氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
1.本技术是申请号为201780004214.8，申请日为2017年08月30日，发明名称为“氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及一类新的氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血xia(factor xia，简称fxia)的抑制剂和在制备治疗和预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。


背景技术：

3.全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
4.据独立市场分析机构datamonitor 2011年数据预计，随着仿制药的生产，心血管及代谢疾病在七大主要市场的份额将在2011年达到顶峰，之后逐渐降低，其销售额将从2010年的1090亿美元将至2019年的1010亿美元。其中血栓市场保持基本稳定，由2010年的195亿美元微降至2019年的189亿美元(datamonitor:hc00034-001、hc00139-001)。广州标点2011年的调研报告也显示，2011年中国抗血栓药物市场规模可达81.35亿元，同比增长20.52％，具有巨大的市场潜力(抗血栓药物市场研究报告：广州标点(2011))。
5.人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同通路组成(annu.rev.med.2011.62:41
–
57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成fxa，再经共同途径生成凝血酶(fiia)，最终形成纤维蛋白。
6.内源性途径是指由xii因子被激活形xia-viiia-ca2
±
p l复合物、并激活x因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(tf)释放到tf-viiaca2 复合物形成并激活因子
ⅹ
的过程。共同通路是指因子xa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中fxi是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活fxi，活化的fxi(fxia)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，fxi的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
7.传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(lmwh)，以及近年上市的新药，如fxa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(n engl j med 1991；325:153-8、blood.2003；101:4783-4788)。
8.人类fxi缺陷症(fxi活性＜15u/dl)又称c型血友病，该类病人出血表型温和，少许
发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病c患者可以正常怀孕分娩(arterioscler thromb vasc biol.2010；30:388-392)。由此可知fxia安全性显著优于fxa。因此，靶点fxia成为各大公司及研究机构的研究热门。研究发现，在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高fxia的量会增加vte的患病率(blood 2009；114:2878-2883)，而fxia严重不足者其患有dvt的风险性减少(thromb haemost 2011；105:269
–
273)。
9.fxia作为新兴靶点，公开具有fxia抑制活性的化合物的专利申请有wo9630396、wo9941276、wo2013093484、wo2004002405、wo2013056060、wo2017005725和us20050171148。其中，仅拜耳公司的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides，aso)bay-2306001进入了临床二期研究，并取得良好效果。在该药的临床i期试验中，受试者fxi活性出现持续的、剂量依赖地减少，并伴随着aptt延长，即使体内fxi降至不能被检测的水平时，也不会出现与药物相关的出血症状，显示出fxia作为新兴靶点的潜力(arterioscler thromb vasc biol,2013,33(7)1670-1678)。但fxi aso需注射给药，且起效较慢，需要数周时间才能形成抗栓效果，在作为防治药物时可能会受到一定限制。在小分子抑制剂方面，仅有bms公司的fxia抑制剂于2014年进入临床一期，到目前为止尚无临床结果报道，因此新型fxia抑制剂的研究具有重要意义。
10.本发明设计了具有通式(ai)结构的新的小分子fxia拮抗剂，其中通式中r1为c(o)r7，对整个化合物的抗凝血作用和药代吸收活性具有显著改善，与已公开的具有类似母核结构的专利化合物相比，本发明化合物具有更高的活性。特别是本发明化合物表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。


技术实现要素：

11.本发明的目的在于提供一种通式(ai)所示的化合物：
[0012][0013]
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或其前药，
[0014]
其中：
[0015]
环a为芳基或杂芳基；
[0016]
r1为-c(o)r7；
[0017]
r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0018]
r3选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、
羟基、羟烷基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基和烷硫基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]
r4选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被一个或多个r9取代基所取代；
[0020]
r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氧代基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-nr
10r11
、-c(o)nr
10r11
、-ch2nhc(o)or8、-ch2nr
10r11
、-c(o)och(r
10
)r
11
和-s(o)mr8，其中所述的烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、-nr
10r11
和-nhc(o)or8中的一个或多个取代基所取代；
[0021]
r7选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0022]
r8选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0023]
r9选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、-nhc(o)r
12
和r
13
中的一个或多个取代基所取代；
[0024]r10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-c(o)or8和-oc(o)or
12
，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]r12
选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0026]r13
为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0027]
n为0、1、2、3或4；
[0028]
m为0、1或2；且
[0029]
s为0、1、2、3或4。
[0030]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物为通式(i)所示的化合物：
[0031][0032]
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或其前药，
[0033]
其中：
[0034]
l1为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被卤素或氘原子中的一个或多个取代基所取代；
[0035]
r6选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、-nhc(o)r
12
和r
13
中的一个或多个取代基所取代；
[0036]r12
选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0037]r13
为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0038]
环a、r1～r3、r5、n和s如通式(ai)中所定义。
[0039]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物为通式(iaa)所示的化合物：
