使用塞尼卡谷病毒（SVV）治疗癌症的组合物和方法与流程

使用塞尼卡谷病毒(svv)治疗癌症的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年4月11日提交的美国临时申请号62/832,509的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.公开的发明涉及用于治疗癌症的组合物和方法。更具体地，公开的发明涉及使用溶瘤病毒在对象中治疗癌症的领域。


背景技术：

4.由于溶瘤病毒能够在不损伤正常细胞的情况下杀伤肿瘤，因此溶瘤病毒已显示出作为抗癌剂的巨大潜力。溶瘤病毒塞尼卡谷病毒(seneca valley virus，svv)最初显示出可以复制并且杀伤具有神经内分泌特性的癌细胞，例如小细胞肺癌(small cell lung cancer，sclc)、多种实体儿科癌和类癌。遗憾的是，sclc和实体儿科癌患者都是一些最难治疗的癌症，因为患者在未能对标准护理治疗做作出响应或已产生抗性之后寿命很短。来自临床试验的数据显示在肿瘤周围的正常组织内没有svv感染或复制的迹象。然而，尽管基于svv的溶瘤病毒治疗具有巨大潜力，但许多肿瘤对svv治疗没有响应。
5.已知炭疽毒素受体1(anthrax toxin receptor 1，antxr1)在疾病发展过程中促进血管生成并且不是正常细胞生理学所需的。最近，antxr1被证明可以与svv直接且特异性地相互作用。肿瘤细胞上的antxr1表达被证明是svv感染所必需的。然而，antxr1在多种类型的实体癌肿瘤上的存在不足以有利于svv的最佳允许性和复制以及因此杀伤癌细胞。
6.发明概述
7.本文提供了在有此需要的对象中治疗癌症的方法。该方法包括向对象施用有效量的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，其中癌症的特征在于(a)炭疽毒素受体1(antxr1)的表达水平高于antxr1参考值，并且(b)i型干扰素(ifn-i)的表达水平低于ifn-i参考值，其中还向对象施用包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂。
8.本文还提供了在有此需要的对象中治疗癌症的另一些方法。所述方法包括向对象施用包含jak抑制剂的ifn-i抑制剂和有效量的svv或svv衍生物，其中癌症的特征在于antxr1的表达水平高于antxr1参考值，并且其中ifn-i抑制剂降低癌症中ifn-i的表达水平，从而有利于svv或svv衍生物的复制以及杀伤癌症。
9.本文还提供了预测癌症治疗效力的方法，所述癌症治疗包含与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物。该方法包括确定来自对象的癌症中antxr1的表达水平和ifn-i的表达水平，其中(a)antxr1的表达水平高于antxr1参考值并且(a)ifn-i表达水平低于ifn-i参考值预示治疗有效，并且其中当预测为治疗有效时，建议对对象进行治疗。
10.本文还提供了用于在对象中治疗癌症的药物组合物。所述药物组合物包含：包含jak抑制剂的ifn-i抑制剂、svv或svv衍生物和可药用载体。
11.还提供了与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述癌症的特征在于炭疽毒素受体1(antxr1)的表达水平高于antxr1参考值，并且i型干扰素(ifn-i)的表达水平低于ifn-i参考值。
12.本文还提供了用于确定对癌症治疗具有有效响应的倾向的试剂盒(kit)，所述癌症治疗包含与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物。所述试剂盒包含用于确定来自对象的癌症中antxr1表达水平的试剂和用于确定来自对象的癌症中ifn-i表达水平的试剂。
13.附图简述
14.为了举例说明本发明，在附图中示出了本发明的某些实施方案。然而，本发明不限于附图中所示的实施方案的精确布置和手段。
15.图1是描绘使用药物改变对塞尼卡谷病毒(svv)这一病毒介导的杀伤的易感性的实例的直方图。将htb-126细胞(三阴性乳腺癌，triple negative breast cancer，tnbc)在12.5微摩尔托法替尼(tofacitinib)中预处理24小时，然后用50个svv病毒颗粒(viral particle，vp)/细胞感染。重复的标准差表示为误差条(vp/细胞，其中每100个vp具有1pfu或tcid 50单位)。
16.图2是描绘对塞尼卡谷病毒感染易感的三阴性乳腺癌细胞(bt-549)的实例的直方图。用多种药物化合物进行的处理显示在tnbc细胞系中的svv复制和细胞死亡显著增强。
17.图3是描绘使用药物改变对塞尼卡谷病毒(svv)这一病毒介导的杀伤的易感性的实例的直方图。将u2os细胞(骨肉瘤)在药物化合物中预处理24小时以破坏固有抗病毒响应，从而允许提高病毒介导的杀伤。鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼和富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)提高了塞尼卡谷病毒介导的细胞杀伤。
18.图4是描绘使用药物改变对塞尼卡谷病毒(svv)这一病毒介导的杀伤的易感性的实例的直方图。将hct-116细胞(结直肠癌细胞)在药物化合物中预处理24小时以破坏固有抗病毒响应，从而允许提高病毒介导的杀伤。帕比司他(panobinostat)和伏立诺他(vorinostat)提高了塞尼卡谷病毒病毒介导的细胞杀伤，而托法替尼和富马酸二甲酯显示出的作用较小。
19.图5是显示svv和jaki的组合协同杀伤三阴性乳腺癌(tnbc)系的直方图。即使在抑制i型ifn的情况下，svv对仅杀伤肿瘤细胞具有极强的选择性，因为受体antxr1/tem 8对肿瘤细胞具有极强的选择性。用托法替尼化合物(1pfu/细胞的svv和0.8um的托法替尼)进行的处理显示tnbc细胞系中svv复制和细胞死亡显著增强。
20.图6是表示预测基因组(ifn、myc和ifi35)的弹性网络最小化的接受者操作特征(receiver operating characteristic，roc)曲线的图。为了确定最小预测基因组，使用了弹性网络。接受者操作特征的曲线下面积(area under the curve，auc)是通过一系列调整参数计算的，参数λ控制弹性网络惩罚的整体强度。使用6倍交叉验证(读取点)计算平均auc。不确定性表示为标准差。垂直虚线表示λ的最佳值，该值给出最小平均交叉验证误差或显示误差在最小值的一个标准误差内的模型。
21.图7是表示roc的图，其显示出最小的ifn特征与完整的ifn基因组(具有44个基因)表现一样好。
22.图8是表示roc的图，其显示出最小的ifn特征(例如ifi35)与完整的ifn基因组表现一样好。绘制了最小干扰素特征或完整ifn基因组的接受者操作特征曲线。显示出，基于比较两个roc曲线的delong方法，最小ifn基因组与完整ifn基因组表现相似。与单独的antxr1相比，ifn antxr1和最小ifn antxr1的灵敏度和特异度是最佳的。
23.图9是表示多种肿瘤样品(自主神经节、骨、乳房、中枢、造血、肾、大肠、肝、肺、食管、卵巢、胰、前列腺、皮肤、软组织)中多种ifn特征基因的ifn表达矩阵的热图。
24.图10是表示多种肿瘤样品(自主、骨、乳房、中枢、造血、肾、大肠、肝、肺、食管、卵巢、胰、前列腺、皮肤、软组织)中多种ifn特征基因的ifn相关矩阵的热图。
25.图11是举例说明预测为仅允许(permissive，p)与非允许(non-permissive，np)的肿瘤分数(按部位：自主神经节)的条形图。
26.图12是显示出所有实体癌适应证的至少65％具有表达svv感染所必需水平的antxr1/tem 8的条形图。60至95％的主要适应证表达tem 8。100％的所有实体癌适应证都在癌症基质细胞中具有以高水平表达的tem8。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
27.图13是举例说明预测为允许的肺肿瘤分数的条形图。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
28.图14是举例说明预测为允许的乳腺肿瘤分数的条形图。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
29.图15是举例说明预测为允许的骨肿瘤分数的条形图。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
30.图16是举例说明(通过驱动因素)预测为允许的乳腺肿瘤分数的条形图。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
31.图17是举例说明(通过驱动因素)预测为允许的乳腺肿瘤分数的图。p：允许；np：非允许；和hdcai/jaki：允许使用hdca和/或jak抑制剂处理。
32.图18是表示预测分析的具有0.9截止值的auc最小化的图。
33.图19是列出了癌细胞系的一系列数据预测及其对允许或非允许svv复制的预测状态的表格。
34.发明详述
35.本发明涉及使用塞尼卡谷病毒(svv)或其衍生物用于在对象中治疗癌症的组合物和方法。本发明的svv和svv衍生物可用于多种应用，例如治疗癌症、降低或抑制癌细胞生长以及提高患有癌症的对象的存活。公开的方法特别依赖于来自对象的癌组织中antxr1表达的水平和ifn-i表达的水平。本文还提供了用于预测svv治疗效力的方法和用于确定svv治疗效力的试剂盒。
36.定义
37.除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管在本发明的测试实践中可以使用与本文描述的方法或材料类似或等同的任何方法和材料，但本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明中，将使用以下术语。
38.还应理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，而不旨在限制。
