％卡波姆、8.9％乳糖、10.0％羟丙基-β-环糊精和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0068]
配方五：9.09％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、15.46％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、14.55％聚氧化乙烯(peo)、5.45％羧甲基淀粉钠、5.00％羟丙甲纤维素、
10.00％预胶化淀粉、2.0％卡波姆、8.36％微晶纤维素和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0069]
配方六：9.09％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、15.46％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、10.00％海藻酸钠、4.55％氯化钙、6.36％羧甲基淀粉钠、7.27％羟丙甲纤维素、7.27％预胶化淀粉、9.91％微晶纤维素和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0070]
配方七：4.55％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、16.36％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、15.46％聚氧化乙烯(peo)、6.36％羧甲基淀粉钠、5.91％羟丙甲纤维素、11.09％预胶化淀粉、3.0％卡波姆、6.27％微晶纤维素和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比；
[0071]
配方八：18.18％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、14.55％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、14.55％聚氧化乙烯(peo)、5.45％羧甲基淀粉钠、5.45％羟丙甲纤维素、9.73％预胶化淀粉、2.0％卡波姆和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦药物组合物总重量的百分比。
[0072]
本发明还提供了一种布瓦西坦缓释片，包含上述药物组合物。
[0073]
优选地，所述布瓦西坦缓释片由片芯和包衣组成，所述片芯包含上述药物组合物。
[0074]
优选地，所述的片芯由以下重量百分含量的组分组成：2.00％～50.00％布瓦西坦、5.00％～60.00％基质形成剂、5.00％～60.00％溶胀剂、0～3.00％润滑剂和0％～30.00％稀释剂，所述的百分比是指单个组分的重量占布瓦西坦缓释片总重量的百分比。
[0075]
优选地，所述的片芯由以下重量百分含量的组分组成：5.00％～50.00％布瓦西坦、5.00％～60.00％基质形成剂、5.00％～60.00％溶胀剂、0～3.00％润滑剂和0％～30.00％稀释剂，所述的重量百分含量是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片总重量的百分比。
[0076]
优选地，所述的片芯由以下重量百分含量的组分组成：3.00％～20.00％布瓦西坦、30.00％～50.00％基质形成剂、20.00％～50.00％溶胀剂、0.50～2.00％润滑剂和0％～20.00％稀释剂，所述的百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片总重量的百分比。
[0077]
优选地，所述的布瓦西坦缓释片的片芯由以下重量百分含量的组分组成：6.00％～15.00％布瓦西坦、30.00％～50.00％基质形成剂、30.00％～50.00％溶胀剂、0.50～2.00％润滑剂和0～20.00％稀释剂，所述的重量百分含量是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片总重量的百分比。
[0078]
根据本发明示例性的实施方案，以百分比计，所述的布瓦西坦缓释片的片芯可以选自任一处方：
[0079]
处方一：9.1％布瓦西坦、40.0％ksr(即kollidon@sr)、20.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、20.8％聚氧化乙烯(peo)、9.1％卡波姆和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0080]
处方二：11.1％布瓦西坦、40.0％ksr(即kollidon@sr)、20.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、17.9％聚氧化乙烯(peo)、10.0％卡波姆和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0081]
处方三：11.1％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、15.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、16.0％聚氧化乙烯(peo)、8.0％卡波姆、18.9％乳糖和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0082]