[0040][0041]
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐、或其前药，
[0042]
其中：
[0043]
环a、l1、r1～r3、r5～r6、n和s如通式(i)中所定义。
[0044]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其中选自：
[0045][0046]
其中r5和s如通式(ai)中所定义。
[0047]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物为通式(ii)所示的化合物：
[0048][0049]
其中：
[0050]
r7选自烷基、环烷基和卤代烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0051]
l1、r2、r3、r5、r6和n如通式(i)中所定义。
[0052]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其中r5相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、-c(o)or8、-nhc(o)or8、-c(o)nr
10r11
、-ch2nhc(o)or8、-ch2nr
10r11
、-c(o)och(r
10
)r
11
和-s(o)mr8；r8选自氢原子、烷基、羟基和氨基；r
10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-c(o)or8和-oc(o)or
12
，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘原
子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；r
12
为烷基。
[0053]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其中r1为-c(o)r7；r7选自烷基、环烷基和卤代烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基和环烷基中的一个或多个取代基所取代。在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物为通式(iii)所示的化合物：
[0054][0055]
其中：
[0056]
r5相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、-c(o)or8、-nhc(o)or8、-c(o)nr
10r11
、-ch2nhc(o)or8、-ch2nr
10r11
、-c(o)och(r
10
)r
11
和-s(o)mr8；r8选自氢原子、烷基、羟基和氨基；r
10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-c(o)or8和-oc(o)or
12
，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；r
12
为烷基；
[0057]
r7选自烷基、环烷基和卤代烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0058]
l1、r2、r3、r6和n如通式(i)中所定义。
[0059]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其为通式(iv)所示的化合物：
[0060][0061]
其中：
[0062]
l1、r2、r3、r6、r7和n如通式(iii)中所定义。
[0063]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其中r2为卤素；n为0、1或2。
[0064]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(ai)所示的化合物，其中r3为烷氧基，其中所述的烷氧基任选进一步被氘原子和卤素中的一个或多个所取代。
[0065]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中l1为-(cr
142
)
x-，x为1～4的整数；r
14
为氢原子或氘原子；r6选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧
基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-nhc(o)r
12
和r
13
中的一个或多个取代基所取代；r
12
为烷基或环烷基；r
13
为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。。
[0066]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中l1为-ch
2-或-cd
2-，其中d为氘原子；r6选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-nhc(o)r
12
和r
13
中的一个或多个取代基所取代；r
12
为烷基或环烷基；r
13
为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
[0067]
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中l1为-ch2ch
2-；r6为烷基、烷氧基或环烷基氧基。
[0068]
通式(ai)的典型化合物，包括但不限于：
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107][0108]
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药。
[0109]
在本发明另一个优选的实施方案中，一种制备通式(ai)所示的化合物的方法，该方法包括：
[0110][0111]
通式(ai-a)的化合和通式(ai-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(ai)化合物；
[0112]
其中：
[0113]
环a、r1～r5、n和s如通式(ai)中所定义。
[0114]
在本发明另一个优选的实施方案中，一种制备通式(i)所示的化合物的方法，该方法包括：
[0115][0116]
通式(i-a)的化合和通式(ai-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(i)化合物；
[0117]
其中：
[0118]
环a、l1、r1～r3、r5～r6、n和s如通式(i)中所定义。
[0119]
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
[0120]
本发明的另一方面涉及通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
[0121]
本发明的另一方面涉及通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于抑制xia因子的药物中的用途。
[0122]
本发明的另一方面涉及通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作xia抑制剂。
[0123]
本发明的另一方面涉及通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备预防和/或治疗xia因子介导的疾病的药物中的用途。
[0124]
本发明的另一方面涉及通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病中的用途，其中所述的心血管疾病，优选为血栓栓塞性疾病，更优选为心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
[0125]
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗xia因子介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
[0126]
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物，其中所述的心脑血管疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
[0127]
本发明的另一方面涉及一种用于抑制xia因子的药物，其包括通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
[0128]
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0129]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0130]
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0131]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0132]
通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
[0133]
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
[0134]
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0135]