39.本文中没有数量词修饰的名词表示一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)语法对象。举例来说，“元件”意指一个元件或多于一个元件。
40.如本文所用，术语炭疽毒素受体1(antxr1)或肿瘤内皮标志物8(tumor endothelial marker 8，tem 8)可互换使用。antxr1基因编码的蛋白质是i型跨膜蛋白。antxr1/tem 8是肿瘤特异性内皮标志物，其与多种癌症(例如结直肠癌)的肿瘤血管形成有关。
41.如本文所用，当提及测量值(例如量、持续时间等)时，术语“约”意在涵盖指定值的
±
20％或
±
10％、更优选
±
5％、甚至更优选
±
1％并且还更优选
±
0.1％的变化，因为这样的变化适合于进行所公开的方法。
42.术语“生物”或“生物样品”是指从生物体或从生物体的组分(例如细胞)获得的样品。样品可以是任何生物组织或流体。样品通常是“临床样品”，其为来源于患者的样品。这样的样品包括但不限于骨髓、心脏组织、痰、血液、淋巴液、血细胞(例如白细胞)、组织或细针穿刺活检样品、尿、腹腔液和胸膜液，或从其来源的细胞。生物样品还可以包括组织切片，例如为组织学目的而取的冷冻切片。
43.如本文所用，术语“包含/括”、“包括/含”、“含有/包含”和“特征在于”是可互换的、包容性的、开放式的并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。本文中对术语“包含/括”的任何记载，特别是在组合物的组分的描述中或在装置的元件的描述中，被理解为涵盖基本上由所记载组分或元件组成和由所记载组分或元件组成的那些组合物和方法。
44.如本文所用，术语“由
……
组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。
45.如本文所用，术语“衍生物”指定病毒的衍生物相对于模板病毒核酸或氨基酸序列可具有核酸或氨基酸序列差异。例如，svv衍生物可以指具有与atcc专利保藏号pta-5343的野生型svv核酸或氨基酸序列不同的核酸或氨基酸序列的svv。在一些实施方案中，svv衍生物涵盖svv突变体、svv变体或经修饰的svv(例如经遗传改造的svv)。在一些实施方案中，修饰svv衍生物被修饰为能够识别不同的细胞受体或能够逃避免疫系统同时仍然能够侵入、复制并杀伤目的细胞(即癌细胞)。一般而言，svv或svv衍生物可以来源于已经预先存在的病毒储备物，该储备物经传代产生更多病毒。svv或svv衍生物也可以来源于质粒。
46.如本文所用，“更高”是指这样的表达水平，其与对照参考相比高至少10％或更多，例如20％、30％、40％或50％、60％、70％、80％、90％或更多，和/或为1.1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍、2.0倍高或更多，以及其间的任何和所有整体或部分增量。本文公开的高于参考值的表达水平是指高于来自在健康对象中测量的或者本领域定义或使用的表达(mrna或蛋白)的正常或对照水平的表达水平(mrna或蛋白)。
47.如本文所用，“较低”是指这样的表达水平，其与对照参考相比低至少10％或更多，例如20％、30％、40％或50％、60％、70％、80％、90％或更多，和/或为1/1.1、1/1.2、1/1.4、1/1.6、1/1.8、1/2.0低或更多，以及其间的任何和所有整体或部分增量。本文公开的低于参考值的表达水平是指低于来自在健康对象中测量的或者本领域定义或使用的表达(mrna或蛋白)的正常或对照水平的表达水平(mrna或蛋白)。
48.如本文所用，术语“对照”或“参考”可以互换使用并且是指用作比较标准的值。
49.如本文所用，“组合治疗”意指第一药剂与另外的药剂联合施用。“与
……
组合”或“与
……
联合”是指施用一种治疗模式还有另外的治疗模式。因此，“与
……
组合”是指一种治疗模式在向个体递送其他治疗模式之前、同时或之后施用。这样的组合被认为是单一治疗方案或方案的部分。
50.术语“i型干扰素(ifn-i)”在本文中是指参与调节具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能的免疫系统的活性的干扰素蛋白或基因。如本文所用，ifn-i包括包含或调节i型ifn途径的任何蛋白、基因或转录物组。哺乳动物中ifn-i的实例包括但不限于ifn-α(alpha)、ifn-β(beta)、ifn-κ(kappa)、ifn-δ(delta)、ifn-ε(epsilon)、ifn-τ(tau)、ifn-ω(omega)、和ifn-ζ(zeta)。ifn-i生物标志物(mrna或蛋白)可包括多种细胞因子(干扰素、白介素或其他生长因子)。例如，ifn-i生物标志物可包括
51.ifi35，ifn-α，ifn-β，ifn-κ，ifn-8，ifn-ε，ifn-τ，ifn-ω，和ifn-ζ，adar，irf9，ifitm3，ifitm2，usp18，loc144383，egr1，ifi6，gbp2，hla-a，hla-b，hla-c，hla-f，hla-g，irf8，ifi27，ifi35，ifit2，ifit1，ifit3，ifna1，ifna2，ifna4，ifna5，ifna6，ifna7，ifna8，ifna10，ifna14，ifna16，ifna17，ifna21，ifnar1，ifnar2，ifnb1，irf1，irf2，irf3，irf4，irf5，irf6，irf7，isg20，jak1，mx1，mx2，oas1，oas2，oas3，ip6k2，xaf1，psmb8，ptpn1，ptpn6，rnasel，hla-k，stat1，stat2，tyk2，hla-b，ifitm1，oasl，socs1，socs3和isg15。
52.如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白质或肽必须包含至少两个氨基酸，并且对可包含蛋白质或肽序列的最大氨基酸数没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，该术语指的是短链(例如其在本领域中通常也被称为肽、寡肽和寡聚体)和更长的链(其在本领域中通常被称为蛋白质，其中有很多类型)二者。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
53.如本文所用，噬斑形成单位(plaque forming unit，pfu)是指感染性病毒颗粒数的量度。其是通过噬斑形成测定确定的。
54.如本文所用，感染复数(multiplicity of infection，moi)是指感染每个细胞的平均病毒颗粒数。moi可以通过下式与pfu相关：
55.感染复数(moi)＝用于感染的病毒的噬斑形成单位(pfu)/细胞数。
56.如本文所用，术语“rna”被定义为核糖核酸。
57.在本发明的上下文中使用的术语“治疗”意指包括用于疾病或病症的治疗性治疗以及预防性或抑制性措施。如本文所用，术语“治疗”和相关术语例如其变化形式意指疾病状况或其至少一种症状的进展、严重程度和/或持续时间的降低。因此，术语“治疗”是指可以有益于对象的任何方案。治疗可以涉及现有病症或可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可包括治愈、减轻或预防作用。本文对“治疗性”和“预防性”治疗的提及应在其最广泛的背景下考虑。术语“治疗性的”不一定意味着治疗对象直到完全康复。类似地，“预防性”不一定意味着对象最终不会感染疾病状况。因此，例如，术语治疗包括在疾病或病症发作之前或之后施用药剂从而预防疾病或病症或者除去疾病或病症的所有迹象。作为另一个实例，在疾病的临床表现之后施用药剂以对抗疾病的症状包括对疾病的“治疗”。
58.如本文所用，术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(dna)，并且在合适的
情况下，核糖核酸(rna)。该术语还应理解为包括作为等同方案的由核苷酸类似物制成的rna或dna的类似物，以及作为适用于所描述实施方案的单链(有义或反义)和双链多核苷酸。est、染色体、cdna、mrna和rrna是可称为核酸的分子的代表性实例。
59.如本文所用，术语“药物组合物”是指在本发明中有用的至少一种化合物与其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、辅料、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：肿瘤内、静脉内、胸膜内、经口、气雾剂、肠胃外、眼科、经肺和表面施用。
60.术语“可药用载体”包括可药用盐、可药用材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与在对象体内或向对象携带或运输本发明化合物，以便其可以执行其预期功能。通常，这样的化合物被从一个器官或身体部分携带或运输到另一器官或身体部分。在与制剂的其他成分相容的意义上，每种盐或载体必须是“可接受的”并且对对象无害。可用作可药用载体的物质的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯、月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格溶液(ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲液；稀释剂；制粒剂；润滑剂；黏合剂；崩解剂；润湿剂；乳化剂；着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂；矫味剂；加香剂；防腐剂；抗氧化剂；增塑剂；胶凝剂；增稠剂；硬化剂；定型剂；助悬剂；表面活性剂；保湿剂；载体；稳定剂；和其他用于药物制剂的无毒相容物质，或其任意组合。如本文所用，“可药用载体”还包括与化合物的活性相容并且对象在生理上可接受的任何和所有包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以并入到组合物中。
