一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用与流程

一类ror
γ
抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
1.本发明属于医药领域，涉及一类rorγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(i)所示的化合物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为rorγ抑制剂以及其用于预防和/或治疗自身免疫性和炎性疾病药物中的用途。


背景技术：

2.维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphan receptors,rors)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。ror家族共有三种亚型：rorα、rorβ和rorγ。它们广泛分布于机体组织，大多数亚型能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而表现出不同的组织特异性和参与不同的生理过程。尤其是rorα和rorγ在介导th17细胞分化过程中起到至关重要的作用。
3.其中rorγ又可以分为rorγ1和rorγt(rorγ2)，它们表现出不同的组织特异性。rorγ1在许多组织，如：胸腺，肌肉，肾脏和肝脏中表达，而rorγt只在免疫细胞内表达(eur j immunol.1999dec,29(12):4072-80)。rorγt被认为能够调控t细胞辅助t细胞17(th17)的分化(j immunol.2014mar 15,192(6):2564-75)。th17是一类辅助t细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(il-17)和其他细胞激素。th17细胞与众多自身免疫性和炎性疾病的病理学有关系，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、behcet’s disease和肠易激综合征等(j.med.chem.2018,61,10976-10995)。
4.目前，rorγ作为抑制剂在医药界已得到高度的重视，成为研究的热点问题，现已公开的的专利申请包括wo2019044940、wo2018229155、wo2018185236、wo2018165501、wo2018160550、wo2018149991等。


技术实现要素：

5.本发明的化合物具有高的rorγ抑制活性和或好的药代动力学特征。
6.本技术提供一种通式(i)所示的化合物：
[0007][0008]
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，
[0009]
其中：
[0010]
a环选自取代或者非取代的6元芳基、5元～6元杂芳基；其中取代基选自卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷基、羟基取代c1～c6烷基中的一个或多个，所述杂原子为n、o、s；
[0011]
r1选自c1～c6烷基、c3～c6环烷基，其中所述的烷基、环烷基各自独立地任选地被选自卤素、-cf3、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0012]
r2、r3独立地选自氢、c1～c6烷基、-(ch2)ao(ch2)br5、-(ch2)ao(ch2)bc(o)r5、-(ch2)ao(ch2)bc(o)nh2、-(ch2)ao(ch2)bc(o)or5；其中r5选自氢、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、c1～c6烷氧基中的一个或多个；a可选自1，2，3；b可选自0或1；
[0013]
x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8可独立地选自ch、n、c-r6，其中x1、x2、x3、x4中最多一个为n；r6选自卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷基、羟基取代c1～c6烷基；
[0014]
r4选自氢、c1～c6烷基，c1～c6烷氧基；
[0015]
m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8，优选为0，1，2；
[0016]
作为选择，当m为2，且两个r4在同一个碳上时，其可以与该碳原子成三元环烷基；
[0017]
w1选自ch2、o；
[0018]
w2选自c或n；
[0019]
n选自0、1、2、3，优选为1；
[0020]
q选自0、1、2、3。
[0021]
进一步地通式(i)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(ii)所示的化合物：
[0022][0023]
其中a、r1、r2、r4、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、w1、w2、q、m如前述所定义。
[0024]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中x5、x6、x7、x8中最多一个为n。
[0025]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中r1选自c1～c3烷基、c3～c6环烷基；作为优选r1选自乙基、
[0026]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中r2可选自氢、-ch2o(ch2)br5、-ch2o(ch2)bc(o)r5、-ch2o(ch2)bc(o)nh2、-ch2o(ch2)bc(o)or5；其中r5选自氢或c1～c3烷基；b可选自0或1；作为优选r2选自氢、
[0027]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中r4选自氢、c1～c3烷基，c1～c3烷氧基；优选为氢、甲基；m选自0，1，2；作为选择，当m为2，且两个r4在同一个碳上时，其可以与该碳原子成三元环烷基；作为优选该三元环烷基为环丙烷。
[0028]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8可独立地选自ch、n、c-r6，x1、x2、x3、x4中最多一个为n；r6选自卤素、c1～c3烷基；作为优选r6选自卤素或甲基。
[0029]
进一步地本技术通式(i)或通式(ii)所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(ⅲ)所示的化合物：
[0030][0031]
其中r1、r2、r4、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、w1、w2、q、m如前述中所定义；y1、y2、y3、y4独立地选自cr7、n；r7选自氢、卤素、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤代c1～c3烷基。
[0032]
进一步地申请通式(i)或通式(ii)所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，其为通式(ⅳ)所示的化合物：
[0033][0034]
其中r1、r2、r4、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、w1、w2、q、m如前述中所定义；v1、v2、v3独立地选自cr7、nr7、o、s；r7选自氢、卤素、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、卤代c1～c3烷基。
[0035]
进一步地通式(i)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐、氘代化合物，具有以下结构：
[0036][0037]
[0038]
[0039][0040]
本技术的一个或多个实施例还提供药物组合物，其包含本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物；以及药用的稀释剂或载体。
[0041]
本技术的一个或多个实施例还提供本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者上述药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病选自预防和/或治疗自身免疫相关疾病、炎性疾病药物中的用途；作为优选所述相关疾病选自银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、behcet’s disease和肠易激综合征。
[0042]
本技术的一个或多个实施例提供了本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者包含本技术化合物的药物组合物在制备rorγ抑制剂中的用途。
[0043]
本技术的一个或多个实施例提供了治疗疾病或病症的方法，其包括将本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物，或者包含本技术化合物的药物组合物施用于由此需要的对象。
[0044]
本技术的一个或多个实施例提供了用作药物的本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物。
[0045]
本技术的一个或多个实施例提供了用于治疗和/或抑制疾病或病症的本技术的化合物，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，或其可药用的盐、氘代化合物。
[0046]
在一个或多个实施例中，上述疾病为自身免疫相关疾病、炎性疾病。
[0047]
在一个或多个实施例中，上述预防和/或治疗自身免疫相关疾病、炎性疾病选自银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、behcet’s disease和肠易激综合征。
[0048]
本发明提供一种式(i)化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0049][0050]
其中a、r1、r2、r3、r4、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、w1、w2、q、m、n如前述中所定义；
[0051]
具体步骤如下：
[0052][0053]
化合物b与化合物c的盐酸盐在有机碱、缩合剂、有机溶剂条件下缩合得到化合物(i)；其中所述缩合剂选自o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，卡特缩合剂，1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，n,n'-二异丙基碳二亚胺，优选为o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯；其中有机碱选自n,n-二异丙基乙胺，三乙胺，n-甲基吗啉，优选为三乙胺；其中有机溶剂选自四氢呋喃，n,n-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙腈，优选为四氢呋喃。
[0054]
本发明还提供了一种上述化合物b的合成方法，包括以下步骤：
[0055][0056]
其中a、r4、x1、x2、x3、x4、w1、w2、q、m如权利要求1中所定义，r8可选自酯基、酰胺、氰
基，作为优选r8为酯基，更为优选r8为乙酯；
[0057]
化合物a在碱性条件下、有机溶剂中水解得到化合物b；作为优选其中碱选自无机碱；更为优选碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。
[0058]
本发明还提供一种式(ⅰa)的中间体化合物：
[0059][0060]
其中a、r4、x1、x2、x3、x4、w1、w2、q、m、r7如前述中所定义；r8可选自酯基、酰胺、氰基。
[0061]
本发明还提供一种式(ⅰb)的中间体化合物：
[0062][0063]
其中a、r4、x1、x2、x3、x4、w1、w2、q、m如前述中所定义。
[0064]
前述中间体化合物(ⅰa)，其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式具体有以下结构：
[0065]
[0066][0067]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0068]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基、氰基。
[0069]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂
环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
[0070]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基、氰基。
[0071]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡啶基。
[0072]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
[0073]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
[0074]
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0075]
术语“羟基”指-oh基团。
[0076]
术语“酯基”指-c(o)oc
1-c6烷基。
[0077]
术语“酰胺基”指-c(o)nh2。
[0078]
术语“氰基”指-cn。
[0079]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0080]
指其所在键可选自双键或单键。
[0081]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0082]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0083]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0084]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有
效性，且具有应有的生物活性。
[0085]
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
123
i、
125
i和
36
cl等。
[0086]
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3h及
14
c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如
15
o、
13
n、
11
c和
18
f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
[0087]
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
[0088]
本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
[0089]
在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：
[0090]
min是指分钟；
[0091]
h是指小时；
[0092]
d是指天；
[0093]
℃是指摄氏度；
[0094]
v:v是指体积比；
[0095]
dcm是指二氯甲烷；
[0096]
ea或etoac是指乙酸乙酯；
[0097]
pe是指石油醚；
[0098]
meoh是指甲醇；
[0099]
etoh是指乙醇；
[0100]
thf是指四氢呋喃；
[0101]
pyridine是指吡啶；
[0102]
pd(dppf)cl2是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
[0103]
dmf是指n,n-二甲基甲酰胺；
[0104]
t-buok是指叔丁醇钾；
[0105]
n-buli是指正丁基锂；
[0106]
naoh是指氢氧化钠；
[0107]
nah是指氢化钠；
[0108]
et2o是指乙醚；
[0109]
etona是指乙醇钠；
[0110]
acoh是指醋酸；
[0111]
ac2o是指醋酸酐；
[0112]
acok是指醋酸钾；
[0113]
naio4是指高碘酸钠；
[0114]
bnsh是指苄硫醇；
[0115]
pd2(dba)3是指三(二亚苄基茚丙酮)二钯；
[0116]
pd(pph3)4是指四三苯基磷钯；
[0117]
brettphos-pd(g1)是指氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)；
[0118]
brettphos是指2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-11'-联苯；
[0119]
xantphos是指4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
[0120]
toluene是指甲苯；
[0121]
ncs是指n-氯代丁二酰亚胺；
[0122]
ch3cn是指乙腈；
[0123]
br2是指溴素；
[0124]
chcl3是指氯仿；
[0125]
pcl3是指三氯化磷；
[0126]
ch3mgcl是指甲基氯化镁；
[0127]
ch3mgbr是指甲基溴化镁；
[0128]
nabh4是指硼氢化钠；
[0129]
bh3是指硼烷；
[0130]
h2o2是指过氧化氢；
[0131]
h2是指氢气；
[0132]
nh3是指氨气；
[0133]
pd/c是指钯炭；
[0134]
(hcho)n是指多聚甲醛；
[0135]
tbscl是指叔丁基二甲基氯硅烷；
[0136]
tmsi是指三甲基碘硅烷；
[0137]
dmap是指4-二甲氨基吡啶；
[0138]
hcl/dioxane是指盐酸二氧六环溶液；
[0139]
oxone是指过硫酸氢钾；
[0140]
bbr3是指三溴化硼；
[0141]
socl2是指二氯亚砜；
[0142]
conc.hcl是指浓盐酸；
[0143]
h2so4是指市售浓硫酸；
[0144]
hno3是指市售浓硝酸；
[0145]
(cocl)2是指草酰氯；
[0146]
dmso是指二甲基亚砜；
[0147]
clso3h是指氯磺酸；
[0148]
tea是指三乙胺；
[0149]
tbaf是指四丁基氟化铵；
[0150]
pyridine是指吡啶；
[0151]
ch3i是指碘甲烷；
[0152]
ch3i2是指二碘甲烷；
[0153]
k3po4是指磷酸钾；
[0154]
pph3是指三苯基膦；
[0155]
hatu是指o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯；
[0156]
diea是指n,n-二异丙基乙胺；
[0157]
diad是指偶氮二甲酸二异丙酯；
[0158]
pcc是指氯铬酸吡啶盐；
[0159]
cu(oac)2是指醋酸铜；
[0160]
cs2co3是指碳酸铯；
[0161]
k2co3是指碳酸钾；
[0162]
cui是指碘化亚铜；
[0163]
tfa是指三氟乙酸；
[0164]
dce是指1,2-二氯乙烷；
[0165]
mwi是指微波引发；
[0166]
lcms是指液相色谱与质谱联用；
[0167]
tlc是指薄层色谱；
[0168]
prep-tlc是指制备薄层色谱；
[0169]
prep-hplc是指制备高效液相色谱；
[0170]
m是指摩尔浓度单位mol/l，例如2m是指2mol/l；
[0171]
mm是指摩尔浓度单位毫摩尔/升，例如2mm是指2mmol/l；
[0172]
n是指当量浓度，例如1n hcl是指浓度为1mol/l的盐酸；2n naoh是指浓度为2mol/l的氢氧化钠；
[0173]
tf是指三氟甲磺酰基；
[0174]
et是指乙基；
[0175]
me是指甲基；
[0176]
ac是指乙酰基。
具体实施方式
[0177]
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
[0178]
中间体的制备
[0179]
制备例1：(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇的制备
[0180][0181]
步骤1：2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇的制备
[0182][0183]
向乙烷-1,2-二醇(5g)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(9.8g)，0℃下缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(12g)的二氯甲烷(30ml)溶液，室温反应过夜。体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品重新溶解在甲基叔丁基醚中，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得标题化合物14g，未进一步纯化直接用于下一步。
[0184]
步骤2：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛的制备
[0185][0186]
向冷却至-30℃的二氯甲烷(120ml)溶液中滴加草酰氯(7.87g)，-78℃下缓慢滴加二甲基亚砜(9.8g)，此温度下搅拌30分钟。在-78℃下继续缓慢滴加2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(10g)的二氯甲烷(50ml)溶液，此温度下体系搅拌反应1小时。在-78℃下，继续滴加三乙胺(28.7g)，此温度下体系搅拌反应30分钟，恢复至室温，搅拌30分钟。体系加水淬灭，2m盐酸调节至ph＝5，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物9.36g，未进一步纯化直接用于下一步。
[0187]
步骤3：(r,e)-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
[0188][0189]
室温下，称取2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(9.36g)、(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.82g)和碳酸铯(26g)加入二氯甲烷(150ml)，搅拌反应20分钟，tlc显示原料消耗完毕。体系直接浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.2g。
[0190]
ms(esi)m/z(m h)