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
[0136]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0137]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
[0138]
发明的详细说明
[0139]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0140]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙
基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0141]
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-ch
2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0142]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至5个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
[0143]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0144][0145]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0146][0147]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0148][0149]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0150]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含3至5个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
[0151]
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子
为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0152][0153]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0154][0155]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0156][0157]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0158]
等。
[0159]
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0160]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0161][0162]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0163]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0164][0165]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0166]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0167]
术语“烷硫基”指-s-(烷基)和-s-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-c(o)r8、-c(o)or8和-s(o)mr8中的一个或多个取代基所取代。
[0168]
术语“环烷基氧基”指-o-环烷基，其中环烷基如上所定义。
[0169]
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0170]
术语“卤代烷氧基”指被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0171]
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0172]
术语“羟基”指-oh基团。
[0173]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0174]
术语“氨基”指-nh2。
[0175]
术语“氰基”指-cn。
[0176]
术语“硝基”指-no2。
[0177]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0178]
术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
[0179]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0180]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本
领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0181]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0182]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
[0183]
r8和m如通式(ai)所定义。
[0184]
本发明化合物的合成方法
[0185]
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0186]
方案一
[0187]
本发明通式(ai)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
[0188][0189]
第一步反应为通式(ai-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与通式(ai-2)进行亲核取代反应得到通式(ai
–
3)化合物；或者通式(ai-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与通式(ai-2’)进行亲核取代反应得到通式(ai
–
a)化合物；
[0190]
第二步反应为通式(ai-3)化合物在酸性条件下，水解得到通式(ai-a)；
[0191]
第三步反应为通式(ai-a)的化合物和通式(ai-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(ai)化合物；
[0192]
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢
氧化钠和氢氧化锂。
[0193]
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
[0194]
所述缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[0195]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。
[0196]
其中：
[0197]
x为卤素，优选为溴；
[0198]
ra为烷基，优选为甲基；
[0199]
环a、r1～r5、n和s如通式(ai)中所定义。
[0200]
方案二
[0201]
本发明通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
[0202][0203]
第一步反应为式(i-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与(i-2)进行亲核取代反应得到式(i-3)化合物；或者通式(i-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与通式(i-2’)进行亲核取代反应得到通式(i
–
a)化合物；
[0204]
第二步反应为通式(i-3)化合物在酸性条件下，水解得到通式(i-a)；
[0205]
第三步反应为式(i-a)的化合物和(ai-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(i)化合物；
[0206]
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
[0207]
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
[0208]
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[0209]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。
[0210]
其中：
[0211]
x为卤素，优选为溴；
[0212]
ra为烷基，优选为甲基；
[0213]
环a、l1、r1～r3、r5～r6、n和s如通式(i)中所定义。
[0214]
方案三
[0215]
本发明通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
[0216][0217]
第一步反应为式(i-1-a)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与(i-2-a)进行亲核取