处方四：11.1％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、15.0％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、16.0％聚氧化乙烯(peo)、8.0％卡波姆、8.9％乳糖、10.0％羟丙基-β-环糊精和1.0％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0083]
处方五：9.09％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、15.46％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、14.55％聚氧化乙烯(peo)、5.45％羧甲基淀粉钠、5.00％羟丙甲纤维素、10.00％预胶化淀粉、2.00％卡波姆、8.36％微晶纤维素和1.00％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0084]
处方六：9.09％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、15.46％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、10.00％海藻酸钠、4.55％氯化钙、6.36％羧甲基淀粉钠、7.27％羟丙甲纤维素、7.27％预胶化淀粉、9.91％微晶纤维素和1.00％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0085]
处方七：4.55％布瓦西坦、30.0％ksr(即kollidon@sr)、16.36％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、15.46％聚氧化乙烯(peo)、6.36％羧甲基淀粉钠、5.91％羟丙甲纤维素、11.09％预胶化淀粉、3.00％卡波姆、6.27％微晶纤维素和1.00％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比；
[0086]
处方八：18.18％布瓦西坦、29.09％ksr(即kollidon@sr)、14.55％交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、14.55％聚氧化乙烯(peo)、5.45％羧甲基淀粉钠、5.45％羟丙甲纤维素、9.73％预胶化淀粉、2.00％卡波姆和1.00％硬脂酸镁；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单个组分的重量占所述布瓦西坦缓释片的片芯总重量的百分比。
[0087]
本发明也提供了所述的布瓦西坦药物组合物或布瓦西坦缓释片的制备方法，所述制备方法可以为直接压片法、干法制粒、湿法制粒或者熔融制粒法。
[0088]
例如，所述的布瓦西坦药物组合物或布瓦西坦缓释片的制备方法选自以下任意一种方法：
[0089]
方法一：将所述的药物组合物的各组分(例如药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂)直接混合、压片，得到片剂，即所述布瓦西坦缓释片；
[0090]
方法二：将部分各组分(包括药物活性成分、基质形成剂和溶胀剂、稀释剂、润滑剂)通过流化床或者干法造粒，使原料药(api)与各组分成粒，然后与剩余组分(包括基质形
成剂、溶胀剂、稀释剂和润滑剂等)混合，压片，得到片剂，即所述布瓦西坦缓释片。
[0091]
根据本发明的实施方案，所述的片剂可以进一步进行包衣处理，得到包衣片剂，即所述布瓦西坦缓释片。
[0092]
本发明还提供了所述的布瓦西坦药物组合物或者布瓦西坦缓释片在制备药物中的应用。进一步地，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：癫痫症、帕金森、运动障碍、偏头痛、颤动、特发性震颤、双向情感障碍、慢性病、神经性疼痛或支气管、哮喘或过敏性等疾病。
[0093]
本发明还提供一种治疗对布瓦西坦具有反应性的患者的病症的方法，所述方法包括，使患者每日口服一次上述布瓦西坦药物组合物或者布瓦西坦缓释片。
[0094]
当所述的布瓦西坦药物组合物或者布瓦西坦缓释片被整体摄取，进入患者胃内时，可在胃液中迅速漂浮并慢慢膨胀或溶胀。制剂膨胀至一定尺寸，可防止其经由幽门离开胃。成人的幽门直径为约12mm，故膨胀后的制剂尺寸高于13mm，例如为13mm～20mm。所述的布瓦西坦缓释片可具有任何性状，例如圆形、椭圆形、不规则形状、多边形等。
[0095]
本发明中，所述的“药学上可接受的”是指药物(例如布瓦西坦)的盐、配合物、溶剂化物、水合物，在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
[0096]
所述的“溶剂化物”是指含药物(例如布瓦西坦)和化学计量或非化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当溶剂与药物紧密结合时，所形成络合物具有明确的化学计量，而不依赖于湿度。然而，当该溶剂具弱结合性(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中)时，溶剂含量依赖于湿度和干燥条件；在该情况下，络合物通常具非化学计量性。
[0097]
所述的“水合物”表示含药物(例如布瓦西坦)和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
[0098]
本发明中，所述的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)也被称为povidone或povidonum，其为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量mw通常为约1
×
103至约1
×
107、约2.5
×
103至约3
×
106或约1
×