＝278.2.
[0191]
步骤4：(r)-n-((r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(乙硫基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
[0192][0193]
在-78℃下向(4-溴苯基)(乙基)硫烷(2.05g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中滴加正丁基锂(3.8ml,2.5m)，此温度下搅拌反应30分钟，继续缓慢滴加(r,e)-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.2g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液，此温度下搅拌反应1小时，自然恢复至室温，继续反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。体系用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.3g。
[0194]
ms(esi)m/z(m h)

＝416.2.
[0195]
步骤5：(r)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇的制备
[0196][0197]
称取(r)-n-((r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(乙硫基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g)溶于盐酸二氧六环(13ml,6m)，室温反应过夜，lcms显示原料消耗完毕。减压浓缩。所得标题化合物未进一步纯化直接用于下一步。
[0198]
ms(esi)m/z(m h)

＝198.1.
[0199]
步骤6：(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇的制备
[0200][0201]
在0℃下，向(r)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇(630mg)的甲醇(8ml)溶液中滴加过硫酸氢钾(4g)的水溶液(10ml)，体系恢复至室温反应30分钟，lcms显示原料消耗完毕。体系用饱和碳酸氢钠溶液调至ph＝6，减压浓缩去除甲醇，经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物320mg。
[0202]
ms(esi)m/z(m h)

＝230.1.
[0203]
制备例2：4-((5-溴-2-羟基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0204]
[0205]
步骤1：5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯的制备
[0206][0207]
室温下，称取1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(7.0g)溶于干燥二氯甲烷(100ml)，氯磺酸(16.23g)加入体系，加毕室温反应4小时，tlc检测原料反应完毕。减压浓缩除去溶剂，加水淬灭体系，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物7.3g。
[0208]
步骤2：4-((5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0209][0210]
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(4.46g)、5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(7.3g)溶于吡啶(80ml)，体系于50℃反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭体系，2.0m盐酸调节ph至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.7g。
[0211]
ms(esi)m/z(m h)

＝446.0.
[0212]
步骤3：4-((5-溴-2-羟基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0213][0214]
称取4-((5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(1.0g)溶于二氯甲烷(15ml)，0℃缓慢滴加三溴化硼(6.61g)，加毕，体系恢复至室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物470.0mg。
[0215]
ms(esi)m/z(m h)

＝432.0.
[0216]
制备例3：4-((5-溴-2-羟基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-甲基苯甲酸乙酯的制备
[0217][0218]
制备方法与前述制备例2采用的制备方法类似。
[0219]
制备例4：n-(叔丁基)-2,5-二甲基苯磺酰胺的制备
[0220]
[0221]
步骤1：2,5-二甲基苯磺酰氯的制备
[0222][0223]
称取对二甲苯(3.0g)于反应瓶中，0℃缓慢滴加氯磺酸(9.9g)，加毕恢复至室温反应4小时，tlc显示反应完全。将体系缓慢滴加到冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物3.7g，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0224]
步骤2：n-(叔丁基)-2,5-二甲基苯磺酰胺的制备
[0225][0226]
称取叔丁胺(805.0mg)和三乙胺(3.7g)溶于二氯甲烷(20ml)，0℃向体系滴加2,5-二甲基苯磺酰氯(2.5g)的二氯甲烷(5ml)溶液，加毕，室温反应过夜。tlc显示反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.7g。
[0227]
ms(esi)m/z(m h)

＝242.1.
[0228]
步骤3：n-(叔丁基)-2-(2-羟乙基)-5-甲基苯磺酰胺的制备
[0229][0230]
称取n-(叔丁基)-2,5-二甲基苯磺酰胺(2.5g)溶于四氢呋喃(20ml)，0℃下向体系缓慢滴加正丁基锂(9.13ml)，加毕维持此温度反应40min，向体系加入多聚甲醛(1.12g)，加毕，恢复至室温继续反应2小时。tlc显示反应完全，将体系加入饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.44g。
[0231]
ms(esi)m/z(m h)

＝272.1.
[0232]
制备例5：n-(叔丁基)-2-(2-羟乙基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
[0233][0234]
制备方法与前述制备例4采用的制备方法类似。
[0235]
制备例6：n-(叔丁基)-4-氯-2-(2-羟乙基)苯磺酰胺的制备
[0236][0237]
制备方法与前述制备例4采用的制备方法类似。
[0238]
制备例7：4-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0239][0240]
步骤1：苄基(4-氯-2-甲氧基苯基)亚砜的制备
[0241][0242]
室温下，称取1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(1.0g)、苄硫醇(560.0mg)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(206.0mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260.0mg)、n,n-二异丙基乙胺(1.16.0g)溶于甲苯(15ml)，氮气置换三次，体系于110℃反应过夜，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.1g。
[0243]
步骤2：4-氯-2-甲氧基苯磺酰氯的制备
[0244][0245]
称取苄基(4-氯-2-甲氧基苯基)亚砜(1.1g)溶于乙腈，0℃加入n-氯代丁二酰亚胺(1.66g)和盐酸(2m,0.21ml)，维持此温度反应2小时，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物830.0mg。
[0246]
步骤3：4-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0247][0248]
称取4-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(830.0mg)、4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(630.0mg)溶于吡啶(10ml)，室温反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物410.0mg。
[0249]
ms(esi)m/z(m h)

＝388.0.
[0250]
制备例8：4-((2-(2-(苄氧基)乙基)-5-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0251][0252]
制备方法与前述制备例7采用的制备方法类似。
[0253]
制备例9：4-((4-氯-5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0254][0255]
步骤1：2-溴-5-氯-4-氟苯酚的制备
[0256][0257]
称取3-氯-4-氟苯酚(2.0g)溶于氯仿(30ml)，0℃缓慢滴加溴素(2.18g)，加毕维持此温度反应1小时，lcms显示原料反应完全。加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用石油醚溶解后降温析出，过滤，得标题化合物1.8g。
[0258]
ms(esi)m/z(m-h)-＝223.0.
[0259]
步骤2：1-溴-4-氯-5-氟-2-甲氧基苯的制备
[0260][0261]
称取2-溴-5-氯-4-氟苯酚(600.0mg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，依次加入碳酸钾(1.11g)、碘甲烷(571.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物600.0mg。
[0262]
后续步骤制备方法与前述制备例7采用的制备方法类似。
[0263]
制备例10：3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0264][0265]
步骤1：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
[0266][0267]
称取2-甲氧基-6-甲基吡啶(5.0g)溶于干燥四氢呋喃(50ml)，-78℃缓慢滴加正丁基锂(17.9ml)，加毕恢复至0℃反应30分钟。降温至-78℃，加入无水乙醛(2.68g)，加毕恢复
至0℃继续反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.0g。
[0268]
ms(esi)m/z(m h)

＝168.1.
[0269]
步骤2：1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
[0270][0271]
称取1-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(2.0g)溶于乙醇(30ml)，0℃缓慢滴加溴素(2.3g)，维持此温度反应30分钟，tlc显示原料消耗完毕。体系加入硫代硫酸钠水溶液(20ml)淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.0g。
[0272]
ms(esi)m/z(m h)

＝246.1.
[0273]
步骤3：1-(3-(苄硫基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
[0274][0275]
称取1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(2.0g)、苄硫醇(1.1g)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(206.0mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260.0mg)、n,n-二异丙基乙胺(1.16g)混悬于甲苯(30ml)，氮气置换三次，体系于130℃反应4小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.95g。
[0276]
ms(esi)m/z(m h)

＝290.1.
[0277]
步骤4：1-(3-(苄硫基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0278][0279]
称取1-(3-(苄硫基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(1.95g)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入三乙胺(1.26g)、醋酸酐(635mg)、4-二甲氨基吡啶(51mg)，于60℃反应10分钟，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.0g。
[0280]
ms(esi)m/z(m h)

＝332.1.
[0281]
步骤5：1-(3-(氯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0282][0283]
称取1-(3-(苄硫基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基乙酸酯(2.0g)溶于乙腈(20ml)，0℃加入n-氯代丁二酰亚胺(1.66g)和2.0m盐酸(0.21ml)，维持此温度反应2小时，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至酸性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.84g。
[0284]
ms(esi)m/z(m h)

＝308.1.
[0285]
步骤6：4-((2-(2-乙酰氧基丙基)-6-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯
的制备
[0286][0287]
称取1-(3-(氯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基乙酸酯(1.84g)、4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(1.1g)溶于吡啶(20ml)，室温反应1小时，tlc显示原料消耗完毕。减压浓缩除去大部分吡啶，加水淬灭，用1.0m盐酸调节ph至中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.0g。
[0288]
ms(esi)m/z(m h)

＝455.0.
[0289]
步骤7：3-氟-4-((2-(2-羟丙基)-6-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
[0290][0291]
称取4-((2-(2-乙酰氧基丙基)-6-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(1.0g)溶于乙醇(20ml)，加入乙醇钠(273.0mg)，体系于60℃反应12分钟，tlc显示原料消耗完毕。减压浓缩除去大部分乙醇，加入1.0m盐酸淬灭体系，用碳酸氢钠调节ph至中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物900.0mg。
[0292]
ms(esi)m/z(m h)

＝413.1.
[0293]
步骤8：3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0294][0295]
称取3-氟-4-((2-(2-羟丙基)-6-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)苯甲酸乙酯(900.0mg)、三苯基膦(2.3g)溶于四氢呋喃(10ml)，室温加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.78g)，加毕，继续反应15分钟，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物405.0mg。
[0296]
ms(esi)m/z(m h)