61.如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”意指以下所需的由本发明的载体产生的病毒颗粒的量或感染单位：预防特定疾病状况，或者降低疾病状况或其至少一种症状或与其相关病症的严重程度和/或改善所述疾病状况或其至少一种症状或与其相关病症。
62.如本文所用，“对象”或“患者”可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠哺乳动物。优选地，对象是人。
63.范围：贯穿本公开内容，本发明的多个方面可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应该被解释为对本发明范围的不可改变的限制。因此，应该认为范围的描述已经具体公开了该范围内的所有可能的子范围以及单独的数值。例如，对范围例如1至6的描述应视为已明确公开了该范围内的子范围，例如1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3至6等，以及单独的数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这与范围的广度无关。
64.描述
65.本文提供了用于基于来自对象的癌症中antxr1表达水平和ifn-i表达水平在对象中治疗癌症的组合物和方法。
66.本发明的方法
67.在一个方面中，本文公开了在有此需要的对象中治疗癌症的方法。该方法包括施
用有效量的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，其中所述癌症的特征在于(a)炭疽毒素受体1(antxr1)的表达水平高于antxr1参考值，并且(b)i型干扰素(ifn-i)的表达水平低于ifn-i参考值。
68.在一个方面中，公开了在有此需要的对象中治疗癌症的另一种方法。该方法包括向对象施用ifn-i抑制剂和有效量的svv或svv衍生物，其中癌症的特征在于antxr1的表达水平高于antxr1参考值，并且其中ifn-i抑制剂降低癌症中ifn-i的表达水平，从而有利于svv或svv衍生物的复制以及杀伤癌症。
69.在另一个方面中，本文还公开了预测svv或svv衍生物在有此需要的对象中治疗癌症的效力的方法。该方法包括确定来自对象的癌症中antxr1的表达水平和ifn-i的表达水平，其中(a)antxr1的表达水平高于antxr1参考值并且(b)ifn-i的表达水平低于ifn-i参考值预示治疗有效，并且其中当预测为治疗有效时，建议对对象进行治疗。
70.本文提供的癌症治疗可以包括实体瘤的治疗或转移的治疗。转移是癌症的形式，其中转化的或恶性的细胞移动并将癌症从一个部位扩散至另一个部位。这样的癌症包括皮肤癌、乳腺癌、脑癌、子宫颈癌、睾丸癌等。更具体地，癌症可包括但不限于以下器官或系统：心脏、肺、胃肠、泌尿生殖道、肝、骨、神经系统、妇科、血液、皮肤和肾上腺。更具体地，本文的方法可用于治疗胶质瘤(神经鞘瘤(schwannoma)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤)、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤(paraganlioma)、脑膜瘤、肾上腺皮质癌、肾癌、多种类型的血管癌、成骨细胞骨癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫平滑肌瘤、唾液腺癌、脉络丛癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和巨核细胞白血病。皮肤癌包括恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤(karposi
′
s sarcoma)、痣发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩和银屑病。
71.在一些实施方案中，通过本公开的方法治疗的癌症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非小细胞鳞状细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝细胞癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、食管癌或软组织癌。
72.参考值或对昭
73.本文提供的方法包括将在来自对象的癌症中测量的antxr1或ifn-i表达水平与antxr1或ifn-i的参考表达值(即对照量)进行比较。
74.在一个实施方案中，antxr1或ifn-i的参考表达水平可以通过测量健康对象中antxr1或ifn-i的表达水平来获得。优选地，健康对象是年龄、性别和种族相似的对象并且从未被诊断出患有任何类型的严重疾病，特别是任何类型的癌症。
75.在另一个实施方案中，antxr1或ifn-i的参考表达值是本领域接受的antxr1或ifn-i的表达值。该参考值可以是通过应用标准统计学方法基于antxr1或ifn-i表达的平均值或均值计算的一组对象的基线值。
76.在一个实施方案中，表达水平通过选自以下的方法确定：检测基因的mrna、检测由基因编码的蛋白质以及检测由基因编码的蛋白质的生物学活性。
77.在本发明的某些方面，antxr1或ifn-i的表达水平是在来自对象的癌性样品中确定的。样品优选地包括肿瘤细胞、来自肿瘤细胞周围的任何流体(例如白血病血液或肿瘤组织)或与肿瘤生理接触或接近的任何流体，或者除本文所记载的那些之外的任何其他体液
也被认为包括在本文中。
78.测量方法
79.可以采用本领域技术人员已知的任何方法来确定转录或翻译水平的antxr1、ifn-i和/或另一些生物标志物的表达水平。例如，可以使用微阵列。微阵列是本领域已知的并且由表面组成，在该表面上与基因产物(例如mrna、多肽、其片段等)按顺序对应的探针可以特异性杂交或结合到已知位置。为了检测至少一种目的基因，通过将测试样品与至少一种核酸探针接触来形成杂交样品。用于检测antxr1和/或ifn-i的优选探针是能够与antxr1和/或ifn-i mrna杂交的经标记核酸探针。核酸探针可以是例如全长核酸分子或其部分，例如长度为至少10、15或20个核苷酸并且足以在严格条件下与合适的靶标特异性杂交的寡核苷酸。杂交样品维持在足以允许核酸探针与目的靶标特异性杂交的条件下。可以视情况在高严格条件或中等严格条件下进行特异性杂交。在一个优选实施方案中，用于特异性杂交的杂交条件是高严格的。然后使用标准方法检测特异性杂交(如果存在的话)。如果核酸探针与测试样品中的基因发生特异性杂交，则核酸探针中存在的序列也存在于对象的mrna中。也可以使用多于一种核酸探针。扫描仪检测到的杂交强度数据由affymetrix microarray suite(mass)软件自动获取并处理。使用150的靶标强度将原始数据归一化为表达水平。测量少量不同基因的mrna表达谱的另一种方法是通过例如经典的基因表达测定或低密度阵列-微流体卡(applied biosystems)。特别地，本发明优选地利用qpcr系统。非限制性实例包括商业试剂盒，例如可从bio-rad(berkley，california)商购获得的
80.样品(特别是mrna)的转录状态也可以通过本领域已知的其他核酸表达技术来测量。可以使用本领域技术人员已知的任何方法从样品中分离mrna。可用于分离rna的非限制性实例包括商业试剂盒，例如可从qiagen(netherlands)商购获得的或可从molecular research center，inc.(cincinnati，ohio)商购获得的mini kit the tri通常，经分离的mrna可以使用本领域已知的方法扩增。利用例如pcr或rt-pcr方法的扩增系统是本领域技术人员已知的。对于扩增技术的一般概述，参见例如dieffenbach gt al.，pcr primer：a laboratory manual，cold spring harbor laboratory press，new york(1995)。
81.另一种用于分析mrna表达的准确方法可以使用下一代测序(next generation sequencing，ngs)，包括第一、第二、第三以及后续的下一代测序技术。
82.在本文提供的另一些方面，确定肽、多肽的量或检测其生物学活性可以通过本领域中用于确定样品中肽或多肽的量的所有已知手段来实现。这些手段包括免疫测定装置和方法，其可以以不同的夹心、竞争或其他测定形式利用经标记的分子。这样的测定将产生指示肽或多肽存在或不存在的信号。此外，信号强度可以优选地与样品中存在的多肽的量直接或间接相关(例如成反比)。另外的合适的方法包括测量肽或多肽的特有的物理或化学特性，例如其精确的分子量或nmr谱。这些方法优选地包括生物传感器、与免疫测定偶联的光学装置、生物芯片、分析装置例如质谱仪、nmr-分析器、hplc、fplc或色谱装置。此外，方法包括western印迹、基于微板elisa的方法、全自动或机器人免疫测定(例如在elecsys
tm
分析器
上可用)、cba(酶促钴结合测定，例如在roche-hitachi
tm
分析器上可用)和乳胶凝集测定(例如在roche-hitachi
tm
分析器上可用)。
83.在一些实施方案中，对于本文公开的多种方法，基于antxr1 mrna或antxr1蛋白的水平确定antxr1的表达水平并且基于ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白的水平确定ifn-i的表达水平。在一个实施方案中，ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是选自以下的至少一种mrna或蛋白：