代反应得到式(i-3)化合物；
[0218]
第二步反应为通式(i-3)化合物在酸性条件下，水解得到通式(i-a)；
[0219]
第三步反应为式(i-a)的化合物和(ai-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(i)化合物；
[0220]
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
[0221]
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
[0222]
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[0223]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。
[0224]
其中：
[0225]
ra为烷基，优选为甲基；
[0226]
rb为离去基团，优选为甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；
[0227]
环a、l1、r1～r3、r5～r6、n和s如通式(i)中所定义。
[0228]
方案四
[0229]
本发明通式(ii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
[0230][0231]
第一步反应为式(ii-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与(i-2)进行亲核取代反应得到式(ii-2)化合物；或者通式(ii-1)化合物在有机溶剂中，碱性条件下与通式(i-2’)进行亲核取代反应得到通式(ii
–
a)化合物；
[0232]
第二步反应为通式(ii-2)化合物在酸性条件下，水解得到通式(ii-a)；
[0233]
第三步反应为式(ii-a)的化合物和(ii-b)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，任选在碱性条件下水解，得到通式(ii)化合物；
[0234]
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为双三甲基硅基胺基锂，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化锂，优选为碳酸钾、氢化钠或氢氧化锂。
[0235]
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
[0236]
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[0237]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。
[0238]
其中：
[0239]
x为卤素，优选为溴；
[0240]
ra为烷基，优选为甲基；
[0241]
l1、r2、r3、r5～r7和n如通式(ii)中所定义；
[0242]
方案五
[0243]
本发明通式(iv)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
[0244][0245]
第一步反应为式(ii-a)的化合和(iv-1)的化合物或其盐酸盐在碱性条件下，进行缩合反应，得到通式(iv-2)化合物；
[0246]
第二步反应为式(iv-2)化合物在酸性条件下，水解得到式(iv-3)化合物；
[0247]
第三步反应为式(iv-3)化合物进行手性制备得到通式(iv)化合物；
[0248]
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选为双三甲基硅基胺基锂，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化锂，优选为碳酸钾、氢化钠或氢氧化锂。
[0249]
提供酸性的条件包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐或盐酸。
[0250]
手性制备的条件包括但不限于色谱柱为superchiral s-ad(chiralway)，流动相为二氧化碳，乙醇和二乙胺。
[0251]
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n,n'-二环己基碳化二亚胺、n,n'-二异丙基碳二酰亚胺、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[0252]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺。
[0253]
其中：
[0254]
rc为烷基，优选为甲基；
[0255]
l1、r2、r3、r6、r7和n如通式(iv)中所定义。
[0256]
本发明所涉及的各通式化合物，如在合成过程中得到化合物盐的形式，可进一步采用常规的实验手段得到游离态化合物；如在合成过程中得到游离态化合物形式，可进一步采用常规实验手段得到化合物的盐。
具体实施方式
[0257]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0258]
实施例
[0259]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od),内标为四甲基硅烷(tms)。
[0260]
ms的测定用finnigan lcqad(esi)质谱仪(生产商:thermo,型号：finnigan lcq advantage max)。
[0261]
高效液相色谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc1200vwd和waters hplc e2695-2489高压液相色谱仪。
[0262]
手性hplc分析测定使用agilent 1260 dad高效液相色谱仪。
[0263]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0264]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0265]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0266]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0267]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0268]
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
[0269]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0270]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0271]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0272]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0273]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0274]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0275]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0276]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，c：石油醚/乙酸乙酯体系，d：丙酮，e：二氯甲烷/丙酮体系，f：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，g：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，h：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，i：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
二氧六环中，加毕，反应液加热至110℃，搅拌反应8小时。反应液自然冷却至室温，向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，有机相分别用水(50ml)，饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物1e(1.0g，产率：63.3％)。
[0286]
ms m/z(esi):292.3[m 1]
[0287]
第三步
[0288]
4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)-酮1f
[0289]
将1e(1.0g，3.43mmol)加入到10ml的n,n-二甲基甲酰胺中，加入吡啶氢溴酸盐(3.30g，20.6mmol)，加毕，加热至105℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，有机相分别用水(50ml)，饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1f(550mg，产率：57.8％)。
[0290]
ms m/z(esi):276.3[m-1]
[0291]
第四步
[0292]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酸1g