＝395.0.
[0297]
制备例11：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-4,5-二氢苯并[f][1,2]噻唑啉-2(3h)-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0298][0299]
步骤1：3-(2-溴-5-甲基苯基)丙酸的制备
[0300][0301]
称取三乙胺(10.66g)于反应瓶，0℃缓慢滴加甲酸(9.7g)，依次加入2-溴-5-甲基苯甲醛(3.5g)和丙二酸环异丙酯(5.07g)，加毕，体系于120℃反应18小时，tlc显示原料反应完毕。体系缓慢滴加入饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物5.2g。
[0302]
ms(esi)m/z(m-h)-＝241.0.
[0303]
步骤2：3-(2-溴-5-甲基苯基)-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺的制备
[0304][0305]
称取3-(2-溴-5-甲基苯基)丙酸(5.2g)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(9.8g)溶于四氢呋喃(80ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(8.32g)、二甲羟胺盐酸盐(2.5g)，加毕，室温反应3小时，lcms显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物2.65g。
[0306]
ms(esi)m/z(m h)

＝286.0.
[0307]
步骤3：4-(2-溴-5-甲基苯基)丁烷-2-酮的制备
[0308][0309]
称取3-(2-溴-5-甲基苯基)-n-甲氧基-n-甲基丙酰胺(2.65g)溶于四氢呋喃(30ml)，-40℃缓慢滴加甲基氯化镁(11.1ml)，加毕恢复至室温反应2小时，tlc显示原料反
应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2.3g。
[0310]
步骤4：4-(2-溴-5-甲基苯基)丁-2-醇的制备
[0311][0312]
称取4-(2-溴-5-甲基苯基)丁烷-2-酮(2.3g)溶于甲醇(30ml)，室温分批加入硼氢化钠(704.0mg)，加毕继续反应30分钟，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2.4g。
[0313]
后续步骤制备方法与前述制备例10采用的制备方法类似。
[0314]
制备例12：1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基三氟甲磺酸酯的制备
[0315][0316]
步骤1：2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
[0317][0318]
称取2-(3-甲氧基苯基)乙酸(17.0g)溶于乙醇(200ml)，室温缓慢加入浓硫酸(1.09ml)，加毕体系于80℃反应过夜。tlc显示原料反应完毕，减压浓缩除去大部分溶剂，加水淬灭，用碳酸氢钠调节ph＝8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品19.8g。
[0319]
步骤2：2-(2-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
[0320][0321]
称取2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(10.0g)溶于二氯甲烷(100ml)，0℃缓慢滴加氯磺酸(18.0g)，维持此温度反应1小时，0℃继续缓慢滴加二氯亚砜(12.3g)，加毕体系恢复至室温反应过夜，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物12.6g。
[0322]
ms(esi)m/z(m h)

＝293.1.
[0323]
步骤3：2-(5-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)乙酸乙酯的制备
[0324][0325]
称取2-(2-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12.6g)溶于四氢呋喃(150ml)，0℃依次缓慢滴加氨甲醇溶液(30.8ml)、三乙胺(13.07g)，加毕，室温反应2小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物11.3g。
[0326]
ms(esi)m/z(m h)

＝274.1.
[0327]
步骤4：6-甲氧基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3(4h)-1,1-二氧化物的制备
[0328][0329]
称取2-(5-甲氧基-2-氨磺酰基苯基)乙酸乙酯(11.3g)溶于四氢呋喃(150ml)，0℃分批加入氢化钠(4.97g)，加毕，室温反应2小时，tlc显示原料消耗完全。将体系缓慢滴加入1.0m盐酸(300ml)中淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物8.93g。
[0330]
ms(esi)m/z(m h)

＝228.1.
[0331]
步骤5：6-甲氧基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0332][0333]
称取6-甲氧基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-3(4h)-1,1-二氧化物(8.9g)溶于四氢呋喃(150ml)，室温缓慢加入硼烷的四氢呋喃溶液(78.7ml)，体系于70℃反应2小时，tlc显示原料消耗完毕。0℃滴加甲醇淬灭，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物6.2g。
[0334]
ms(esi)m/z(m h)

＝214.1.
[0335]
步骤6：6-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0336][0337]
称取6-甲氧基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(3.0g)溶于二氯甲烷(30ml)，加入三溴化硼(21.1ml)，室温反应2小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.4g。
[0338]
ms(esi)m/z(m h)

＝200.1.
[0339]
步骤7：1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基三氟甲磺酸酯的制备
[0340][0341]
称取6-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(700.0mg)溶于二氯甲烷(10ml)，室温依次加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.9g)、三乙胺(1.06g)，加毕继续反应30分钟，tlc显示原料反应完毕。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.1g。
[0342]
ms(esi)m/z(m h)

＝332.0.
[0343]
制备例13：n-(叔丁基)-4-氯-2-(2-羟乙基)-5-甲基苯磺酰胺的制备
[0344][0345]
制备方法与前述制备例4采用的制备方法类似。
[0346]
制备例14：4-(6-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0347][0348]
步骤1：2-(2-溴-5-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺的制备
[0349][0350]
称取2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸(5.0g)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(2.3g)溶于四氢呋喃(15ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(7.9g)，n,o-二甲基羟胺(2.3g)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物4.0g。
[0351]
ms(esi)m/z(m h) ＝292.0.
[0352]
步骤2：1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-酮的制备
[0353][0354]
称取2-(2-溴-5-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(4.0g)溶于四氢呋喃(8ml)，氩气置换三次，0℃缓慢滴加甲基溴化镁(6.9ml,3.0mol/l in thf)，加毕恢复至室温继续搅
拌反应30分钟，tlc显示反应完全。体系缓慢滴加入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物900.0mg。
[0355]
步骤3：1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-醇的制备.
[0356][0357]
称取1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-酮(1.0g)溶于甲醇(8ml)，0℃分批缓慢加入硼氢化钠(310.0mg)，加毕体系于室温反应1小时，tlc显示原料消耗完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物840.0mg。
[0358]
ms(esi)m/z(m h)

＝249.0.
[0359]
步骤4：1-(2-(苄硫基)-5-氯苯基)丙-2-醇的制备
[0360][0361]
称取1-(2-溴-5-氯苯基)丙-2-醇(840.0mg)、苄硫醇(630.0mg)、n,n-二异丙基乙胺(877.0mg)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(155.0mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(115.0mg)混悬于甲苯(6ml)，氩气置换三次，体系于120℃反应2小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物850.0mg。
[0362]
ms(esi)m/z(m h) ＝293.1.
[0363]
步骤5：1-(2-(苄硫基)-5-氯苯基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0364][0365]
称取1-(2-(苄硫基)-5-氯苯基)丙-2-醇(850.0mg)溶于二氯甲烷(4ml)，室温依次缓滴加三乙胺(1.7g)、醋酸酐(1.5g)，加毕，反应0.5小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物940.0mg。
[0366]
ms(esi)m/z(m h) ＝335.1.
[0367]
步骤6：1-(5-氯-2-(氯磺酰基)苯基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0368][0369]
称取1-(2-(苄硫基)-5-氯苯基)丙-2-基乙酸酯(940.0mg)溶于乙腈(6.0ml)，0℃加入n-氯代丁二酰亚胺(1.1g)、2.0m盐酸(0.7ml)，加毕恢复至室温反应0.5小时，tlc显示原料消耗完全。饱和碳酸氢钠溶液调ph至7～8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物820.0mg。
[0370]
ms(esi)m/z(m h) ＝311.0.
[0371]
步骤7：4-((4-氯-2-(2-羟丙基)苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0372][0373]
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(120.0mg)溶于四氢呋喃(2ml)，氩气置换三次，0℃加入氢化钠(46mg)，加毕继续反应20分钟。维持此温度于体系中加入1-(5-氯-2-(氯磺酰基)苯基)丙-2-基乙酸酯(100mg)，加毕，恢复至室温反应2小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物30.0mg。
[0374]
ms(esi)m/z(m h) ＝416.1.
[0375]
步骤8：4-(6-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0376][0377]
称取4-((4-氯-2-(2-羟丙基)苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(30.0mg)、三苯基磷(58.0mg)溶于四氢呋喃(4ml)，0℃加入偶氮二羧酸二异丙酯(58mg)，加毕，恢复至室温继续反应0.5小时，tlc显示原料消耗完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物25.0mg。
[0378]
ms(esi)m/z(m h) ＝398.0.
[0379]
制备例15：4-((4-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0380][0381]
步骤1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物的制备
[0382][0383]
称取5-溴-2-甲基吡啶(5.0g)溶于醋酸(25ml)，室温加入30％过氧化氢(25ml)，加
毕，于90℃反应24小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品5.7g。
[0384]
ms(esi)m/z(m h)

＝188.1.
[0385]
步骤2：5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物的制备
[0386][0387]
0℃下，将浓硫酸(25ml)缓慢滴加入浓硝酸(25ml)中，加入5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(5.7g)，体系于90℃反应72小时，tlc显示原料反应完全。体系缓慢滴加入冰水中淬灭，过滤得滤饼，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得粗品2.7g。
[0388]
ms(esi)m/z(m h)

＝233.1.
[0389]
步骤3：5-溴-4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物的制备
[0390][0391]
称取5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2.7g)溶于浓盐酸(25ml)，体系于105℃反应4小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品2.4g。
[0392]
ms(esi)m/z(m h)

＝222.1.
[0393]
步骤4：5-溴-4-氯-2-甲基吡啶的制备
[0394][0395]
称取5-溴-4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物(2.4g)溶于1,2-二氯乙烷(25ml)中，室温加入三氯化磷(2.96g)，加毕后反应3小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调ph至碱性，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品1.25g。
[0396]
ms(esi)m/z(m h)

＝206.1.
[0397]
步骤5：5-(苄硫基)-4-氯-2-甲基吡啶的制备
[0398][0399]
称取5-溴-4-氯-2-甲基吡啶(1.25g)、苄硫醇(913.0mg)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(206.0mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(260.0mg)、n,n-二异丙基乙胺(1.16g)混悬于甲苯(30ml)，加毕，氮气置换三次，体系于90℃反应2小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.0g。
[0400]
ms(esi)m/z(m h)

＝250.1.
[0401]
步骤6：4-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯的制备
[0402][0403]
称取5-(苄硫基)-4-氯-2-甲基吡啶(1.0g)溶于乙腈(20ml)，0℃加入n-氯代丁二酰亚胺(1.66g)和2.0m盐酸(0.21ml)，维持此温度反应10分钟，tlc显示原料消耗完毕。加水淬灭，饱和碳酸钠容易调节ph至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.9g。
[0404]
ms(esi)m/z(m h)

＝226.1.
[0405]
步骤7：4-((4-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0406][0407]
称取4-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯(0.9g)、4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(732.0mg)溶于吡啶(20ml)，室温反应3小时，tlc显示原料消耗完毕。体系浓缩除去大部分吡啶，加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物780.0mg。
[0408]
ms(esi)m/z(m h)

