一种高效抗菌的羟基酸酯低聚物的制作方法

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种高效抗菌的羟基酸酯低聚物。


背景技术：

2.抗菌剂(anti-bacterial agents)指能够在一定时间内，使某些微生物(细菌、真菌、酵母菌、藻类及病毒等)的生长或繁殖保持在一定水平以下的物质。抗菌剂广泛应用于纺织品、塑料、洗涤用品、医护用品等领域。
3.随着人们生活水平的不断提高,对纺织品及各种家用塑料的卫生要求也越来越高,对抗菌产品的天然、环保标准的不断提高对提升我国卫生保健水平和降低公共环境交叉感染具有重要的实用价值。因此,研究天然、安全、高效的生物基材料抗菌剂势在必行。
4.中国专利cn 110452115 a公开了一种聚3-羟基丁酸酯类低聚物，并用于制备抗菌材料，其最低抑菌浓度(mic，单位mg/ml)如下表：
[0005][0006]
上述低聚物的抗菌活性还不够高，无法满足人们日益渐长对抗菌产品的性能要求；且其水溶性不可调控，导致应用范围窄。另外其合成工艺中原料使用价格昂贵且非生物基原料丁内酯，同时使用了有毒的催化剂和溶剂，造成后处理工艺繁杂。
[0007]
由于细菌具有高度组织化的细胞膜结构，可以有效的抵御外来入侵分子的结合和渗透。因此，合理设计有效渗透和破坏细菌细胞膜的抗菌剂具有十分重要的意义。发明人经长期研究发现，利用羟基酸酯低聚物端基基团及链长的协同作用，能有效提高抗菌剂渗透和破坏细菌细胞膜的效率，从而达到高效抗菌的目的，且进一步可实现抗菌剂的水溶性可控。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的是基于对天然环保抗菌剂的发展需求，提供了一种高效抗菌物质r-(-)-羟基酸酯低聚物。
[0009]
本发明抗菌物质r-(-)-羟基酸酯低聚物，ph值近中性，其结构通式如下式(i)：
[0010][0011]
其中n为1-8的自然数，即聚合度dp为1-8；r1为c
1-c5的烷基，优选为c
1-c2的烷基；r2为c
2-c8的烷基，优选为c
5-c6的烷基；m为0-3的自然数，优选m为0或1；
[0012]
作为优选，高效抗菌的羟基酸酯低聚物的clogp值满足1.5-3.0；更为优选为2.0-2.5；
[0013]
作为优选，高效抗菌的羟基酸酯低聚物的结构通式如式(ii)和(iii)：
[0014][0015]
作为优选，当结构通式(i)中n＝1-3，r1为c
1-c5的烷基,r2为c
2-c3的烷基，m＝0-3时，则r-(-)-羟基酸酯低聚物为水溶性物质；当结构通式(i)中n＝1-3，r1为c
1-c5的烷基,r2为c
4-c8的烷基，m＝0-3时，则r-(-)-羟基酸酯低聚物为非水溶性物质，可溶于多种有机溶剂(如乙醇、正丁醇、二甲亚砜、丙酮、乙醚)；当结构通式(i)中n＝4-8，r1为c
1-c5的烷基，r2为c
2-c8的烷基，m＝0-3时，则r-(-)-羟基酸酯低聚物为非水溶性物质，可溶于多种有机溶剂(如乙醇、正丁醇、二甲亚砜、丙酮、乙醚)；
[0016]
作为优选，水溶性抗菌物质r-(-)-羟基酸酯低聚物的结构通式如下：
[0017][0018]
式中n＝2-3；
[0019]
作为优选，非水溶性抗菌物质r-(-)-羟基酸酯低聚物的结构通式如下：
[0020][0021]
式中n＝4-8。
[0022]
本发明的有益效果是：
[0023]
1、本发明从分子结构设计出发，通过合理设计式(i)物质端基基团及链长结构，并通过控制其clogp值，使得本发明式(i)物质达到合适尺寸，进而最大化协同提高式(i)物质渗透至细菌内部能力和破坏细菌细胞膜能力，从而达到高效抗菌的目的。
[0024]
2、本发明通过精确设计分子结构，调控r-(-)-羟基酸酯低聚物的亲疏水性，得到水溶性可控的生物基抗菌剂，拓宽了其使用范围，如食品、医药、化妆品等领域，需要水溶解性好、方便使用及水中物质分散均匀的抗菌剂，水溶性的羟基酸酯低聚体能较好的满足使
用需求；而涂料、纤维、塑料、建材等领域需要耐水冲洗的抗菌剂，这样才能保证较长效的抗菌效果，此时只有非水溶性的羟基酸酯低聚体能满足这方面的需求。
[0025]
3、本发明所用原料均为生物基原料，方便易得；合成工艺中避免使用有毒的催化剂及溶剂，避免了繁杂的后处理，并且催化剂可回收使用，更易放大及生产，也利于达到环保要求及降低生产成本。
附图说明
[0026]
图1为实施例1-1水溶性r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物质谱分析结果。
[0027]
图2为实施例1-2非水溶性r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物质谱分析结果。
[0028]
图3为r-(-)-3-羟基丁酸己酯的核磁谱图。
[0029]
图4为r-(-)-2-羟基丙酸己酯的核磁谱图。
具体实施方式
[0030]