104至约1
×
105。聚乙烯基吡咯烷酮可以为basf产的，其商品名为kollidon，也可以为isp产的，其商品名为
[0099]
本发明中，所述的聚醋酸乙烯酯(pvac)为乙酸乙烯酯的均聚物，分子量mw通常为约1
×
105至约1
×
106。
[0100]
ksr可以为bsaf产，其商品名为sr，标称为pvac和pvp的80/19(w/w)混合物。
[0101]
本发明中，所述的聚氧化乙烯((peo)，也被称为聚环氧乙烷(polyoxirane)和聚氧乙烯(polyoxyethylene)。聚氧化乙烯为环氧乙烷的均聚物，其分子量mw通常为约1
×
105至约1
×
107或约1
×
106至约1
×
107。聚氧化乙烯根据分子量具有各种等级，可以为unioncarbide产，其商品名为
[0102]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0103]
本发明的有益效果
[0104]
本发明显著改善了现有技术中布瓦西坦制剂释放速率过快、给药次数多、药物剂量不容易控制、毒副作用大、治疗效果有限等缺陷。本发明提供的布瓦西坦药物组合物或者
布瓦西坦缓释片，具有缓释作用，与现有的凝胶骨架缓释制剂相比释放曲线更平缓，有效降低了药物释放速率，控制药物在体内的有效剂量，从而实现了血药浓度更加平稳、毒副作用降低、每日给药次数降低，以及改善用药依从性的效果。并且，本发明提供的布瓦西坦药物组合物或者布瓦西坦缓释片还具有优异的稳定性。
附图说明
[0105]
图1为本发明制得的片剂a、b、c、d、e、f、g、h与专利cn102046153b制备的缓释片的溶出曲线图；
[0106]
图2为beagle犬体内的pk研究时供试品和原研对照品组的药时曲线图。
具体实施方式
[0107]
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0108]
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0109]
实施例1中原辅料的来源：
[0110]
布瓦西坦：采购于乳源东阳光药业有限公司，纯度：98％～102％。
[0111]
交联聚乙烯吡咯烷酮：重庆斯泰克瑞登梅尔材料技术有限公司，其商品名为xl。
[0112]
聚氧化乙烯：dupont产，其商品名为polyox
tm
。
[0113]
ksr：bsaf产，其商品名为sr，标称为pvac和pvp的80/19(w/w)混合物。
[0114]
实施例1
[0115]
采用直接压片法制备具有如下片芯组成(表1-1和表1-2)的椭圆形片剂a、b、c、d、e、f、g和h。
[0116]
表1-1片剂的片芯组成
[0117][0118]
[0119]
表1-2片剂的片芯组成
[0120][0121]
(一)溶出度测试
[0122]
溶出结果(表2)表明，片剂a-h的体外溶出(ph 4.5醋酸缓冲液，根据中国药典(2020版)0931第二法，50rpm，37
±
0.5℃，900ml)符合要求。与专利cn102046153b中释放最缓慢的实施例(表2)对比，本发明实施例1制备的片剂样品溶出较慢(溶出曲线图见图1)。与普通片剂(普通片剂为市售的布瓦西坦片，商品名briviact，厂家为ucb,inc.，处方如表a所示))的溶出结果(表3)对比，实施例1制备的片剂样品具有显著的缓释效果。
[0123]
表a普通片剂的处方
[0124][0125][0126]
表2不同片剂的溶出结果
[0127][0128]
备注：*为cn102046153b中公开的实施例中布瓦西坦缓释片溶出最慢的结果。
[0129]
表3普通片剂溶出结果(ph 4.5醋酸缓冲液)
[0130]
片剂时间(min)510152030普通片剂累积溶出度(％)74.8100.3101.8101.9101.9
[0131]
备注：累积溶出度数值超过100％为检测误差所致。
[0132]
由上述溶出度数据可以看出，本发明的布瓦西坦药物组合物/片剂在24小时左右达到溶出83％以上，缓释效果明显优于普通片剂和专利cn102046153b中公开的布瓦西坦缓释片剂。
[0133]
(二)beagle犬体内的pk研究
[0134]
本试验选用beagle犬3只，雄性2只，雌性1只。供试品组(实施例1中的片剂e)及原研对照组(即普通片剂)的给药剂量(以活性成分计)均为100mg/只/天，供试品组单次给药，原研对照组每8h给药1片，共给药2次。3只beagle犬先口服供试品，为供试品组，供试品组于药前(给药前一天)，给药结束后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、30h、36h、48h的时间点采集血样；7天后(供试品已完全洗脱)该3只beagle犬口服原研对照，为原研对照组，原研对照组于药前(给药前一天)，第一次给药结束后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.25h、1.5h、2h、3h、5h、8h(采集后第二次给药)、8.25h、8.5h、8.75h、9h、9.25h、9.5h、10h、11h、13h、16h、24h的时间点采集血样。
[0135]
结果如表4所示。
[0136]
表4
[0137][0138]
结果表明，供试品组半衰期延长，达峰时间延长，最大血药浓度低于原研对照组(即市售品)，auc值与原研对照组接近(药-时曲线见图2)。
[0139]
(三)稳定性测试
[0140]
将样品置于高温高湿条件(60℃/饱和硝酸钾溶液，湿度75％rh)下放置30天，于第10、30天取样，检测有关物质和溶出曲线，考察稳定性，结果如下：
[0141]
表5
[0142][0143]
表6
[0144][0145][0146]
结果表明，本发明制得的布瓦西坦缓释片稳定性良好。
[0147]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。