＝373.0.
[0409]
制备例16：4-((4-氯-2,5-二氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0410][0411]
制备方法与前述制备例7采用的制备方法类似。
[0412]
制备例17：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-醇的制备
[0413][0414]
步骤1：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-醇的制备
[0415][0416]
称取丙烷1,2-二醇(1g)溶于二氯甲烷(20ml)，加入咪唑(894mg)，0℃缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.98g)的二氯甲烷(10ml)溶液，维持此温度反应过夜，tlc显示原料消耗完毕。将体系过滤，滤液减压浓缩，得到粗品2.1g。
[0417]
制备例18：n-(叔丁基)-2-(2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
[0418]
[0419]
制备方法与前述制备例4采用的制备方法类似。
[0420]
制备例19：n-(叔丁基)-2-(3-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
[0421][0422]
制备方法与前述制备例4采用的制备方法类似。
[0423]
制备例20：4-(7-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0424][0425]
步骤1：2-(2-溴-4-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺的制备
[0426][0427]
称取2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸(3.0g)溶于四氢呋喃(30ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(2.1g)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(6.34g)、n,o-二甲基羟胺(1.20g)，加毕，室温反应1小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.47g。
[0428]
ms(esi)m/z(m h) ＝292.0.
[0429]
步骤2：1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-酮的制备
[0430][0431]
称取2-(2-溴-4-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(2.5g)溶于四氢呋喃(20ml)，0℃下缓慢滴加甲基溴化镁(5.1ml,3.0m in thf)，加毕维持此温度反应30分钟，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物600mg。
[0432]
步骤3：1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-醇的制备
[0433][0434]
称取1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-酮(600.0mg)溶于甲醇(5ml)，0℃下分批缓慢加入硼氢化钠(119.0mg)，加毕恢复至室温反应1.5小时，tlc显示反应完全。将体系加入氯化铵的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品
610mg。
[0435]
ms(esi)m/z(m h) ＝249.0.
[0436]
步骤4：1-(2-(苄硫基)-4-氯苯基)丙-2-醇的制备
[0437][0438]
称取1-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-醇(600.0mg)、苄硫醇(300.0mg)和n,n-二异丙基乙胺(600.0mg)溶于甲苯，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(110.0mg)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(140.0mg)，氩气置换三次，体系于130℃反应4小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物500mg。
[0439]
ms(esi)m/z(m h) ＝293.0.
[0440]
步骤5：1-(2-(苄硫基)-4-氯苯基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0441][0442]
称取1-(2-(苄硫基)-4-氯苯基)丙-2-醇(500.0mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三乙胺(700.0mg)，0℃下缓慢滴加醋酸酐(500.0mg)，加毕，恢复至室温反应12小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物602mg。
[0443]
ms(esi)m/z(m h) ＝335.1.
[0444]
步骤6：1-(4-氯-2-(氯磺酰基)苯基)丙-2-基乙酸酯的制备
[0445][0446]
称取1-(2-(苄硫基)-4-氯苯基)丙-2-基乙酸酯(600.0mg)溶于乙腈(5ml)，0℃加入2.0m盐酸(0.4ml)、n-氯代丁二酰亚胺(700.0mg)，加毕恢复至室温反应1.5小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物200mg。
[0447]
ms(esi)m/z(m h) ＝311.0.
[0448]
步骤7：4-((2-(2-乙酰氧基丙基)-5-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0449][0450]
称取1-(4-氯-2-(氯磺酰基)苯基)丙-2-基乙酸酯(200.0mg)溶于吡啶，加入4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(120.0mg)，体系于40℃搅拌1h，tlc显示反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph＝4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物35mg。
[0451]
ms(esi)m/z(m h) ＝458.0.
[0452]
步骤8：4-((5-氯-2-(2-羟丙基)苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0453][0454]
称取4-((2-(2-乙酰氧基丙基)-5-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(35.0mg)溶于乙醇(2ml)，加入碳酸钾(45.0mg)，体系于80℃反应3小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物25mg。
[0455]
ms(esi)m/z(m h)

＝416.0.
[0456]
步骤9：4-(7-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0457][0458]
称取4-((5-氯-2-(2-羟丙基)苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(25.0mg)、三苯基膦(50.0mg)溶于四氢呋喃(2ml)，0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(40.0mg)，加毕，恢复至室温反应1小时，tlc显示反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物20mg。
[0459]
ms(esi)m/z(m h) ＝398.0.
[0460]
制备例21：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇的制备
[0461][0462]
步骤1：((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的制备
[0463][0464]
称取1-(苄氧基)丙-2-醇(300mg)溶于二氯甲烷(20ml)，加入咪唑(134mg)，0℃下缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(295mg)的二氯甲烷溶液(5ml)，维持此温度反应5小时，tlc显示原料消耗完全。抽滤，滤液减压浓缩，得标题化合物500mg。
[0465]
步骤2：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇的制备
[0466][0467]
称取((1-(苄氧基)丙-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(300mg)溶于甲醇(5ml)，加入钯/碳(60.0mg)，氢气置换三次，室温反应3小时，tlc显示反应完全。抽滤，滤液减压浓缩，得标题化合物90mg。
[0468]
制备例22：4-((4-溴-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0469][0470]
制备方法与前述制备例7采用的制备方法类似。
[0471]
制备例23：4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0472][0473]
步骤1：4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0474][0475]
称取4-氨基-3-氟苯甲酸(2.0g)溶于乙醇(20ml)，0℃下缓慢滴加浓硫酸(0.2ml)，加毕体系于80℃反应过夜，tlc显示原料消耗完毕。减压浓缩除去大部分乙醇，0℃下将反应液慢慢加入水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8～9，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物2.2g。
[0476]
ms(esi)m/z(m h)

＝184.1.
[0477]
制备例24：4-溴-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0478][0479]
制备方法与前述制备例23采用的制备方法类似。
[0480]
制备例25：4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯的制备
[0481][0482]
制备方法与前述制备例23采用的制备方法类似。
[0483]
制备例26：(4-(乙氧羰基)-2-氟苯基)硼酸的制备
[0484][0485]
步骤1：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0486][0487]
称取4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(200mg)、双联频哪醇硼酸酯(267.4mg)、醋酸钾(158.7mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29.6mg)悬浮于1,4-二氧六环(5ml)，加毕体系于85℃反应8小时，tlc检测无原料剩余。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物160mg。
[0488]
步骤2：(4-(乙氧羰基)-2-氟苯基)硼酸的制备
[0489][0490]
称取3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(160mg)溶于乙腈(6ml)，滴加高碘酸钠(349.4mg)的水溶液(2ml)，室温反应6小时，tlc检测无原料剩余。加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物96mg。
[0491]
制备例27：(r)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙-1-醇的制备
[0492][0493]
制备方法与前述制备例1采用的制备方法类似。
[0494]
制备例28：5-((4-氯-2,5-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
[0495][0496]
步骤1：6-甲基-5-硝基吡啶酰胺的制备
[0497]
[0498]
称取6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(10.0g)、氰化亚铜(8.25g)、四(三苯基膦)钯(5.3g)溶于n,n-二甲基乙酰胺(20ml)，氮气置换三次，体系于150℃微波反应2小时，tlc显示原料反应完毕。减压浓缩除去溶剂，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.6g。
[0499]
ms(esi)m/z(m h)

＝182.0.
[0500]
步骤2：6-甲基-5-硝基吡啶甲酸甲酯的制备
[0501][0502]
称取6-甲基-5-硝基吡啶酰胺(2.6g)溶于甲醇(40ml)，加入浓硫酸(3ml)，体系于60℃反应4小时，tlc显示原料消耗完毕。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠反洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物1.3g。
[0503]
ms(esi)m/z(m h)

＝197.0.
[0504]
步骤3：5-氨基-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
[0505][0506]
称取6-甲基-5-硝基吡啶甲酸甲酯(1.3g)溶于甲醇(50ml)，加入10％钯碳(260.0mg)，氢气置换，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。体系抽滤得滤液，减压浓缩，得粗品780.0mg。
[0507]
ms(esi)m/z(m h)

＝167.0.
[0508]
步骤4：5-((4-氯-2,5-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
[0509][0510]
称取5-氨基-6-甲基吡啶甲酸甲酯(220.0mg)、4-氯-2,5-二氟苯磺酰氯(327.0mg)混悬于吡啶(2ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物245mg。
[0511]
ms(esi)m/z(m h)

＝377.0.
[0512]
实施例1：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0513][0514]
步骤1：2-(叔丁基)-7-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0515][0516]
称取n-(叔丁基)-2-(2-羟乙基)-5-甲基苯磺酰胺(1.0g)和三苯基膦(1.45g)溶于四氢呋喃(20ml)，0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.12g)，加毕维持此温度继续反应10min。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.8g。
[0517]
ms(esi)m/z(m h)

＝254.1.
[0518]
步骤2：7-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0519][0520]
称取2-(叔丁基)-7-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(0.8g)溶于三氟乙酸(8ml)，75℃反应1小时。tlc显示反应完全，减压浓缩，残余物缓慢滴加入水中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.4g。
[0521]
ms(esi)m/z(m h)

＝198.1.
[0522]
步骤3：3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0523][0524]
称取7-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(100.0mg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，室温依次加入4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(400.0mg)、碳酸铯(401.0mg)和2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮(28.0mg)，加毕，氮气置换三次，最后加入碘化亚铜(16mg)，再次氮气置换三次，体系于90℃反应2小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物10mg。
[0525]
ms(esi)m/z(m h)

＝364.1.
[0526]
步骤4：3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0527][0528]
称取3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(10.0mg)溶于甲醇(1ml)，室温加入氢氧化钠(5.0mg)的水溶液(0.2ml)，加毕，室温继续反应1小时。tlc显示反应完全，体系浓缩，残余物用2.0m盐酸调节ph至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物15.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0529]
ms(esi)m/z(m-h)-＝334.1.
[0530]
步骤5：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0531][0532]
称取3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸(15.0mg)溶于四氢呋喃(5ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(29.0mg)和o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(26.0mg)，加毕，室温反应30分钟。向体系加入(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(12.0mg)，加毕，室温继续反应1小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物1.52mg。
[0533]
ms(esi)m/z(m h)

＝547.1.
[0534]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.91
–
7.79(m,3h),7.71(dd,j＝8.4,1.9hz,1h),7.67
–
7.58(m,3h),7.48
–
7.42(m,1h),7.36(dd,j＝15.9,8.0hz,2h),5.14
–
5.06(m,2h),4.12(t,j＝6.3hz,2h),3.70
–
3.64(m,2h),3.25(q,j＝7.3hz,2h),3.12(t,j＝6.4hz,2h),2.37(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0535]
实施例2：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0536]
[0537]
步骤1：2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯的制备
[0538][0539]
称取对甲苯甲醚(5.0g)于反应瓶中，0℃向体系缓慢滴加氯磺酸(14.32g)，加毕，恢复至室温继续反应4小时。tlc显示反应完全，体系缓慢滴加到冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液各反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物7.2g，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0540]
步骤2：3-氟-4-((2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
[0541][0542]
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(1.66g)溶于吡啶(20ml)，室温下向体系加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(4.0g)，加毕继续反应2小时。tlc显示反应完全，减压浓缩，残余物溶解于乙酸乙酯，1.0m盐酸洗涤，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物2.5g。
[0543]
ms(esi)m/z(m h)

＝368.1.
[0544]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),7.69
–
7.61(m,2h),7.56(d,j＝2.2hz,1h),7.46(t,j＝8.2hz,1h),7.40(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),2.25(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).
[0545]
步骤3：3-氟-4-((2-羟基-5-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
[0546][0547]
称取3-氟-4-((2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(500.0mg)溶于二氯甲烷(10ml)，0℃向体系缓慢滴加三溴化硼(2.72ml,1.0m in et2o)，加毕维持此温度继续反应1小时。tlc显示反应完全，体系缓慢滴加到冰水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物510.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0548]
ms(esi)m/z(m h)

＝354.1.
[0549]
步骤4：3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基苯甲酸乙酯的制备
[0550][0551]
称取3-氟-4-((2-羟基-5-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(100.0mg)溶于n,n-二
甲基甲酰胺(2ml)，室温加入碳酸铯(456.0mg)和1,2-二溴乙烷(254.8mg)，加毕，体系于90℃反应4小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用纯水洗涤两次，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物40.0mg。
[0552]
ms(esi)m/z(m h)