下面结合实施例对本发明的技术方案及效果作进一步的描述，但本发明并不局限于实施例所展示物质、配比和方法，任何基于这些实施例的所展示的材料组合和方法的一般技术人员可轻易联想到的变化，都属于本发明保护范围。
[0031]
实施例1：r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物的合成
[0032]
实施例1-1
[0033]
在三口烧瓶中，分别加入10g 3-羟基丁酸乙酯和0.01g醋酸锌(即为3-羟基丁酸乙酯质量的0.1％)，并伴有机械搅拌，温度计及蒸馏装置，搅拌速度缓慢约150转，并伴有微量的氮气环境下以0.5-3℃/min升温至150℃反应1h，停止反应，得到3-hb低聚物，用质谱的方法检测其聚合度，抗菌实验参考《gb/t 20944.3-2008纺织品抗菌性能的评价第3部分：振荡法》，菌种为escherichia coli atcc 25922。
[0034]
实施例1-2至1-3
[0035]
按照表1在实施例1-1基础上更改催化剂种类和反应温度，其他条件与实施例1-1相同，得到聚合度不同的r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物。
[0036]
表1实施例1-1至1-3实验条件以及产物参数
[0037][0038]
图1为实施例1-1水溶性r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物质谱分析结果。
[0039]
图2为实施例1-2非水溶性r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物质谱分析结果。
[0040]
实施例2：r-(-)-3-羟基丁酸酯单体(n＝1)的合成
[0041]
实施例2-1
[0042]
在三口烧瓶中，加入1mol r-(-)-3-羟基丁酸、10mol甲醇、5.2g催化剂对甲基苯磺
酸(r-(-)-3-羟基丁酸质量的0.15％)，体积量为醇体积50％的带水剂正己烷，搅拌条件下，缓慢升温150℃，保温反应8h，停止反应，冷却至室温后，90℃，5000pa减压蒸馏除去剩余的醇及正己烷；然后升温至150℃，＜1000pa减压条件收集馏分，馏份即为3-羟基丁酸甲酯，产率为93％。
[0043]
实施例2-2至2-8
[0044]
实施例2-2至2-8在实施例2-1基础上将甲醇分别更改乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇，其他实验条件与实施例2-1保持一致，分别得到r-(-)3-羟基丁酸乙酯(产率为95％)、r-(-)3-羟基丁酸丙酯(产率为93％)、r-(-)3-羟基丁酸丁酯(产率为92％)、r-(-)3-羟基丁酸戊酯(产率为94％)、r-(-)3-羟基丁酸己酯(产率为96％)、r-(-)3-羟基丁酸庚酯(产率为95％)、r-(-)3-羟基丁酸辛酯(产率为94％)，气相检测纯度约为100％。
[0045]
图3为r-(-)-3-羟基丁酸己酯的核磁谱图。
[0046]
将实施例1-2、2-6制备得到的r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物、r-(-)-3-羟基丁酸己酯低聚物经广东省微生物分析检测中心检测，检测依据和方法：卫生部2002年版《消毒技术规范》-2.1.8.4最小抑菌浓度试验(营养肉汤法)，结果见表2。
[0047]
表2.r-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物、r-(-)-3-羟基丁酸己酯低聚物的不同菌株最小抑菌浓度
[0048][0049]
实施例2-9
[0050]
在实施例2-1基础上将r-(-)-3-羟基丁酸更改为r-(-)-3-羟基丙酸，将甲醇更改1-己醇，其他实验条件与实施例2-1保持一致，得到r-(-)-2-羟基丙酸己酯。
[0051]
图4为r-(-)-2-羟基丙酸己酯的核磁谱图。
[0052]
r-(-)3-羟基丁酸甲酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(cdcl3):4.33(m，h)，3.72(s，3h)，2.53(q，2h)，1.21(d，3h)
[0053]
r-(-)3-羟基丁酸乙酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(cdcl3):4.33(m，h)，4.01(m，2h)，2.41(m，2h)，1.15(m，6h)
[0054]
r-(-)3-羟基丁酸丙酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ4.28-4.16(m,1h),4.10(t,2h),2.59-2.40(m,2h),1.76-1.64(m,2h),1.26(dd,3h),0.97(t,3h).