84.ifi35，ifn-α，ifn-β，ifn-κ，ifn-δ，ifn-ε，ifn-τ，ifn-ω，和ifn-ζ，adar，irf9，ifitm3，ifitm2，usp18，loc144383，egr1，ifi6，gbp2，hla-a，hla-b，hla-c，hla-f，hla-g，irf8，ifi27，ifi35，ifit2，ifit1，ifit3，ifna1，ifna2，ifna4，ifna5，ifna6，ifna7，ifna8，ifna10，ifna14，ifna16，ifna17，ifna21，ifnar1，ifnar2，ifnb1，irf1，irf2，irf3，irf4，irf5，irf6，irf7，isg20，jak1，mx1，mx2，oas1，oas2，oas3，ip6k2，xaf1，psmb8，ptpn1，ptpn6，rnasel，hla-k，stat1，stat2，tyk2，hla-b，ifitm1，oasl，socs1，socs3和isg15。
85.在另一个实施方案中，ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是ifi35 mrna或ifi35蛋白。
86.组合治疗
87.本文所述的使用svv或svv衍生物在对象中治疗癌症的组合物和方法在与用于治疗癌症的至少一种另外的化合物组合时可能是有用的。另外的化合物可包括已知用于治疗、预防或减轻癌症症状和/或转移的可商购获得的化合物。
88.在一个方面中，本文公开的药物组合物可以与治疗剂例如抗肿瘤剂组合使用，抗肿瘤剂包括但不限于化学治疗剂、抗细胞增殖剂或其任意组合。例如，本发明包括以下非限制性示例性类别的任何常规化学治疗剂：烷化剂；亚硝基脲类；抗代谢物；抗肿瘤抗生素；植物生物碱(plant alkyloid)；紫杉烷类；激素剂；和其他药剂。在另一个方面中，本文公开的药物组合物可与放射治疗组合使用。
89.大多数烷化剂是细胞周期非特异性的。在一些具体方面中，其通过交联dna双螺旋链中的鸟嘌呤碱基来阻止肿瘤生长。非限制性实例包括白消安(busulfan)、卡铂(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(dacarbazine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥盐酸盐(mechlorethamine hvdrochloride)、美法仑(melphalan)、丙卡巴肼(procarbazine)、噻替哌(thiotepa)和尿嘧啶氮芥(uracil mustard)。
90.抗代谢物在细胞周期的合成(s)阶段防止碱基并入dna中，阻止正常发生和分裂。抗代谢物的非限制性实例包括药物例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、氨甲蝶呤(methotrexate)和硫鸟嘌呤(thioguanine)。
91.抗肿瘤抗生素通常通过干扰细胞分裂所需的酶或通过改变围绕细胞的膜来阻止细胞分裂。这类药物包括蒽环类抗生素，例如多柔比星(doxorubicin)，其通过破坏dna的结构并终止dna的功能来防止细胞分裂。这些药剂是细胞周期非特异性的。抗肿瘤抗生素的非限制性实例包括阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、氮杂丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素c
(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carubicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-l-norleucine)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉索(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培来霉索(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)。
92.植物生物碱抑制或停止有丝分裂或抑制阻止细胞制造细胞生长所需蛋白质的酶。常用的植物生物碱包括长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)。然而，本发明不应被解释为仅限于这些植物生物碱。
93.紫杉烷类影响称为微管的细胞结构，微管在细胞功能中是重要的。在正常的细胞生长中，当细胞开始分裂时会形成微管，但一旦细胞停止分裂，微管就会被分解或破坏。紫杉烷类阻止微管分解，使得癌细胞被微管堵塞，无法生长和分裂。非限制性示例性紫杉烷类包括紫杉醇(paclitaxel)和多西他塞(docetaxel)。
94.激素剂和激素样药物用于某些类型的癌症，包括例如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。其通常与其他类型的化学治疗药物一起使用以增强其有效性。性激素用于改变雌性或雄性激素的作用或产生，并且用于减缓乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌的生长。抑制这些激素的产生(芳香化酶抑制剂)或作用(他莫昔芬(tamoxifen))通常可以用作治疗的辅助手段。一些其他肿瘤也是激素依赖性的。他莫昔芬是干扰雌激素活性的激素剂的一个非限制性实例，雌激素促进乳腺癌细胞的生长。
95.其他药剂包括化学治疗剂，例如博来霉素、羟基脲(hydroxyurea)、l-天冬酰胺酶(l-asparaginase)和丙卡巴肼。
96.化学治疗剂的其他实例包括但不限于以下及其可药用盐、酸和衍生物：mek抑制剂，例如但不限于瑞美替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)或考比替尼(cobimetinib)；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷、5-fu；雄激素，例如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮
(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如氨鲁米特(aminogluetethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨苯吖啶(amsacrine)；阿莫斯汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatrexate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；醋酸羟吡咔唑(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamo1)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖-k(polysaccharide-k，psk)；雷佐生(razoxane)；西索菲兰(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2
′
，2
″‑
三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronito1)；二溴卫矛醇(mitolacto1)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“ara-c”)(arabinoside)；环磷酰胺；噻替哌(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇(taxolo，bristol-myers squibb oncology，princeton，n.j.)和多西他塞(taxotere，rhone-poulenc rorer，antony，france)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素c；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine，dmfo)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicin)；和卡培他滨。
97.抗细胞增殖剂可进一步限定为凋亡诱导剂或细胞毒性剂。凋亡诱导剂可以是颗颗粒酶、bcl-2家族成员、细胞色素c、胱天蛋白酶或其组合。示例性颗粒酶包括颗粒酶a、颗粒酶b、颗粒酶c、颗粒酶d、颗粒酶e、颗粒酶f、颗粒酶g、颗粒酶h、颗粒酶i、颗粒酶j、颗粒酶k、颗粒酶l、颗粒酶m、颗粒酶n或其组合。在另一些具体方面中，bcl-2家族成员是例如bax、bak、bcl-xs、bad、bid、bik、hrk、bok或其组合。
98.在一些另外的方面中，胱天蛋白酶是胱天蛋白酶-1、胱天蛋白酶-2、胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-4、胱天蛋白酶-5、胱天蛋白酶-6、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8、胱天蛋白酶-9、胱天蛋白酶-10、胱天蛋白酶-11、胱天蛋白酶-12、胱天蛋白酶-13、胱天蛋白酶-14或其组合。在一些具体方面中，细胞毒性剂是tnf-α、多花白树毒蛋白(gelonin)、灵菌红素(prodigiosin)、核糖体抑制蛋白(ribosome-inhibiting protein，rip)、假单胞菌(pseudomonas)外毒素、艰难梭菌(clostridium difficile)毒素b、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)vaca、小肠结肠炎耶尔森菌(yersinia enterocolitica)yopt、紫色杆菌素(violacein)、二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid)、伊洛福芬(irofulven)、白喉毒素(diptheria toxin)、米托洁林(mitogillin)、蓖麻毒蛋白
(ricin)、肉毒毒素(botulinum toxin)、霍乱毒素(cholera toxin)、皂草毒蛋白6(saporin 6)