＝380.1.
[0553]
步骤5：3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0554][0555]
称取3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧杂噻唑啉-2-基苯甲酸乙酯(40.0mg)溶于甲醇(3ml)，室温加入氢氧化钠(21.0mg)的水溶液(0.6ml)，加毕，继续反应1小时。tlc显示反应完全，体系减压浓缩，残余物用2.0m盐酸调节ph至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物30.0mg，所得粗品未经纯化直接用于下一步。
[0556]
ms(esi)m/z(m-h)-＝350.1.
[0557]
步骤6：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0558][0559]
称取3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]氧杂噻唑啉-2-基)苯甲酸(3.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，室温加入n,n-二异丙基乙胺(37.0mg)和o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(41.0mg)，加毕室温反应30分钟。向体系加入(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(18.0mg)，加毕后继续反应1小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物5.0mg。
[0560]
ms(esi)m/z(m h)

＝563.1.
[0561]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92(d,j＝7.8hz,1h),7.87
–
7.80(m,3h),7.69
–
7.61(m,3h),7.48
–
7.45(m,2h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.19(t,j＝8.0hz,1h),5.13
–
5.04(m,2h),4.30(dd,j＝5.8,3.2hz,2h),4.05(t,j＝4.3hz,2h),3.74
–
3.63(m,2h),3.25(t,j＝7.3hz,2h),2.34(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0562]
实施例3：(r)-4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0563][0564]
步骤1：(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐的制备
[0565][0566]
称取(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(400.0mg)于反应瓶中，加入盐酸二氧六环溶液(5ml,4.0m)，加毕室温反应1小时。tlc显示反应完全后，体系减压浓缩。得标题化合物400.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0567]
步骤2：4-氯-2-氟-n-(1-(羟甲基)环丙基)苯磺酰胺的制备
[0568][0569]
称取4-氯-2-氟苯磺酰氯(400.0mg)溶于二氯甲烷(8ml)，室温依次加入三乙胺(720.0mg)和(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(280.0mg)，加毕室温继续反应1小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.4g。
[0570]
ms(esi)m/z(m h)

＝280.0.
[0571]
步骤3：7-氯-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物的制备
[0572][0573]
称取4-氯-2-氟-n-(1-(羟甲基)环丙基)苯磺酰胺(280.0mg)溶于二甲基亚砜(2ml)，加入叔丁醇钾(168.9mg)，微波80℃反应20分钟。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相依次用纯水、饱和氯化钠溶液反洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物220.0mg。
[0574]
ms(esi)m/z(m h)

＝260.0.
[0575]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(s,1h),7.76(dd,j＝8.0,0.7hz,1h),7.42
–
7.36(m,2h),4.00(s,2h),0.96
–
0.88(m,4h).
[0576]
步骤4：4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0577][0578]
称取7-氯-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]1,1-二氧化物(20mg)和碳酸铯(53mg)混悬于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)，室温依次加入2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮(2.0mg)和4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(190.0mg)，加毕置换氮气三次，向体系加入碘化亚铜(1mg)，加毕后再次置换氮气三次，体系于110℃反应2小时。tlc显示反应完全，体系加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物10mg。
[0579]
ms(esi)m/z(m h)

＝426.0.
[0580]
步骤5：4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0581][0582]
称取4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(10.0mg)溶于甲醇(1ml)，加入氢氧化钠(9.0mg)的水溶液(0.2ml)，加毕室温反应1小时。tlc显示反应完全，减压浓缩，残余物用2.0m盐酸调节ph至5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物10.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0583]
ms(esi)m/z(m-h)-＝396.0.
[0584]
步骤6：(r)-4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0585][0586]
称取4-(7-氯-1,1-二氧化物-2h,4h-螺[苯并[b][1,4,5]草噻嗪-3,1'-环丙烷]-2-基)-3-氟苯甲酸(10.0mg)溶于四氢呋喃(1ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(6.0mg)和o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(12.0mg)，加毕室温反应30分钟。向体系加入(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(6.3mg)，继续室温反应1小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物0.83mg。
[0587]
ms(esi)m/z(m h)

＝609.1.
[0588]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.89
–
7.77(m,3h),7.72
–
7.51(m,5h),7.41(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),5.12
–
5.04(m,2h),4.29(s,2h),3.73
–
3.64(m,2h),3.26(d,j＝7.3hz,2h),1.23(s,4h),1.08(d,j＝7.3hz,3h).
[0589]
实施例4：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧杂-2-基-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-b][1,4,5]氧杂氮杂-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0590][0591]
步骤1：3-(苄硫基)-2-氯-6-甲基吡啶的制备
[0592][0593]
称取3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(1.0g)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(214.0mg)混悬于甲苯(10ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(952.0mg)和苄硫醇(0.5g)，置换氮气三次，加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(169.0mg)，加毕，再次置换氮气三次，体系于100℃反应2小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物550mg。
[0594]
ms(esi)m/z(m h)

＝250.0.
[0595]
步骤2：2-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯的制备
[0596][0597]
称取3-(苄硫基)-2-氯-6-甲基吡啶(400.0mg)溶于乙腈(8ml)，0℃向体系依次加入盐酸(0.4ml,2.0m)和n-氯代丁二酰亚胺(644mg)，加毕，维持此温度下反应10分钟。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物400mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0598]
ms(esi)m/z(m h)

＝226.0.
[0599]
步骤3：4-((2-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0600][0601]
称取4-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(292.0mg)溶于吡啶(8ml)，加入2-氯-6-甲基吡啶-3-磺酰氯(400.0mg)，加毕室温反应4小时。tlc显示反应完全，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯
溶解，再用1.0m盐酸洗涤，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物330mg。
[0602]
ms(esi)m/z(m h)

＝373.0.
[0603]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.24(d,j＝8.0hz,1h),7.77
–
7.63(m,2h),7.49
–
7.38(m,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),2.52(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).
[0604]
步骤4：4-((n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基乙基-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0605][0606]
称取4-((2-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(200.0mg)和三苯基膦(704.0mg)溶于四氢呋喃(10ml)，加入1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-醇，0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(543.0mg)，加毕后恢复至室温反应6小时。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物0.4g。
[0607]
ms(esi)m/z(m h)

＝545.1.
[0608]
步骤5：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0609][0610]
称取4-((n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基乙基-3-氟苯甲酸乙酯(150.0mg)溶于四氢呋喃(2ml)，加入四丁基氟化铵(1m,0.41ml)，加毕微波110℃反应25分钟。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用prep-hplc纯化得标题化合物30.00mg。
[0611]
ms(esi)m/z(m h)

＝395.1.
[0612]
步骤6：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0613][0614]
称取4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(30.0mg)溶于甲醇(3ml)，加入氢氧化钠(30.0mg)的水溶液(0.6ml)，加毕室温反应1小时。tlc显示反应完全，减压浓缩，残余物用2.0m盐酸调节ph至5，
乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物30.0mg，粗品未经纯化直接用于下一步。
[0615]
ms(esi)m/z(m-h)-＝365.1.
[0616]
步骤7：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧杂-2-基-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0617][0618]
称取4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸(30.0mg)粗品溶于四氢呋喃(2ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(21.0mg)和o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(47.0mg)，加毕室温反应5分钟。向体系加入(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(19mg)，继续室温反应40分钟。tlc显示反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品用prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物30.2mg。
[0619]
ms(esi)m/z(m h)

＝578.1.
[0620]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.96(d,j＝7.8hz,1h),7.85
–
7.80(m,j＝8.9,2.1hz,3h),7.69
–
7.61(m,3h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),7.19(d,j＝7.9hz,1h),5.13
–
5.05(m,2h),4.61-4.59(m,2h),4.45-4.43(m,1h),3.78
–
3.61(m,2h),3.25(q,j＝8.1,2h),2.48(s,3h),1.20(d,j＝24.6hz,3h),1.08(d,j＝7.4hz,3h).
[0621]
实施例5：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]恶噻嗪-2(3h)-基)苯甲酰胺的制备
[0622][0623]
步骤1：4-(7-溴-6-甲基-1,1-二氧苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0624][0625]
称取4-((5-溴-2-羟基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(100.0mg)、碳酸钾(95.0mg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，加入二碘甲烷(123.0mg)，体系于100℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化
钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物100.0mg。
[0626]
ms(esi)m/z(m h)

＝444.0.
[0627]
步骤2：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯的制备
[0628][0629]
称取4-(7-溴-6-甲基-1,1-二氧苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)-3-氟苯甲酸乙酯(100.0mg)溶于甲醇(20ml)，加入10％钯碳(40.0mg)，氢气置换三次，体系于60℃反应1小时，lcms显示原料反应完全。抽滤得滤液，减压浓缩。得标题化合物81.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0630]
ms(esi)m/z(m h)

＝366.1.
[0631]
步骤3：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)苯甲酸的制备
[0632][0633]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯(81.0mg)溶于甲醇(5ml)，加入氢氧化钠(36.0mg)的水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物71.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0634]
ms(esi)m/z(m-h)-＝336.1.
[0635]
步骤4：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]恶噻嗪-2(3h)-基)苯甲酰胺的制备
[0636][0637]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化苯并[e][1,4,3]草硫嗪-2(3h)-基)苯甲酸(30.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(51.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(34.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(20.0mg)，加毕室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物35.1mg。
[0638]
ms(esi)m/z(m h)

＝549.1.
[0639]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝7.8hz,1h),7.92(dd,j＝10.8,2.0hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.77
–
7.71(m,1h),7.65(d,j＝8.2hz,3h),7.51
–
7.43(m,1h),7.13
–
7.04(m,2h),6.02(s,2h),5.16
–
5.06(m,2h),3.79
–
3.67(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.37(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0640]
实施例6：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0641][0642]
步骤1：6-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0643][0644]
称取1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基三氟甲磺酸酯(500.0mg)、甲基三氟硼酸钾(369.0mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110.0mg)、磷酸钾(960.0mg)混悬于二氧六环/水(5ml/1ml)中，体系于90℃反应3小时，tlc显示原料反应完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析和prep-hplc纯化，得标题化合物210.0mg。
[0645]
ms(esi)m/z(m h)

＝198.0.
[0646]
步骤2：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0647][0648]
称取6-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(50.0mg)、碘化亚铜(24.0mg)、碳酸铯(248.0mg)、4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(125mg)和2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮(21mg)混悬于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，氮气置换三次，体系于90℃反应3小时，tlc显示原料消耗完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物80.0mg。
[0649]
ms(esi)m/z(m h)

＝364.1.
[0650]
步骤3：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0651][0652]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(80.0mg)溶于甲醇(3ml)，加入氢氧化钠(35.0mg)的水溶液(0.5ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。体系加水，用2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物72.0mg。
[0653]
ms(esi)m/z(m-h)-＝334.1.
[0654]
步骤4：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0655][0656]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸(35.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(60.0mg)溶于四氢呋喃(4ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(40.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(37.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，得标题化合物22.1mg。
[0657]
ms(esi)m/z(m h)