[0055]
r-(-)3-羟基丁酸丁酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ4.48
–
4.39(m,2h),4.33(ddt,4h),2.78-2.55(m,4h),1.84(tdd,4h),1.69-1.52(m,4h),1.49-1.39(m,6h),1.21-1.09(m,6h).
[0056]
r-(-)3-羟基丁酸戊酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(cdcl3):4.23(m，h)，4.14(t，2h)，2.43(m，2h)，1.67(m，2h)，1.37(m，4h)，1.26(d，3h),0.95(m，3h)
[0057]
r-(-)3-羟基丁酸己酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ4.29
–
4.18(m,1h),4.14(t,2h),2.58-2.40(m,2h),1.73-1.61(m,2h),1.44-1.29(m,6h),1.26(d,3h),0.97-0.89(m,3h).
[0058]
r-(-)3-羟基丁酸庚酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ4.23(dqd,1h),4.14(t,2h),2.53(dd,1h),2.50-2.40(m,1h),1.67(t,2h),1.43-1.29(m,9h),1.27(dd,3h),0.92(t,3h).
[0059]
r-(-)3-羟基丁酸辛酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ4.23(t,1h),4.15(t,3h),2.54(dd,1h),2.46(dd,1h),1.74-1.62(m,3h),1.42-1.24(m,18h),0.92(t,4h).
[0060]
实施例3：r-(-)-乳酸酯单体(n＝1)的合成
[0061]
实施例3-1
[0062]
将实施例2-1中r-(-)-3-羟基丁酸更改为r-(-)-乳酸，将甲醇更改1-己醇，其他条件如实施例2-1，制备得到r-(-)-乳酸己酯，产率为94％，气相检测纯度约为100％。
[0063]
实施例3-2至3-3
[0064]
实施例3-2至3-3在实施例3-1基础上将1-己醇分别更改乙醇、1-庚醇，其他条件如实施例3-1，分别得到r-(-)-乳酸乙酯、r-(-)-乳酸庚酯，气相检测纯度约为100％。
[0065]
实施例4：r-(-)-2-羟基丙酸己酯的合成
[0066]
实施例3-1在实施例3-1基础上将r-(-)-乳酸分别更改r-(-)-2-羟基丙酸，得到r-(-)-2-羟基丙酸己酯，气相检测纯度约为100％。
[0067]
r-(-)-2-羟基丙酸己酯nmr实验数据，其谱图归属如下：1h nmr(cdcl3):4.29(m，h)，1.60(m，2h)，1.42(m，9h)，0.88(m，3h)
[0068]
对实施例2-3产物进行抗菌测试以及clogp理论计算，见表3。
[0069]
表3.羟基酸酯低聚物抗菌实验数据
[0070][0071]
备注：clogp表示物质在脂水两相中分配系数的对数值，数据是由使用chemdrawultra 13.0程序进行理论估计；抗菌测试方法检测依据和方法：卫生部2002年版《消毒技术规范》-2.1.8.4最小抑菌浓度试验(营养肉汤法)，其中菌种选择为大肠杆菌e.coli atcc25922。
[0072]
从表2中可知，本发明制备的羟基酸酯低聚物的clogp值随酯基链长呈规律性的增大，但是当clogp值为2.4左右时，达到了最佳的抗菌效果(mic为1.95mg/ml)，因此当clogp＝2.4时，r-(-)-羟基酸酯分子尺寸最为合适，使其能够插入到细胞膜中，破坏细胞膜磷脂双分子层的稳定结构，达到高效的抗菌效果。
[0073]
应当指出，以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。