99.或其组合。
100.免疫治疗剂可以是但不限于白介素-2或其他细胞因子、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)信号传导的抑制剂，例如结合pd-1的单克隆抗体、伊匹单抗(ipilimumab)。免疫治疗剂还可以阻断细胞毒性t淋巴细胞相关抗原a-4(cytotoxic t lymphocytes associated antigen a-4，ctla-4)信号传导，并且其还可以与癌症疫苗以及基于树突细胞的治疗相关。
101.在一个实施方案中，向患有癌症的对象施用至少一种选自以下的抗癌治疗剂：检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、细胞因子、生长因子、光敏剂、毒素、sirna分子、信号传导调节剂、抗癌抗生素、抗癌抗体、血管生成抑制剂、化学治疗化合物、抗转移化合物、免疫治疗化合物、car治疗、基于树突细胞的治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、经改造的抗癌病毒或病毒衍生物及其任意组合。在一个实施方案中，至少一种抗癌治疗剂在施用svv或svv衍生物之前、同时或之后施用。
102.在一个实施方案中，向对象施用ifn-i抑制剂。本文所用的ifn-i抑制剂涵盖本领域已知的用于部分或完全地和暂时或永久地抑制、阻抑或降低i型ifn途径的任何药剂。
103.抑制剂包括sirna、核酶、反义分子、适配体、肽模拟物、小分子、组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase，hdac)抑制剂、janus激酶(janus kinase，jak)抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体和病毒肽及其任意组合。病毒肽可以是但不限于来自流感病毒的ns1蛋白或来自登革病毒的ns2b3蛋白酶复合物。
104.本领域已知并使用大量hdac抑制剂。最常见的hdac抑制剂与hdac的含锌催化结构域结合。这些hdac抑制剂可分为数组，根据其化学结构和与锌离子结合的化学部分命名。一些实例包括但不限于异羟肟酸或异羟肟酸盐(例如曲古抑菌素a或伏立诺他/saha(经fda批准))、氨基苯甲酰胺恩替诺特(entinostat)(ms-275)、泰克地那林(tacedinaline)(ci994)和莫西司他(mocetinostat)(mgcd0103)、环肽(apicidin、罗米地辛(romidepsin)(经fda批准))、环状四肽或环氧酮(例如trapoxin b)、缩肽、苯甲酰胺、亲电子酮和脂族羧酸化合物(例如丁酸酯、苯丁酸酯、丙戊酸酯和丙戊酸)。其他hdac抑制剂包括但不限于贝利司他(belinostat)(pxd101)、laq824和帕比司他(lbh589)。临床试验中hdca抑制剂的实例包括帕比司他(lbh-589)、贝利司他(pxd101)、恩替诺特(ms275)、莫西司他(mgcd01030)、吉维司他(givinostat)(itf2357)、普莱诺他(practinostat)(sb939)、西达本胺(chidamide)(cs055/hbi-8000)、quisinostat(jnj-26481585)、艾贝司他(abexinostat)(pci-24781)、chr-3996和ar-z2。
105.jak抑制剂抑制一种或更多种janus激酶家族酶(例如jak1、jak2、jak3和/或tyk2)的活性，从而干扰jak-stat信号传导途径。多种jak抑制剂在本领域中是已知的并用于治疗炎性疾病或癌症。jak抑制剂的一些非限制性实例是经fda批准的化合物，包括鲁索替尼(jakafi/jakavi)、托法替尼(jakvinus，以前称为tasocitinib和cp-690550)、奥拉替尼(oclacitinib)(apoquel)、巴瑞替尼(baricitinib)(olumiant，ly3009104)、得克替尼(decernotinib)(vx-509))。另一些jak抑制剂正在进行临床试验和/或用作实验药物。这些包括例如非戈替尼(filgotinib)(g-146034，glpg-0634)、赛度替尼(cerdulatinib)(prt062070)、gandotinib(ly-2784544)、来他替尼(lestaurtinib)(cep-701)、莫洛替尼
(momelotinib)(gs-0387，cyt-387)、帕克替尼(pacritinib)(sb1518)pf-04965842、乌帕替尼(upadacitinib)(abt-494)、吡西替尼(peficitinib)(asp015k、jnj-54781532)、菲卓替尼(fedratinib)(sar302503)、葫芦素i、chz868、abt-494、富马酸二甲酯(dmf，tecfidera)、glpg0634和cep-33779。
106.在一个实施方案中，向对象施用选自以下的至少一种ifn-i抑制剂：hdac抑制剂、jak抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体和病毒肽及其任意组合。在另一个实施方案中，所述至少一种ifn-i抑制剂在施用svv或svv衍生物之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，一旦svv已在肿瘤细胞中复制并且在添加抗癌治疗剂(例如检查点抑制剂)之前，则随后去除所述至少一种ifn-i抑制剂。
107.在一个实施方案中，抗癌治疗剂在施用所述至少一种ifn-i抑制剂之前、同时或之后施用。在一个实施方案中，抗癌治疗剂在施用所述至少一种ifn-i抑制剂之后施用。在另一个实施方案中，抗癌治疗剂在施用所述至少一种ifn-i抑制剂和svv或svv衍生物之后施用。
108.在一个实施方案中，先施用ifn-i抑制剂，然后进行svv或svv衍生物治疗。在一个实施方案中，一旦确认svv复制和癌细胞死亡，则终止ifn-i抑制剂的施用。例如，可以将癌细胞用ifn-i抑制剂(例如(5-(十四烷氧基)-2-呋喃甲酸)、乙酰辅酶a羧化酶抑制剂：tofa)进行治疗，24小时之后进行svv治疗，并随后两种治疗都可以持续数周，直到观察到稳健的svv复制并且检测到细胞死亡的标志物。然后可以终止用ifn-i抑制剂治疗并且可以开始用抗癌治疗剂(例如但不限于检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂或ctla-4抑制剂)。svv复制之后会产生多种核酸和细胞碎片，其可以触发免疫细胞(例如t细胞、nk、细胞、apc等)流入的激活以继续杀伤癌细胞，并且这个免疫应答过程通过终止ifn-i抑制进一步增强。
109.药物组合物和制剂。
110.本文还提供了包含svv或svv衍生物耗竭试剂的药物组合物用于本发明方法的用途。
111.这样的药物组合物为适合于施用于对象的形式，或者该药物组合物还可以包含一种或更多种可药用载体、一种或更多种另外的成分、或这些的一些组合。如本领域公知的，药物组合物的多种组分可以以生理学上可接受的盐的形式存在，例如与生理学上可接受的阳离子或阴离子组合。
112.在本文提供的一个实施方案中，可以施用可用于实施本发明方法的药物组合物以递送1ng/kg/天至100mg/kg/天的剂量。在另一个实施方案中，可以施用可用于实施本发明方法的药物组合物以递送1ng/kg/天至500mg/kg/天的剂量。本发明的药物组合物中活性成分、可药用载体和任何另外的成分的相对量将根据所治疗对象的身份、身材大小和病情并且还根据组合物的待施用途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
113.可用于本发明方法的药物组合物可适当地开发成用于吸入、经口、经直肠、经阴道、肠胃外、表面、经皮、经肺、鼻内、含服(buccal)、眼科、鞘内、静脉内或另外的施用途径。其他考虑的制剂包括投射的纳米颗粒、脂质体制剂、包含活性成分的重新密封的红细胞和基于免疫学的制剂。施用途径对技术人员来说是显而易见的，并且取决于许多因素，包括所治疗疾病的类型和严重程度、所治疗的兽医学患者或人患者的类型和年龄等。
114.本文中所述药物组合物的制剂可通过药理学领域中已知或此后开发的任何方法制备。一般来说，这样的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体或者一种或更多种其他辅助成分联合，并随后(如果有必要或期望的话)将产品成型或包装成期望的单剂量或多剂量单位。在一些实施方案中，svv或其衍生物可配制在天然衣壳、经修饰的衣壳中作为裸rna，或封装在保护层中。
115.活性成分的量通常等于将施用于对象的活性成分的剂量或这样的剂量的方便的分数，例如这样的剂量的一半或三分之一。单位剂型可以用于单次日剂量或多次日剂量中的一个(例如每天约1至4次或更多次)。当使用多次日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
116.尽管本文中提供的药物组合物的描述主要涉及适合伦理施用于人的药物组合物，但本领域技术人员将理解的是，这样的组合物通常适合施用于各种各样的动物。对适合施用于人的药物组合物进行修饰以使组合物适合施用于多种动物是很好理解的，并且普通技术的兽医药理学家可仅通过普通的(如果有的话)实验来设计和进行这样的修饰。考虑本发明的药物组合物所施用的对象包括但不限于人和其他灵长类，哺乳动物包括商业上相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、猫和狗。在一个实施方案中，对象是人或非人哺乳动物，例如但不限于马、绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠。在一个实施方案中，对象是人。