＝547.1.
[0658]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝7.8hz,1h),7.92
–
7.79(m,3h),7.75
–
7.61(m,4h),7.40
–
7.26(m,3h),5.18
–
5.04(m,2h),4.13(t,j＝6.3hz,2h),3.79
–
3.63(m,2h),3.27(q,j＝7.3hz,2h),3.13(t,j＝6.3hz,2h),2.38(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0659]
实施例7：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-甲基-4-(7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0660][0661]
制备方法与前述实施例5采用的制备方法类似。
[0662]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(d,j＝7.9hz,1h),7.86(s,1h),7.84
–
7.79(m,2h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.59
–
7.50(m,2h),7.21(dd,j＝1.7,0.8hz,1h),7.15(ddd,j＝7.8,1.7,0.8hz,1h),6.80(d,j＝8.3hz,1h),5.10(q,j＝7.0hz,1h),5.03(t,j＝5.9hz,1h),4.48(d,j＝13.3hz,1h),4.34(t,j＝12.7hz,1h),4.16(t,j＝11.6hz,1h),3.75
–
3.62(m,
2h),3.54(d,j＝15.3hz,1h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.40(s,3h),2.38(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0663]
实施例8：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(7-甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0664][0665]
制备方法与前述实施例5采用的制备方法类似。
[0666]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(d,j＝7.8hz,1h),7.86
–
7.80(m,3h),7.67
–
7.61(m,3h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.21
–
7.13(m,3h),5.12
–
5.04(m,2h),4.32(dd,j＝5.6,3.2hz,2h),4.09
–
4.02(m,2h),3.74
–
3.63(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.39(s,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0667]
实施例9：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0668][0669]
步骤1：2-(叔丁基)-6-甲基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0670][0671]
称取n-(叔丁基)-2-(2-羟乙基)-4-甲基苯磺酰胺(0.93g)溶于二氯甲烷(15ml)，加入氯铬酸吡啶盐(1.48g)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物610.0mg。
[0672]
ms(esi)m/z(m h)

＝252.0.
[0673]
步骤2：6-甲基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0674][0675]
称取2-(叔丁基)-6-甲基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(610.0mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(2ml)，体系于40℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬
灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物310.0mg。
[0676]
ms(esi)m/z(m h)

＝196.0.
[0677]
步骤3：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0678][0679]
称取6-甲基-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(310.0mg)、(4-(乙氧羰基)-2-氟苯基)硼酸(1.69g)、醋酸铜(289.0mg)混悬于二氯甲烷(20ml)，加入吡啶(628.0mg)，氧气置换三次，室温反应过夜，lcms显示原料反应完全。加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物20.0mg。
[0680]
ms(esi)m/z(m h)

＝362.1.
[0681]
步骤4：3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0682][0683]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(20.0mg)溶于甲醇(5ml)，加入氢氧化钠(11.0mg)的水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。体系加水，用2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物20.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0684]
ms(esi)m/z(m-h)-＝332.1.
[0685]
步骤5：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0686][0687]
称取3-氟-4-(6-甲基-1,1-二氧化物-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸(20.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(31.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(34.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(11.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物21.5mg。
[0688]
ms(esi)m/z(m h)

＝545.1.
[0689]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(d,j＝7.8hz,1h),7.96(dd,j＝10.9,1.9hz,1h),7.89
–
7.81(m,3h),7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.71
–
7.64(m,2h),7.55
–
7.49(m,2h),7.47
–
7.42(m,1h),7.04(dd,j＝7.8,0.8hz,1h),6.61(d,j＝7.8hz,1h),5.18
–
5.08(m,2h),3.79
–
3.67(m,2h),3.27(q,j＝7.4hz,2h),2.45(s,3h),1.10(t,j＝7.3hz,3h).
[0690]
实施例10：(r)-4-(6-氯-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0691][0692]
制备方法与前述实施例1采用的制备方法类似。
[0693]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝7.8hz,1h),7.88
–
7.80(m,4h),7.72(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),7.65(d,j＝8.2hz,3h),7.57(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.39(t,j＝8.1hz,1h),5.16
–
5.04(m,2h),4.15(t,j＝6.3hz,2h),3.78
–
3.68(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),3.19(t,j＝6.4hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0694]
实施例11：(r)-4-(7-氯-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0695][0696]
步骤1：4-((4-氯-2-羟基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0697][0698]
称取4-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(410mg)溶于二氯甲烷(10ml)，室温加入三溴化硼(4.67g)，加毕反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物40.0mg。
[0699]
ms(esi)m/z(m h)

＝374.0.
[0700]
步骤2：4-(7-氯-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0701][0702]
称取4-((4-氯-2-羟基苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(40.0mg)、碳酸钾(95.0mg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入二溴乙烷(123.0mg)，体系于80℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物40.0mg。
[0703]
ms(esi)m/z(m h)

＝400.0.
[0704]
步骤3：4-(7-氯-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0705][0706]
称取4-(7-氯-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(40.0mg)溶于甲醇(5ml)中，加入氢氧化钠(36.0mg)水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物35.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0707]
ms(esi)m/z(m-h)-＝370.1.
[0708]
步骤4：(r)-4-(7-氯-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0709][0710]
称取4-(7-氯-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻唑啉-2-基)-3-氟苯甲酸(30.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(51.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(34.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(20.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物35.1mg。
[0711]
ms(esi)m/z(m h)

＝583.1.
[0712]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝7.8hz,1h),7.87
–
7.80(m,3h),7.71
–
7.60(m,4h),7.52(d,j＝2.1hz,1h),7.43(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),5.14
–
5.04(m,2h),4.40(dd,j＝5.6,3.3hz,2h),4.09
–
4.07(m,2h),3.74
–
3.65(m,2h),3.25(t,j＝7.3hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0713]
实施例12：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(8-甲基-1,1-二氧化物-4,5-二氢苯并[b][1,4,5]草硫唑-2-2(3h)-基)苯甲酰胺的制备
[0714][0715]
制备方法与前述实施例5采用的制备方法类似。
[0716]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(d,j＝7.8hz,1h),7.85
–
7.78(m,3h),7.64(dd,j＝8.5,2.0hz,3h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.35(t,j＝1.0hz,1h),7.18
–
7.11(m,1h),6.96(t,j＝8.0hz,1h),5.14
–
5.03(m,2h),4.32(t,j＝6.4hz,2h),4.09
–
3.99(m,2h),3.74
–
3.65(m,2h),3.25(q,j＝8.0hz,2h),2.41(s,3h),1.77
–
1.74(m,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0717]
实施例13：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0718][0719]
步骤1：3-氟-4-((5-氟-2-(2-羟乙基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
[0720][0721]
称取4-((2-(2-(苄氧基)乙基)-5-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(100.0mg)溶于甲醇(20ml)中，加入10％钯碳(20.0mg)，氢气置换三次，室温反应1小时，lcms显示原料反应完全。抽滤得滤液，甲醇洗涤滤饼，收集滤液减压浓缩。得标题化合物77.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0722]
ms(esi)m/z(m h)

＝386.0.
[0723]
步骤2：3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0724][0725]
称取3-氟-4-((5-氟-2-(2-羟乙基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯(77.0mg)、三苯基膦(210.0mg)溶于四氢呋喃(10ml)，0℃缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(162.0mg)，加毕，恢复至室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物61.0mg。
[0726]
ms(esi)m/z(m h)

＝368.0.
[0727]
步骤3：3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0728][0729]
称取3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(61.0mg)溶于甲醇(5ml)，加入氢氧化钠(36.0mg)的水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物54.0mg。
[0730]
ms(esi)m/z(m-h)-＝338.0.
[0731]
步骤4：(r)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0732][0733]
称取3-氟-4-(7-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸(54.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(84.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(34.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(51.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻得标题化合物25.1mg。
[0734]
ms(esi)m/z(m h)

＝551.1.
[0735]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.88
–
7.81(m,3h),7.74
–
7.71(m,1h),7.69
–
7.63(m,3h),7.60
–
7.53(m,2h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),5.14
–
5.05(m,2h),4.15(t,j＝6.4hz,2h),3.76
–
3.65(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),3.16(t,j＝6.4hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0736]
实施例14：(r)-4-(7-氯-8-氟-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶二唑-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0737][0738]
制备方法与前述实施例11采用的制备方法类似。
[0739]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.9hz,1h),7.88
–
7.81(m,3h),7.74(d,j＝6.2hz,1h),7.70
–
7.62(m,4h),7.33(t,j＝8.1hz,1h),5.13
–
5.04(m,2h),4.37(t,j＝4.4hz,2h),4.09(t,j＝4.4hz,2h),3.75
–
3.64(m,2h),3.26(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0740]
实施例15：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-n-((r-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0741][0742]
步骤1：3-氟-4-(6-羟基-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯的制备
[0743][0744]
称取3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(405.0mg)溶于乙腈(10ml)，室温加入三甲基碘硅烷(411.0mg)，加毕，继续反应6小时，tlc显示原料反应完全。体系加入硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物360mg。
[0745]
ms(esi)m/z(m h)

＝381.0.
[0746]
步骤2：乙基3-氟-4-(3-甲基-1,1-二氧化-6-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基]苯甲酸酯的制备
[0747][0748]
称取6-羟基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(360.0mg)溶于二氯甲烷(10ml)，室温依次加入n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(507.0mg)、三乙胺(106.0mg)，维持此温度反应30分钟，tlc显示原料反应完毕。体系加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物485.0mg。
[0749]
ms(esi)m/z(m h)

＝513.0.
[0750]
步骤3：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0751][0752]
称取乙基3-氟-4-(3-甲基-1,1-二氧化-6-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基]苯甲酸酯(100.0mg)、甲基三氟硼酸钾(49.0mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11.0mg)、磷酸钾(96.0mg)混悬于二氧六环/水(5ml/1ml)，氮气置换三次，体系于90℃反应1小时，tlc显示原料反应完毕。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得标题化合物77.0mg。
[0753]
ms(esi)m/z(m h)

＝379.1.
[0754]
步骤4：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0755][0756]
称取4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(77.0mg)溶于甲醇(5ml)，室温加入氢氧化钠(36.0mg)的水溶液(1ml)，加毕反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物60.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0757]
ms(esi)m/z(m h)

＝351.1.
[0758]
步骤5：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-n-((r-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0759][0760]
称取4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸(13.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(25.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(17.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(15.0mg)，室温反应30分钟，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物13.2mg。
[0761]
ms(esi)m/z(m h)

＝562.1.
[0762]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝7.8hz,1h),8.06(d,j＝8.1hz,1h),7.87
–
7.79(m,3h),7.73
–
7.64(m,3h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),5.13
–
5.07(m,2h),4.57
–
4.45(m,1h),3.75
–
3.68(m,2h),3.28
–
3.23(m,3h),3.17
–
3.08(m,1h),2.57(s,3h),1.23(d,j＝6.5hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0763]
实施例16：n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0764][0765]
步骤1：3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸的制备
[0766][0767]
称取3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸乙酯(40.0mg)溶于甲醇(5ml)，加入氢氧化钠(36.0mg)的水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。2.0m盐酸调节ph至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物35.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0768]
ms(esi)m/z(m h)

＝367.1.
[0769]
步骤2：n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酰胺的制备
[0770]
[0771]
称取3-氟-4-(6-甲氧基-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶基[2,3-e][1,2]噻嗪-2-基)苯甲酸(35.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(25.0mg)溶于四氢呋喃(3ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(17.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(22.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物15.5mg。
[0772]
ms(esi)m/z(m h)

＝578.1.
[0773]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝7.8hz,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h),7.89
–
7.80(m,3h),7.75
–
7.69(m,1h),7.69
–
7.62(m,2h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),6.93(d,j＝8.7hz,1h),5.15
–
5.05(m,2h),4.61
–
4.52(m,1h),3.95(s,3h),3.76
–
3.64(m,2h),3.26(q,j＝8.0hz,2h),3.17
–
3.03(m,2h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0774]
实施例17：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-4,5-二氢苯并[f][1,2]噻唑啉-2(3h)-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0775][0776]
制备方法与前述实施例16采用的制备方法类似。
[0777]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(d,j＝7.8hz,1h),7.91
–
7.72(m,3h),7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.49(brs,1h),7.43
–
7.33(m,2h),7.21
–
7.13(m,1h),6.43(brs,1h),5.14
–
5.02(m,2h),4.66(brs,1h),3.76
–
3.54(m,3h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),3.09
–
3.01(m,1h),2.38(s,3h),1.98
–
1.92(m,1h),1.70(brs,1h),1.12
–
1.04(m,3h),0.90(d,j＝6.7hz,3h).
[0778]
实施例18：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0779][0780]
步骤1：4-((n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基乙基-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0781]
[0782]
称取4-((4-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(200.0mg)、三苯基膦(420.0mg)、1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-醇(376.0mg)溶于四氢呋喃(10ml)，室温加入偶氮二甲酸二异丙酯(322.0mg)，体系于60℃反应20分钟，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物220.0mg。
[0783]
ms(esi)m/z(m h)