[0293]
将1f(350mg，1.28mmol)加入到10ml n,n-二甲基甲酰胺中，冰水浴冷却下缓慢加入氢化钠(153mg，3.84mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应30分钟，加入1b(350mg，1.66mmol)，继续搅拌反应24小时。向反应液中加入50ml水，滴加1m的盐酸至反应液ph至3～4，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用水(50ml)，饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品标题产物1g(360mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[0294]
ms m/z(esi):394.4[m 1]
[0295]
第五步
[0296]
5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯1i
[0297]
将粗品1g(180mg，0.45mmol)加入到10ml n,n-二甲基甲酰胺中，再加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(313mg，0.82mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.22ml，1.35mmol)和5-氨基-1h-吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐1h(129mg，0.54mmol，采用公知的方法“journal of organic chemistry,2012,55(2),766-782”制备而得)，加毕，加热至50℃，搅拌反应16小时。向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用水(50ml)，饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物1i(60mg，产率23.1％)。
[0298]
ms m/z(esi):580.4[m 1]
[0299]
第六步
[0300]
5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰基氨基)-1h-吲哚-2-羧酸1
[0301]
将1i(60mg，0.103mmol)加入到4ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(v:v＝3:1)中，加入1m的氢氧化锂溶液(0.83ml，0.83mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压蒸除溶剂，向所得残余物中加入10ml水，搅拌均匀，滴加1m的盐酸至反应液ph至3～4，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，有机相分别用水(50ml)，饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠
干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用高效液相制备(gilson-281，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题产物1(4mg，产率：7.0％)。
[0302]
ms m/z(esi):552.4[m 1]
[0303]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),11.33(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.46(d,1h),7.37-7.32(m,3h),6.97(s,1h),6.40(s,1h),5.79-5.75(m,1h),3.54(s,3h),3.22(s,3h),2.42-2.31(m,2h)
[0304]
实施例2,3
[0305]
(s)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸2
[0306]
(r)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸3
[0307][0308]
将1(100mg，0.18mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：流动相：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝100，流速：8ml/min)，
[0309]
收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物3(10mg)和4(15mg)。
[0310]
化合物2：
[0311]
ms m/z(esi):552.5[m 1]
[0312]
手性hplc分析:保留时间8.907分钟，手性纯度：98％(色谱柱：chiral pak ie,4.6*150mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝40/60/0.06(v/v/v))。
[0313]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),11.33(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.46(d,1h),7.37-7.32(m,3h),6.97(s,1h),6.40(s,1h),5.79-5.75(m,1h),3.54(s,3h),3.22(s,3h),2.42-2.31(m,2h)
[0314]
化合物3：
[0315]
ms m/z(esi):552.4[m 1]
[0316]
手性hplc分析:保留时间6.720分钟，手性纯度：98％(色谱柱：chiral pak ie,4.6*150mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝40/60/0.06(v/v/v))。
[0317]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(s,1h),11.33(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.46(d,1h),7.37-7.32(m,3h),6.97(s,1h),6.40(s,1h),5.79-5.75(m,1h),3.54(s,3h),3.22(s,3h),2.42-2.31(m,2h)
[0318]
实施例4
[0319]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸4
[0320][0321]
第一步
[0322]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯丙酸4b
[0323]
将叔丁醇镁(701.62mg，7.2mmol)溶于250ml四氢呋喃中，再加入(r)-2-溴-3-苯丙酸(1649.77mg，7.2mmol，采用公知方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2014,50(88),13489-13491”制备而得)、叔丁醇钾(404.07mg，3.6mmol)和粗品化合物1f(1000mg，3.6mmol)，60℃条件下，反应16小时。反应液冷却至室温，滴加1m盐酸至反应液ph至2～3，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(gilson-281，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得到标题化合物4b(350mg，产率：20.5％)。
[0324]
ms m/z(esi):426.4[m 1]
[0325]
第二步
[0326]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲酯4d
[0327]
依次将化合物4b(350mg，0.82mmol)、对氨基苯甲酸甲酯4c(39.23mg，0.26mmol，采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2015,51(58),11705-11708”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(0.57ml，3.29mmol)溶于30ml乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，1569mg，2.47mmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物4d(140mg，产率：28.9％)。
[0328]
ms m/z(esi):559.5[m 1]
[0329]
第三步
[0330]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸4
[0331]
将化合物4d(120mg，0.21mmol)溶于4ml四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(v/v＝3:1)，加入1.28ml 1m的氢氧化锂溶液，加毕，反应16小时。滴加10％盐酸至反应液ph至3～4，用乙
基)丙酰氨基)苯甲酸7
[0349][0350][0351]