117.在一个实施方案中，组合物使用一种或更多种可药用赋形剂或载体配制。在一个方面中，公开了用于在对象中治疗癌症的药物组合物。该药物组合物包含ifn-i抑制剂、svv或svv衍生物和可药用载体。可用的可药用载体包括但不限于甘油、水、盐水、乙醇和其他可药用盐溶液，例如磷酸盐和有机酸的盐。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。恰当的流动性可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)来维持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等)可实现防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等张剂，例如糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨醇。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶来实现
118.制剂可以以与常规赋形剂(即，适用于经口、肠胃外、经鼻、静脉内、皮下、肠内或本领域已知的任何其他合适施用方式的可药用有机或无机载体物质)的混合物应用。药物制剂可以是已灭菌的并且如果期望的话可以与辅助剂混合，所述辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等。其也可以在期望的情况下与其他活性剂例如其他镇痛剂组合。
119.公开的组合物可包含占组合物总重量约0.005％至2.0％的防腐剂。防腐剂用于防止在暴露于环境中污染物的情况下腐败。根据本发明可用的防腐剂的实例包括但不限于选自以下的那些：苄醇、山梨酸、对羟基苯甲酸酯、咪唑烷脲(imidurea)及其组合。特别优选的防腐剂是约0.5％至2.0％苄醇与0.05％至0.5％山梨酸的组合。
120.该组合物可包含抑制化合物降解的螯合剂和抗氧化剂。一些化合物的优选抗氧化剂是bht、bha、α-生育酚和抗坏血酸，其优选范围为按组合物总重量计的约0.01重量％至0.3重量％，并且更优选bht，其范围为按组合物总重量计的0.03重量％至0.1重量％。优选地，螯合剂以按组合物总重量计的0.01重量％至0.5重量％的量存在。特别优选的螯合剂包
括依地酸盐(例如依地酸二钠)和柠檬酸，其重量范围为按组合物总重量计的约0.01重量％至0.20重量％并且更优选0.02重量％至0.10重量％。螯合剂可用于在组合物中螯合金属离子，其可能对制剂的保质期有害。虽然bht和依地酸二钠分别是一些化合物的特别优选的抗氧化剂和螯合剂，但是如本领域技术人员已知的，其他合适的和等同的抗氧化剂和螯合剂可以因此被替代。
121.施用/给药
122.施用方案可能影响有效量的构成。例如，治疗制剂可以在与癌症相关的手术干预之前或之后或者在患者被诊断出患有癌症之后不久向患者对象施用。此外，可以每天或顺序地施用数个分开的剂量以及交错的剂量，或者可以连续输注该剂量，或者可以是推注。此外，治疗性制剂的剂量可以根据治疗或预防情况的紧急情况按比例提高或降低。
123.将本发明的组合物施用于患者对象，优选哺乳动物，更优选人，可以使用已知操作以在对象中有效治疗癌症的剂量和时间段进行。达到治疗效果所必需的治疗性化合物的有效量可根据例如以下因素而变化：例如所用特定化合物的活性；施用时间；化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与该化合物组合使用的其他药物、化合物或物质；所治疗患者的疾病或病症状态、年龄、性别、体重、病情、一般健康状况和既往病史，以及医学领域公知的类似因素。可以调整剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，可以每天施用数个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急情况按比例降低剂量。本发明的治疗性化合物的有效剂量范围的一个非限制性实例为约0.01至50mg/kg体重/每天。
124.化合物可以以每天数次的频率施用于对象，或其可以以更低的频率施用，例如每天一次、每周一次、每两周一次、每月一次或甚至更低的频率，例如每数个月一次，或甚至一年一次或更低频率。应当理解，在一些非限制性实例中，每天给药的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天施用。例如，每隔一天施用，5mg/天的剂量可以在星期一开始，第一后续5mg/天剂量在星期三施用，第二后续5mg/天剂量在星期五施用，依此类推。剂量频率对技术人员来说是显而易见的，并且取决于许多因素，例如但不限于所治疗疾病的类型和严重程度，以及动物的类型和年龄。本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所期望治疗响应的活性成分量而对患者无毒。具有本领域普通技术的医师，例如医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现所期望治疗效果所需的水平开始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并逐渐提高剂量直至实现所期望效果。
125.在一些具体实施方案中，将化合物配制成剂量单位形式以易于施用和剂量均一性是特别有益的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理离散单位；每个单位包含预定量的经计算与所需药物载剂联合产生所期望治疗效果的治疗性化合物。本发明的剂量单位形式取决于并直接取决于(a)治疗性化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及(b)混配(compound)/配制这样的用于在患者中治疗癌症的治疗性化合物的领域中固有的限制。
126.施用途径
127.本领域技术人员将认识到，虽然可以使用多于一种途径进行施用，但特定途径可以提供比另外的途径更直接和更有效的反应。
128.所公开的组合物的施用途径包括吸入、经口、经鼻、经直肠、肠胃外、舌下、经皮、经
粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和围阴道(perivaginally))、鼻(内)和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和表面施用。合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、凝胶帽剂(gel cap)、糖锭剂(troche)、分散体、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸粒剂、乳浆剂、锭剂、乳膏剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、盘剂(disc)、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷剂、用于吸入的干粉剂或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的特定制剂和组合物。在一个实施方案中，svv或svv衍生物治疗包括选自以下的施用途径：吸入、经口、经直肠、经阴道、肠胃外、表面、经皮、经肺、鼻内、经颊、眼科、肝动脉内、胸膜内、鞘内、肿瘤内、静脉内(intravenal)及其任意组合。
129.在又一个方面，本文还提供了用于确定对基于svv或svv衍生物在对象中的癌症治疗具有有效响应的倾向的试剂盒，该试剂盒包含用于确定来自对象的癌症中antxr1表达水平的试剂以及用于确定来自对象的癌症中ifn-i表达水平的试剂。
130.试剂盒/药盒
131.本发明包括一组优选寡聚体或抗体，经标记的(例如荧光剂、猝灭剂等)或未经标记的，其可用于检测至少antxr1和/或ifn-i。
132.在某些实施方案中，提供了试剂盒。鉴于本说明书，用于这些方法的可商购获得试剂盒是本领域技术人员已知的。通常，试剂盒将包含适合于检测目的多肽或核酸或mrna的存在的检测试剂。
133.在另一个实施方案中，有一组探针组或抗体。优选的探针组被设计成检测antxr1和/或ifn-i的表达水平并提供关于基于svv或svv衍生物的癌症治疗的效力的信息。探针组特别有用，因为其比旨在检测特定基因组中尽可能多的多核苷酸或肽的探针组更小且更便宜。如本文所提供，探针组靶向检测在癌细胞或组织中提供关于antxr1和/或ifn-i的信息的多核苷酸或多肽。探针组还可以包含大量或少量的探针，其检测不提供关于癌症信息的多核苷酸或肽。这样的探针可用作对照和归一化(例如加标标记)。探针组可以是干燥混合物或溶液中的混合物。在一些实施方案中，探针组可以固定到固体基底上以形成探针阵列。探针可以是抗体或核酸(例如dna、rna、dna和rna的经化学修饰形式)、lna(锁核酸(locked nucleic acid))或pna(肽核酸)，或者能够与目的肽或核酸序列特异性相互作用的任何其他聚合化合物。
134.预期试剂盒可以设计成用于在基本上任何样品(例如白血病血液、肿瘤细胞、肿瘤组织等)中分离和/或检测肽(例如antxr1、已知癌症标志物、免疫激活剂或凋亡蛋白)或核酸序列，并且鉴于本说明书，多种试剂和方法是本领域已知的。
135.在另一些实施方案中，提供了用于治疗或改善癌症的药盒，如本文别处所述，其中该药盒包含：a)如本文所述的化合物或组合物；和b)如本文所述的另外的药剂或治疗。该药盒还可包括使用该药盒治疗或改善癌症的说明或标签。在另一些实施方案中，本发明扩展至用于给定癌症(例如但不限于小细胞肺癌或三阴性乳腺癌)的试剂盒测定，如本文所述。例如，这样的试剂盒可包含来自pcr或其他核酸杂交技术(微阵列)的试剂或者用于基于免疫学的检测技术(例如elispot、elisa)的试剂。
136.举例说明性实施方案
137.此处提供的是所公开技术的举例说明性实施方案。这些实施方案仅是举例说明性的并且不限制本公开内容或所附权利要求书的范围。
138.实施方案1.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向对象施用有效量的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，其中所述癌症的特征在于：炭疽毒素受体1(antxr1)的表达水平高于antxr1参考值，以及i型干扰素(ifn-i)的表达水平低于ifn-i参考值，其中还向所述对象施用包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂。