＝545.0.
[0784]
步骤2：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0785][0786]
称取4-((n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-氯-6-甲基吡啶)-3-磺酰胺基乙基-3-氟苯甲酸乙酯(220.0mg)溶于四氢呋喃(15ml)，加入四丁基氟化铵(0.55ml)，体系于微波90℃反应20分钟，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物51.0mg。
[0787]
ms(esi)m/z(m h)

＝395.0.
[0788]
步骤3：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0789][0790]
称取4-(3,7-二甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(51.0mg)溶于甲醇(5ml)，加入氢氧化钠(36.0mg)的水溶液(1ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，2.0m盐酸调节ph至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物30.0mg。
[0791]
ms(esi)m/z(m h)

＝367.1.
[0792]
步骤4：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0793][0794]
称取4-(n,4-二甲基环己烷磺酰胺基)-3-氟苯甲酸(15.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮
唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(23.0mg)溶于四氢呋喃(5ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(26.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(9.0mg)，加毕室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-tlc和prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物6.7mg。
[0795]
ms(esi)m/z(m h)

＝578.1.
[0796]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝7.8hz,1h),8.54(s,1h),7.88
–
7.77(m,3h),7.73
–
7.67(m,1h),7.67
–
7.60(m,2h),7.42
–
7.22(m,1h),7.17(s,1h),5.15
–
5.04(m,2h),4.82(brs,1h),4.72
–
4.63(m,1h),4.34(brs,1h),3.69(brs,2h),3.25(q,j＝8.0hz,2h),2.49(s,3h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0797]
实施例19：4-((s)-3,7-二甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-吡啶[4,3-b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0798][0799]
制备方法与前述实施例18采用的制备方法类似。
[0800]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝7.8hz,1h),8.54(s,1h),7.88
–
7.77(m,3h),7.73
–
7.67(m,1h),7.67
–
7.60(m,2h),7.42
–
7.22(m,1h),7.17(s,1h),5.15
–
5.04(m,2h),4.82(brs,1h),4.72
–
4.63(m,1h),4.34(brs,1h),3.69(brs,2h),3.25(q,j＝7.3hz,2h),2.49(s,3h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0801]
实施例20：(r)-4-(6-乙基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0802][0803]
步骤1：6-乙烯基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0804][0805]
称取1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-6-基三氟甲磺酸盐(70.0mg)、乙烯三氟硼酸钾盐(30mg)、碳酸钾(82mg)、四三苯基磷钯(12mg)混悬于二氧六环/水(2ml/0.4ml)中，氩气置换三次，体系于100℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓
缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物40.0mg。
[0806]
ms(esi)m/z(m h)

＝210.1.
[0807]
步骤2：6-乙基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物的制备
[0808][0809]
称取6-乙烯基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(40.0mg)溶于甲醇(3ml)中，分批缓慢加入钯碳(12.0mg,)，氢气置换三次，室温反应1小时，tlc显示原料消耗完全。过滤得滤液，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物26.0mg。
[0810]
ms(esi)m/z(m h)

＝212.1.
[0811]
步骤3：4-(6-乙基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯制备
[0812][0813]
称取6-乙基-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(75.0mg)、4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(450.0mg)、碳酸铯(350.0mg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)，氩气置换三次，依次加入碘化亚铜(8.0mg)、2-(2-甲基-1-氧代丙烷)环己酮(6mg)，氩气重新置换三次，体系于100℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物20.0mg。
[0814]
ms(esi)m/z(m h)

＝378.1.
[0815]
步骤4：4-(6-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0816][0817]
称取4-(6-乙基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(26.0mg)溶于甲醇/水(2.0ml/0.4ml)，加入氢氧化钠(55.0mg)，室温反应2小时，tlc显示原料消耗完全。用2.0m盐酸调ph至5～6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物20.0mg。
[0818]
ms(esi)m/z(m h)

＝350.1.
[0819]
步骤5：(r)-4-(6-乙基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0820]
[0821]
称取4-(6-乙基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸(20.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(68.0mg)溶于四氢呋喃(2ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(60.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(26.0mg)，加毕室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物1.4mg。
[0822]
ms(esi)m/z(m h)

＝561.1.
[0823]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝7.8hz,1h),7.85(dd,j＝11.2,8.9hz,3h),7.75
–
7.60(m,4h),7.41
–
7.29(m,3h),5.14
–
5.06(m,2h),4.13(t,j＝6.3hz,2h),3.70(dq,j＝11.1,6.0,5.3hz,2h),3.26(q,j＝7.4hz,2h),3.15(t,j＝6.3hz,2h),2.69(q,j＝1.4hz,2h),1.21(t,j＝7.6hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0824]
实施例21：(r)-4-(6-氯-7-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0825][0826]
制备方法与前述实施例1采用的制备方法类似。
[0827]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.90
–
7.79(m,4h),7.72(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.68
–
7.60(m,3h),7.37(t,j＝8.1hz,1h),5.13
–
5.08(m,2h),4.13(t,j＝6.3hz,2h),3.77
–
3.65(m,2h),3.25(q,j＝8.0hz,2h),3.13(t,j＝6.4hz,2h),2.39(s,3h),1.09(t,j＝7.4hz,3h).
[0828]
实施例22：4-(6-氯-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0829][0830]
制备方法与前述实施例16采用的制备方法类似。
[0831]
所得标题化合物经手性制备柱拆分得两种构型，保留时间分别为30.704min和37.908min。(仪器：waters 2695；色谱条件：色谱柱：ad-h；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v:v)；流速：1ml/min；柱温：25℃；进样量：60μl；)
[0832]
构型一(保留时间为30.704min)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.87
–
7.79(m,3h),7.76
–
7.62(m,5h),7.57(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),5.14
–
5.06(m,2h),4.34
–
4.23(m,1h),3.76
–
3.70(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,3h),3.07(dd,j＝16.5,11.5hz,1h),1.25(d,j＝6.4hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0833]
构型二(保留时间为37.908min)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.87
–
7.79(m,3h),7.76
–
7.62(m,5h),7.57(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,
1h),5.14
–
5.06(m,2h),4.34
–
4.23(m,1h),3.76
–
3.70(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,3h),3.07(dd,j＝16.5,11.5hz,1h),1.25(d,j＝6.4hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0834]
实施例23：4-((r)-7-氯-8-氟-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0835][0836]
制备方法与前述实施例18采用的制备方法类似。
[0837]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.91
–
7.83(m,2h),7.74(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),7.64(dd,j＝8.6,2.2hz,3h),7.52
–
7.41(m,2h),7.31
–
7.17(m,1h),5.22(t,j＝6.4hz,1h),4.61
–
4.36(m,3h),3.86(d,2h),3.18(q,j＝7.4hz,2h),1.19(t,j＝7.4hz,6h).
[0838]
实施例24：4-((r)-3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-n-((r))-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0839][0840]
步骤1：(r)-4-(((4-溴-n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0841][0842]
称取4-((4-溴-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(100.0mg)、三苯基磷(300.0mg)溶于四氢呋喃(4ml)，0℃依次加入(s)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-醇(380.0mg)、偶氮二羧酸二异丙酯(240.0mg)，加毕恢复至室温反应4小时，tlc显示原料消耗完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物100.0mg。
[0843]
ms(esi)m/z(m h) ＝592.1.
[0844]
步骤2：乙基(r)-4-(7-溴-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸酯制备
[0845][0846]
称取(r)-4-(((4-溴-n-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-氟苯甲酸乙酯(100.0mg)溶于四氢呋喃(4ml)，加入四丁基氟化铵(0.25ml,1.0m in thf)，微波80℃下反应10分钟，tlc显示反应完全。反体系倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物50.0mg。
[0847]
ms(esi)m/z(m h)

＝458.0.
[0848]
步骤3：(r)-4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
[0849][0850]
称取乙基(r)-4-(7-溴-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸酯(15.0mg)、甲基硼酸(4.0mg)、磷酸钾(20.0mg)混悬于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.0mg)，氩气置换三次，体系于100℃反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物10mg。
[0851]
ms(esi)m/z(m h) ＝394.1.
[0852]
步骤4：(r)-4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸的制备
[0853][0854]
称取(r)-4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯(10.0mg)溶于甲醇/水(2.0ml/0.4ml)，加入氢氧化钠(20.0mg)，室温反应1小时，tlc显示原料消耗完全。2.0m盐酸调ph至5～6，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得标题化合物10.0mg，未进一步纯化直接用于下一步。
[0855]
ms(esi)m/z(m h)

＝366.0.
[0856]
步骤5：4-((r)-3,7-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-n-((r))-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0857][0858]
称取(r)-4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸(10.0mg)、o-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-n,n”,n
”‑
四甲基脲六氟磷酸酯(12.0mg)溶于四氢呋喃(2ml)，依次加入n,n-二异丙基乙胺(10.0mg)、(r)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(10.0mg)，加毕，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经prep-hplc纯化，冷冻干燥得标题化合物1.46mg。
[0859]
ms(esi)m/z(m h)

＝577.1.
[0860]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝7.8hz,1h),7.82(dd,j＝8.4,1.8hz,3h),7.64(d,j＝8.2hz,3h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.24
–
6.95(m,3h),5.12
–
5.06(m,2h),4.49
–
4.46(m,3h),3.77
–
3.60(m,2h),3.25(q,j＝7.4hz,2h),2.37(s,3h),1.18
–
0.89(m,6h).
[0861]
实施例25：(s)-4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0862][0863]
制备方法与前述实施例24采用的制备方法类似。
[0864]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝8.0hz,1h),7.93
–
7.75(m,3h),7.64(d,j＝8.2hz,3h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.28
–
6.94(m,3h),5.15
–
5.03(m,2h),4.49
–
4.32(m,3h),3.82
–
3.61(m,2h),3.26(q,j＝7.3hz,2h),2.38(s,3h),1.11
–
1.07(m,6h).
[0865]
实施例26：4-(7-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0866][0867]
制备方法与前述实施例24采用的制备方法类似。
[0868]
所得标题化合物经手性制备柱拆分得两种构型，保留时间分别为35.476min和39.146min。(仪器：waters 2695；色谱条件：色谱柱：ad-h；流动相：正己烷/异丙醇＝70/30(v:v)；流速：0.8ml/min；柱温：25℃；进样量：50μl；)
[0869]
构型一(保留时间为35.476min)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.9hz,1h),7.90
–
7.75(m,3h),7.73
–
7.53(m,4h),7.49(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.21(brs,1h),5.15
–
5.00(m,2h),4.61
–
4.19(m,3h),3.77
–
3.62(m,2h),3.25(q,j＝7.4hz,2h),1.09
(t,j＝7.3hz,6h).
[0870]
构型二(保留时间为39.146min)：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝7.9hz,1h),7.90
–
7.75(m,3h),7.73
–
7.53(m,4h),7.49(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.21(brs,1h),5.15
–
5.00(m,2h),4.61
–
4.19(m,3h),3.77
–
3.62(m,2h),3.25(q,j＝7.4hz,2h),1.09(t,j＝7.3hz,6h).
[0871]
实施例27：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0872][0873]
步骤1：2-(2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
[0874][0875]
称取n-(叔丁基)-2-(2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺(500.0mg)溶于三氟乙酸(5ml)，室温反应1小时，tlc显示原料反应完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠反洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物300mg。
[0876]
ms(esi)m/z(m h)