139.实施方案2.实施方案1所述的方法，其中所述antxr1的表达水平是基于antxr1 mrna或antxr1蛋白的水平确定的。
140.实施方案3.实施方案1所述的方法，其中所述ifn-i的表达水平是基于ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白的水平确定的。
141.实施方案4.实施方案3所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是选自以下的至少一种mrna或蛋白：
142.ifi35，ifn-α，ifn-β，ifn-κ，ifn-δ，ifn-ε，ifn-τ，ifn-ω，和ifn-ζ，adar，irf9，ifitm3，ifitm2，usp18，loc144383，egr1，ifi6，gbp2，hla-a，hla-b，hla-c，hla-f，hla-g，irf8，ifi27，ifi35，ifit2，ifit1，ifit3，ifna1，ifna2，ifna4，ifna5，ifna6，ifna7，ifna8，ifna10，ifna14，ifna16，ifna17，ifna21，ifnar1，ifnar2，ifnb1，irf1，irf2，irf3，irf4，irf5，irf6，irf7，isg20，jak1，mx1，mx2，oas1，oas2，oas3，ip6k2，xaf1，psmb8，ptpn1，ptpn6，rnasel，hla-k，stat1，stat2，tyk2，hla-b，ifitm1，oasl，socs1，socs3和isg15。
143.实施方案5.实施方案3所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是ifi35 mrna或ifi35蛋白。
144.实施方案6.实施方案1所述的方法，其中向所述对象施用选自以下的至少一种抗癌治疗剂：检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、细胞因子、生长因子、光敏剂、毒素、sirna分子、信号传导调节剂、抗癌抗生素、抗癌抗体、血管生成抑制剂、化学治疗化合物、抗转移化合物、免疫治疗化合物、car治疗、基于树突细胞的治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、经改造的抗癌病毒或病毒衍生物及其任意组合。
145.实施方案7.实施方案5所述的方法，其中所述至少一种抗癌治疗剂在施用所述svv之前、同时或之后施用。
146.实施方案8.实施方案1所述的方法，其中所述至少一种ifn-i抑制剂包含hdac抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体、病毒肽或其任意组合。
147.实施方案9.实施方案8所述的方法，其中所述至少一种ifn-i抑制剂在施用svv之前、同时或之后施用。
148.实施方案10.实施方案1所述的方法，其中所述施用包括选自以下的施用途径：吸入、经口、经直肠、经阴道、肠胃外、表面、经皮、经肺、鼻内、含服、眼科、肝动脉内、鞘内、肿瘤内、静脉内及其任意组合。
149.实施方案11.实施方案1所述的方法，其中所述癌症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非小细胞鳞状细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝细胞癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、食管癌或软组织癌。
150.实施方案12.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向对象施用包
含jak抑制剂的ifn-i抑制剂和有效量svv或svv衍生物，其中所述癌症的特征在于antxr1的表达水平高于antxr1参考值，并且其中所述ifn-i抑制剂降低癌症中ifn-i的表达水平，从而有利于svv或svv衍生物的复制以及杀伤癌症。
151.实施方案13.实施方案12所述的方法，其中所述ifn-i抑制剂包括hdac抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体、病毒肽或其任意组合。
152.实施方案14.实施方案12所述的方法，其中所述ifn-i抑制剂在施用所述svv之前、同时或之后施用。
153.实施方案15.实施方案12所述的方法，其中所述antxr1的表达水平是基于antxr1 mrna或antxr1蛋白的水平确定的。
154.实施方案16.实施方案12所述的方法，其中所述ifn-i的表达水平是基于ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白的水平确定的。
155.实施方案17.实施方案16所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是选自以下的至少一种mrna或蛋白：
156.ifi35，ifn-α，ifn-β，ifn-κ，ifn-δ，ifn-ε，ifn-τ，ifn-ω，和ifn-ζ，adar，irf9，ifitm3，ifitm2，usp18，loc144383，egr1，ifi6，gbp2，hla-a，hla-b，hla-c，hla-f，hla-g，irf8，ifi27，ifi35，ifit2，ifit1，ifit3，ifna1，ifna2，ifna4，ifna5，ifna6，ifna7，ifna8，ifna10，ifna14，ifna16，ifna17，ifna21，ifnar1，ifnar2，ifnb1，irf1，irf2，irf3，irf4，irf5，irf6，irf7，isg20，jak1，mx1，mx2，oas1，oas2，oas3，ip6k2，xaf1，psmb8，ptpn1，ptpn6，rnasel，hla-k，stat1，stat2，tyk2，hla-b，ifitm1，oasl，socs1，socs3和isg15。
157.实施方案18.实施方案16所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是ifi35mrna或ifi35蛋白。
158.实施方案19.实施方案12所述的方法，其中向所述对象施用选自以下的至少一种抗癌治疗剂：检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、细胞因子、生长因子、光敏剂、毒素、sirna分子、信号传导调节剂、抗癌抗生素、抗癌抗体、血管生成抑制剂、化学治疗化合物、抗转移化合物、免疫治疗化合物、car治疗、基于树突细胞的治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、经改造的抗癌病毒或病毒衍生物，其任意组合。
159.实施方案20.实施方案18所述的方法，其中所述至少一种抗癌治疗剂在施用所述ifn-i抑制剂和svv之前、同时或之后施用。
160.实施方案21.实施方案12所述的方法，其中所述施用包括选自以下的施用途径：吸入、经口、经直肠、经阴道、肠胃外、表面、经皮、经肺、鼻内、含服、眼科、肝动脉内、鞘内、肿瘤内、静脉内及其任意组合。
161.实施方案22.实施方案12所述的方法，其中所述癌症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非小细胞鳞状细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝细胞癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、食管癌或软组织癌。
162.实施方案23.预测癌症治疗效力的方法，所述癌症治疗包含与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，所述方法包括确定来自对象的癌症中antxr1的表达水平和ifn-i的表达水平，其中：antxr1的表达水平高于antxr1参考值并且ifn-i的表达水平低于ifn-i参考值预示所述治疗有效，并且其中当预测为所述治疗
有效时，建议对所述对象进行治疗。
163.实施方案24.实施方案23所述的方法，其中所述antxr1的表达水平是基于antxr1 mrna或antxr1蛋白的水平确定的。
164.实施方案25.实施方案23所述的方法，其中所述ifn-i的表达水平是基于ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白的水平确定的。
165.实施方案26.实施方案25所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是选自以下的至少一种mrna或蛋白：
166.ifi35，ifn-α，ifn-b，ifn-κ，ifn-δ，ifn-ε，ifn-τ，ifn-ω，和ifn-ζ，adar，irf9，ifitm3，ifitm2，usp18，loc144383，egr1，ifi6，gbp2，hla-a，hla-b，hla-c，hla-f，hla-g，irf8，ifi27，ifi35，ifit2，ifit1，ifit3，ifna1，ifna2，ifna4，ifna5，ifna6，ifna7，ifna8，ifna10，ifna14，ifna16，ifna17，ifna21，ifnar1，ifnar2，ifnb1，irf1，irf2，irf3，irf4，irf5，irf6，irf7，isg20，jak1，mx1，mx2，oas1，oas2，oas3，ip6k2，xaf1，psmb8，ptpn1，ptpn6，rnasel，hla-k，stat1，stat2，tyk2，hla-b，ifitm1，oasl，socs1，socs3和isg15。
167.实施方案27.实施方案25所述的方法，其中所述ifn-i生物标志物mrna或ifn-i生物标志物蛋白是ifi35 mrna或ifi35蛋白。
168.实施方案28.实施方案23所述的方法，其中所述svv或svv衍生物治疗还包括用至少一种抗癌治疗剂进行的治疗，所述至少一种抗癌治疗剂选自：检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、细胞因子、生长因子、光敏剂、毒素、sirna分子、信号传导调节剂、抗癌抗生素、抗癌抗体、血管生成抑制剂、化学治疗化合物、抗转移化合物、免疫治疗化合物、car治疗、基于树突细胞的治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、经改造的抗癌病毒或病毒衍生物及其任意组合。
169.实施方案29.实施方案27所述的方法，其中所述用至少一种抗癌治疗剂进行的治疗在svv或svv衍生物治疗之前、同时或之后进行。
170.实施方案30.实施方案23所述的方法，其中所述至少一种ifn-i抑制剂包括hdac抑制剂、jak抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体、病毒肽或其任意组合。
171.实施方案31.实施方案30所述的方法，其中所述至少一种ifn-i抑制剂在所述svv或svv衍生物治疗之前、同时或之后施用。
172.实施方案32.实施方案23所述的方法，其中svv或svv衍生物治疗包括选自以下的施用途径：吸入、经口、经直肠、经阴道、肠胃外、表面、经皮、经肺、鼻内、含服、眼科、肝动脉内、鞘内、肿瘤内、静脉内及其任意组合。
173.实施方案33.实施方案23所述的方法，其中所述癌症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、非小细胞鳞状细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、肝细胞癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、神经内分泌癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、食管癌或软组织癌。
174.实施方案34.用于在对象中治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：包含jak抑制剂的ifn-i抑制剂、svv或svv衍生物和可药用载体。
175.实施方案35.实施方案34所述的组合物，其中所述ifn-i抑制剂是选自以下的至少一种药剂：hdac抑制剂、jak抑制剂、ifn抑制剂、ifn抗体、ifn-α受体1抗体、ifn-α受体2抗体
和病毒肽及其任意组合。
176.实施方案36.实施方案34所述的组合物，其还包含选自以下的至少一种抗癌治疗剂：检查点抑制剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、ctla-4抑制剂、细胞因子、生长因子、光敏剂、毒素、sirna分子、信号传导调节剂、抗癌抗生素、抗癌抗体、血管生成抑制剂、化学治疗化合物、抗转移化合物、免疫治疗化合物、car治疗、基于树突细胞的治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、经改造的抗癌病毒或病毒衍生物及其任意组合。
177.实施方案37.实施方案34所述的组合物，其中所述癌症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小鳞状细胞癌、皮肤癌、肝细胞癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、骨癌、食管癌或软组织癌。
178.实施方案38.用于确定对癌症治疗具有有效响应的倾向的试剂盒，所述癌症治疗包含与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，所述试剂盒包含用于确定来自对象的癌症中antxr1表达水平的试剂和用于确定来自对象的癌症中ifn-i表达水平的试剂。
179.实施方案39.实施方案1、12、23、34和38中任一项所述的方法或试剂盒，其中所述对象是人。
180.实施方案40.与包含jak抑制剂的至少一种ifn-i抑制剂组合的塞尼卡谷病毒(svv)或svv衍生物，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述癌症的特征在于炭疽毒素受体1(antxr1)的表达水平高于antxr1参考值，并且i型干扰素(ifn-i)的表达水平低于ifn-i参考值。
实施例
181.现在参考以下实施例描述本发明。提供这些实施例仅用于举例说明的目的并且本发明决不应被解释为限于这些实施例，而应被解释为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化形式。
182.无需进一步描述，认为本领域普通技术人员可使用前述说明和以下举例说明性实施例制备并利用本发明化合物并实施所要求保护的方法。因此，以下工作实施例特别指出了本发明的一些优选实施方案，并且不应解释为以任何方式限制本公开内容的其余部分。
183.实施例1：antxr1受体和i型ifn免疫途径对于svv复制的重要性
184.免疫治疗，包括单独的或与已知调节肿瘤微环境的试剂组合的溶瘤病毒治疗，正在彻底改变癌症的治疗，使治疗无法治愈、难以靶向和/或侵袭性癌症成为可能。溶瘤病毒的抗肿瘤活性是病毒相关免疫原性细胞死亡和诱导针对肿瘤特异性抗原的免疫应答的结果。
185.对antxr1/tem 8作为溶瘤病毒svv的细胞受体的鉴定和描述，结合其在正常健康细胞表面的离散缺失以及在肿瘤细胞和紧靠周围环境中的细胞的表面的存在，使得svv成为用于开发溶瘤病毒免疫治疗的理想候选物。
186.对svv感染难治的42个antxr1/tem 8

细胞系的基因组分析揭示了编码固有免疫应答组分的rna的稳健表达。这些数据表明i型ifn(ifn-i)途径调节svv感染的趋向性(miles et al.，j clin invest.2017；127(8)：2957-2967)。
187.数种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitor，hdaci)已被
fda批准用于治疗皮肤/外周t细胞淋巴瘤、恶性血液病和实体瘤
188.i型ifn免疫途径的损害将允许在这些细胞中受控的svv复制。用于损害ifn-i途径的ifn-i抑制剂的量可以允许svv的最大复制，并且在去除ifn-i抑制剂之后，ifn-i抑制可能是可逆的。
189.本文证明了高于特定阈值的这两个因子的表达(图18)与svv在细胞系中高效复制的允许性和能力之间存在非常高的相关性(约0.9)。图18中拟合的模型通过6倍交叉验证使用0.1的调整参数λ基于最小干扰素基因组用于预测整个组中的给定细胞系是否可以被允许。
190.使用计算分析，显示出antxr1/tem 8在超过700个细胞系(ccle)的广泛人癌细胞系数据库中超过60％的实体癌细胞系中以及在大多数主要实体癌适应证中的大多数系中高于特定阈值，所述实体癌适应证包括但不限于三阴性乳腺癌、卵巢癌、nsclc lc、scc、腺癌、子宫内膜癌、软组织肉瘤、头颈癌和膀胱癌。然而，这些癌细胞系中的大多数具有一定水平的i型inf基因，以预测它们不会允许svv感染。ifn-i表达(包括整个ifn-i途径)在本文中显示为由少数关键生物标志物(例如但不限于生物标志物基因ifi35)有效代表。可能与评估svv感染和svv治疗效力相关的其他因素包括但不限于参与svv细胞进入、脱壳、翻译和复制的基因(例如tex2)。本分析的结果强调了降低或消除(至少暂时)ifn-i反应以达到足够的svv复制水平以通过免疫原性细胞死亡杀伤肿瘤细胞并激活抗肿瘤免疫应答的重要性。
191.实施例2：用于癌症治疗的svv施用和组合治疗
192.本文考虑的是通过多次瘤内施用svv来治疗已知表达高于阈值水平的antxr1/tem 8的适应证中的患者的肿瘤。该过程可以产生高的svv感染病毒数与宿主癌细胞数比率(高的感染复数(moi))，以及更高的持续复制、危险信号激活、免疫原性细胞死亡和抗肿瘤响应诱导的可能性。除其他外，还可以考虑使用抑制或消除中和抗体产生的药剂以高剂量进行多次静脉内(intravenous，iv)施用。此外，为了确保svv高效复制，可以使用已知抑制、阻抑或降低(暂时或永久)ifn-i反应的药剂来使充分复制最大化并诱导免疫原性细胞死亡并刺激抗肿瘤免疫应答。
193.检查点抑制剂(check point inhibitor，cpi)i、ifn-i抑制剂与svv的组合可为癌症治疗提供最佳结果，因为该组合防止来自宿主的免疫应答并且有利于svv复制和杀伤癌组织。
194.实施例3：hdac抑制剂和jak抑制剂对svv癌细胞感染和杀伤的积极作用。
195.在某些情况下，塞尼卡谷病毒感染对三阴性乳腺癌细胞系可能是有毒的。在这些情况下，必需通过使用某些经批准的药物化合物来降低固有抗病毒响应(见图1、图2和图5)。如图1和图5中所示，用托法替尼处理htb-126细胞(三阴性乳腺癌细胞系)改善并有利于对svv这一病毒介导的杀伤的易感性。如图2中所示，用托法替尼或伏立诺他或鲁索替尼处理bt-549细胞(三阴性乳腺癌细胞系)改善并有利于对svv这一病毒介导的杀伤的易感性。
196.骨肉瘤细胞系(u2os)还显示出通过提高三阴性乳腺癌细胞系中细胞杀伤的类似化合物(例如托法替尼或鲁索替尼)增强的svv介导的细胞杀伤(见图3)。
197.在人结直肠癌细胞系(hct-116)中也证实了svv细胞杀伤的增强，但细胞杀伤的提高主要由hdac抑制剂(帕比司他或伏立诺他)而不是jak抑制剂(鲁索替尼、托法替尼或富马酸二甲酯)引起，后者改善了在三阴性乳腺癌和骨肉瘤细胞系中svv的杀伤易感性(见图4)。
198.本文中引用的每个专利、专利申请和出版物的公开内容均在此通过引用整体并入本文。虽然已经参考一些具体实施方案公开了本发明，但明显的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，本领域的其他技术人员可以设计出本发明的另一些实施方案和变体。所附权利要求书旨在被解释为包括所有这样的实施方案和等同变体。