＝230.1.
[0877]
步骤2：3-氟-4-((2-(2-羟丙基)-4-甲基苯基)磺酰胺基)苯甲酸乙酯的制备
[0878][0879]
称取2-(2-羟丙基)-4-甲基苯磺酰胺(90.0mg)、4-溴-3-氟苯甲酸乙酯(780.0mg)、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-i-丙基-11'-联苯(42.0mg)、氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(ii)(62mg)、叔丁醇钾(131.0mg)混悬于1,4-二氧六环(3ml)中，氩气置换三次，体系于100℃反应2小时，tlc显示原料消耗完全。加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化，得标题化合物60mg。
[0880]
ms(esi)m/z(m h)

＝396.1.
[0881]
步骤3：4-(3,6-二甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
二氧化物-4,5-二氢苯并[f][1,2]噻唑啉-2(3h)-基)苯甲酰胺的制备
[0895][0896]
制备方法与前述实施例1采用的制备方法类似。
[0897]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(d,j＝7.8hz,1h),7.89
–
7.74(m,3h),7.66
–
7.61(m,2h),7.60
–
7.52(m,2h),7.38(d,j＝1.8hz,1h),7.23(ddd,j＝7.9,1.8,0.8hz,1h),6.79(t,j＝8.0hz,1h),5.17
–
5.01(m,2h),4.05
–
3.83(m,2h),3.77
–
3.59(m,2h),3.33
–
3.30(m,2h),3.26(q,j＝7.4hz,2h),2.39(s,3h),1.94
–
1.79(m,2h),1.09(t,j＝7.4hz,3h).
[0898]
实施例29：4-((s)-7-氯-8-氟-3-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0899][0900]
制备方法与前述实施例18采用的制备方法类似。
[0901]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.91
–
7.84(m,2h),7.74(dd,j＝10.4,1.9hz,1h),7.64(dd,j＝8.7,2.2hz,3h),7.47(dd,j＝8.8,7.1hz,2h),7.24(brs,1h),5.23(t,j＝6.4hz,1h),4.64
–
4.39(m,3h),3.86(d,2h),3.18(q,j＝7.4hz,2h),1.19(t,j＝7.4hz,6h).
[0902]
实施例30：4-(7-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0903][0904]
制备方法与前述实施例16采用的制备方法类似。
[0905]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝7.8hz,1h),7.90
–
7.79(m,3h),7.75(d,j＝7.0hz,2h),7.70(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.68
–
7.61(m,2h),7.60(d,j＝8.9hz,1h),7.25(t,j＝7.9hz,1h),5.15
–
5.05(m,2h),4.31
–
4.24(m,1h),3.77
–
3.63(m,2h),3.29
–
3.22(m,3h),3.03(dd,j＝16.5,11.5hz,1h),1.26(d,j＝6.4hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0906]
实施例31：4-(7-氯-4-甲基-1,1-二氧化物-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0907]
[0908]
制备方法与前述实施例18采用的制备方法类似。
[0909]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(dd,j＝7.9,2.1hz,1h),7.87
–
7.80(m,3h),7.70
–
7.61(m,4h),7.52(d,j＝2.1hz,1h),7.45
–
7.39(m,1h),7.26
–
7.21(m,1h),5.13
–
5.05(m,2h),4.44(t,j＝8.2hz,1h),4.15(dd,j＝15.2,9.9hz,1h),3.83
–
3.76(m,1h),3.75
–
3.63(m,2h),3.25(q,j＝7.3hz,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h),1.09(t,j＝7.3hz,3h).
[0910]
实施例32：4-((s)-7-氯-3-甲基-1,1-二氧化-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]草噻嗪-2-基)-n-((r)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0911][0912]
制备方法与前述实施例24采用的制备方法类似。
[0913]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04
–
8.92(m,2h),8.24(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.87(dt,j＝10.5,2.1hz,1h),7.74
–
7.66(m,2h),7.60(d,j＝8.5hz,1h),7.55
–
7.45(m,1h),7.35(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),7.31
–
7.15(m,1h),5.19(q,j＝6.9hz,1h),5.04(t,j＝6.0hz,1h),4.71
–
4.24(m,3h),3.91
–
3.76(m,2h),3.44
–
3.41(m,2h),1.13(t,j＝7.3hz,6h).
[0914]
实施例33：4-(3,7-二甲基-1,1-二氧化物-4,5-二氢苯并[f][1,2]噻唑啉-2(3h)-基)-n-((r)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-3-氟苯甲酰胺的制备
[0915][0916]
制备方法与前述实施例17采用的制备方法类似。
[0917]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00
–
8.91(m,2h),8.22(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.84(dd,j＝13.6,5.3hz,1h),7.68(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.57
–
7.47(m,1h),7.40(dd,j＝8.1,3.4hz,2h),7.17(d,j＝7.9hz,1h),6.44(s,1h),5.23
–
5.09(m,1h),5.10
–
5.01(m,1h),4.67(s,1h),3.87
–
3.76(m,2h),3.60(t,j＝13.6hz,1h),3.39(q,j＝7.3hz,2h),3.06(dd,j＝14.5,6.6hz,1h),2.39(s,3h),1.96(dd,j＝14.8,6.6hz,1h),1.77
–
1.65(m,1h),1.12(td,j＝7.4,1.3hz,3h),0.91(s,3h).
[0918]
实施例34：5-((s)-7-氯-8-氟-3-甲基-1,1-二氧基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4,5]恶二唑-2-基)-n-((r)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-6-甲基吡啶酰胺的制备
[0919][0920]
制备方法与前述实施例18采用的制备方法类似。
[0921]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(dd,j＝8.1,6.0hz,1h),7.88
–
7.62(m,7h),7.53
(dd,j＝8.1,4.3hz,1h),5.24
–
5.16(m,1h),5.18
–
5.09(m,1h),4.84
–
4.73(m,1h),4.65
–
4.44(m,1h),4.18(dd,j＝13.5,10.4hz,1h),3.81(t,j＝5.6hz,2h),3.27(dt,j＝8.2,6.8hz,2h),2.73(s,1h),2.68(s,2h),1.43(d,j＝6.8hz,1h),1.10(t,j＝7.3hz,3h),0.88(d,j＝7.1hz,2h).
[0922]
生物试验
[0923]
测试例1：体外活性测试1
[0924]
1.实验目的
[0925]
测定本发明化合物对rorγ受体的抑制活性。
[0926]
2.实验材料及仪器
[0927]
hek293t细胞(atcc,cat#crl-3216)；pgl4.35[luc2p/9xgal4 uas/hygro](promega)；pbind-rorγvector；细胞培养基；高浓度葡萄糖；胎牛血清；青霉素-链霉素；羟乙基哌嗪乙磺酸；i降低血清培养基(gibico)；glo
tm
荧光素酶检测系统(promega)；transit-293转染试剂(mirus)；乌苏酸(sigma)；384孔细胞培养板(perkinelmer)；384孔聚丙烯微孔板(labcyte)；co2培养箱；细胞计数器；摇床(thermo)。
[0928]
3.实验步骤
[0929]
3.1准备10mm的乌苏酸溶液和100％dmso阴性对照。
[0930]
3.2细胞孵育按照atcc推荐流程进行，并在细胞生长对数期用于测试。
[0931]
3.3移去细胞培养液，用pbs缓冲液冲洗细胞。
[0932]
3.4向细胞培养瓶中加入胰酶替代物溶液，使细胞分离。用完整的生长培养基洗涤细胞一次。
[0933]
3.5用pbs洗涤细胞两次，去除酚红，在培养基中复苏至适当浓度。只有存活率大于90％的细胞才用于检测。
[0934]
3.6将2.5*106hek293t细胞移入60mm培养皿中，在37℃、5％co2环境下孵育16小时。
[0935]
3.7将质粒转染入细胞，在37℃、5％co2环境下孵育5-6小时。
[0936]
3.8将25nl化合物稀释液转移到384孔微孔板中。
[0937]
3.9将hek293t细胞转移到384孔细胞培养板中，每个孔约有17000个细胞。在37℃、5％co2环境下孵育18-20小时。
[0938]
3.10向细胞培养板的每个孔中加25μl稳定的glo
tm
荧光素酶检测试剂，记录荧光读数。
[0939]
3.11通过graphpad prism 6.0软件绘制抑制率与化合物浓度的对数曲线，计算待测化合物的ic
50
值。
[0940]
本发明化合物对rorγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的ic
50
值见表1。
[0941]
表1本发明化合物对rorγ体外活性的ic
50
值
[0942]
[0943][0944]
其中ua的cas no.为77-52-1。
[0945]
结论：从上表可以看出，本发明化合物对rorγ受体具有明显的抑制作用，其中大部分化合物的活性效果非常显著。
[0946]
测试例2：药效学测试
[0947]
1.实验目的
[0948]
本发明化合物对il-17酶联免疫定量分析活性测定
[0949]
2.实验材料及仪器
[0950]
人外周血单核细胞(pbmc)；淋巴细胞培养基(zenbio)；texmacs(miltenyi biotec)；t细胞刺激介质；人il-17酶联免疫试剂盒(r&d系统)；co2培养箱(fisherscientific)；离心机(fisherscientific)；96孔细胞培养板(fisher scientific)；酶标仪(tecan)。
[0951]
3.实验步骤
[0952]
将冻存的人外周血单核细胞(pbmc)在预热的淋巴细胞培养基中快速复苏，离心1000rpm，10min，除去细胞培养上清液，将细胞轻轻悬浮于texmacs培养基中，计数细胞。在细胞悬液中按比例加入t细胞刺激介质(anti-hcd28:5μg/ml；rhtgf-β1:5ng/ml；rhil-6:20ng/ml；rhil-23:10ng/m)，然后以100μl外周血单核细胞(4*105)/孔的密度将细胞接种于96孔细胞培养板中。使用texmacs培养基梯度稀释待测化合物，分别加入各实验孔中，每组2个平行孔。准备只含细胞不含t细胞刺激介质的阴性对照孔，以得到背景读数。将细胞培养板放置于5％co2和37℃培养箱孵育2天。药物处理2天后收取细胞培养上清液，离心去除悬浮物。然后使用il-17酶联免疫试剂盒定量上清液中il-17。使用graphpadprism 6.0计算待测化合物的ec
50
值。
[0953]
本发明化合物对il-17的分泌具有较好的抑制作用。
[0954]
测试例3：药代动力学测试
[0955]
1.实验目的
[0956]
本发明化合物对肝微粒体稳定性实验测定
[0957]
2.实验材料
[0958]
缓冲液：100mm的磷酸钾缓冲液,ph＝7.4和10mm mgcl2化合物溶液的配制：
[0959]
2.1 100μm工作溶液的配制：取5μl测试组或对照组的储备液(10mm)，用495μl甲醇稀释，所得化合物浓度为100μm(99％meoh)。
[0960]
2.2 10μm工作溶液的配制：取50μl的100μm工作溶液，用450μl的100mm的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μm(9.9％meoh)。
[0961]
nadph(原型辅酶ii)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1.0unit/ml)：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(chem-impex)；异柠檬酸(sigma-aldrich)；异柠檬酸脱氢酶(sigma-aldrich)。
[0962]
肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/ml)：
[0963]
肝微粒体种属供应商人肝微粒体corning小鼠肝微粒体xenotech食蟹猴肝微粒体corning
[0964]
终止液：含有100ng/ml甲苯磺丁脲和100ng/ml拉贝洛尔为内标物的乙腈溶液。
[0965]
本发明的化合物具有较好的代谢稳定性。