第一步
[0352]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酸叔丁酯7b
[0353]
依次将1f(3.4g，12.24mmol)、碳酸铯(11937.34mg，36.73mmol)和2-溴代乙酸叔丁酯7a(3.58g，18.37mmol，采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2012,48(22),2803-2805”制备而得)溶于40ml n,n-二甲基甲酰胺，加毕，反应液温度升至65℃，搅拌反应2小时。冷却反应液温度至室温，反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系i纯化所得残余物得标题产物7b(3.2g，产率：65.4％)。
[0354]
ms m/z(esi):392.1[m 1]；
[0355]
第二步
[0356]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸叔丁酯7d
[0357]
依次将7b(100mg，0.26mmol)和3-溴甲基噻吩7c(90.37mg，0.51mmol，采用公知的方法“journal of organic chemistry,2016,81(22),11035-11042”制备而得)溶于10ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(1.53ml，1.02mmol)，反应2小时，缓慢加入1ml水，反应液温度自然升至室温。向反应液中加10ml水，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物得标题产物7d(84mg，产率：64.1％)。
[0358]
ms m/z(esi):488.4[m 1]；
[0359]
第三步
[0360]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酸7e
[0361]
将7d(80mg，0.16mmol)溶于4ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5ml,0.78mmol)，搅拌反应5小时。反应液减压蒸馏，得粗品标题产物7e(68mg)，产物不经纯化直接投入下一步
反应。
[0362]
ms m/z(esi):432.3[m 1]；
[0363]
第四步
[0364]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯7f
[0365]
将粗品7e(67mg，0.16mmol)和4(30.48mg，0.20mmol)溶于6ml乙酸乙酯，依次滴加0.5ml吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(197.44mg，0.62mmol)，加毕，反应升温至70℃，搅拌反应1.5小时。反应液中加入15ml水，乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物得标题产物7f(80mg)，产率：86.7％。
[0366]
ms m/z(esi):565.5[m 1]；
[0367]
第五步
[0368]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(噻吩-3-基)丙酰氨基)苯甲酸7
[0369]
将7f(80mg，0.13mmol)溶于3ml四氢呋喃，再向反应液中加入氢氧化钠溶液(1n，0.67ml)，加毕，反应12小时。再加入氢氧化钠溶液(1n，0.67ml)，反应液升温至35℃，搅拌16小时。减压蒸馏旋除有机溶剂，加入15ml水，滴加3n盐酸至反应液ph至4～5，过滤。收集滤饼，滤饼用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物得标题产物7(50mg，产率：64.8％)。
[0370]
ms m/z(esi):551.1[m 1]
[0371]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.76(s,1h),10.81(s,1h),7.92(d,2h),7.84(d,1h),7.75(d,2h),7.62(dd,1h),7.45(dd,1h),7.40(d,2h),7.22(d,1h),7.01(d,1h),6.34(s,1h),5.99-5.95(m,1h),3.58-3.52(m,1h),3.53(s,3h),3.46-3.41(m,1h),2.41(s,3h)
[0372]
实施例8
[0373]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸8
[0374]
[0375][0376]
第一步
[0377]
1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮8c
[0378]
将2-溴-4-氯-1-碘苯8a(1.0g，3.15mmol，采用公知的方法“angewandte chemie,international edition,2010,49(46),8729-8732”制备而得)溶于1ml四氢呋喃中，冷却至-20℃，加入异丙基氯化镁(421.15mg，4.10mmol)，预先反应1小时。将丙酰氯8b(378.89mg，4.10mmol)、氯化锂(11.42mg，189.00μmol)、氯化亚铜(9.36mg，94.50μmol)和三氯化铝(12.61mg，94.50μmol)加入1ml四氢呋喃中，室温搅拌均匀，将预先反应了1小时的反应液滴加到以上混合液中，室温反应2小时。反应液中加入20ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用combiflash快速制备仪以洗脱剂b纯化所得残余物，制得标题化合物8c(640mg，产率：82.0％)
[0379]
第二步
[0380]
1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-酮8d
[0381]
将化合物8c(640mg，2.59mmol)、化合物1d(520.41mg，2.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(191.8mg，0.259mmol)和碳酸钠(822.16mg，7.76mmol)加入到20ml 1,4-二氧六环和4ml水的混合溶剂中，加毕，反应液加热至85℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，有机相分别用水(30ml)，饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题化合物8d(600mg，产率：75.9％)。
[0382]
ms m/z(esi):306.0[m 1]
[0383]
第三步
[0384]
4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)-酮8e
[0385]
将化合物8d(600mg，1.96mmol)加入到10ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入吡啶氢溴酸盐(1.51g，9.81mmol)，加毕，加热至100℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物中加入30ml水，用二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物8e(550mg)，产物不经纯化直接下一步
反应。
[0386]
ms m/z(esi):292.0[m 1]
[0387]
第四步
[0388]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酸叔丁酯8f
[0389]
将粗品化合物8e(550mg，1.89mmol)、碳酸铯(1.84g，5.67mmol)和化合物7a(551.61mg，2.83mmol)溶于10ml n,n-二甲基甲酰胺，加毕，反应液温度升至65℃，搅拌反应2小时。冷却反应液温度至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml
×
3)无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用combiflash快速制备仪以洗脱剂b纯化所得残余物，得到标题化合物8f(350mg，产率：51.0％)。
[0390]
ms m/z(esi):405.4[m 1]
[0391]
第五步
[0392]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酸叔丁酯8h
[0393]
将化合物8f(122mg，302.37μmol)溶于10ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入苄溴8g(103.43mg，604.74μmol)，再滴加入二(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1.21ml，1.21mmol)，反应2小时。反应液温度自然升至室温，向反应液中加入10ml水，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物8h(75mg，产率：50.0％)。
[0394]
ms m/z(esi):496.2[m 1]
[0395]
第六步
[0396]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯丙酸8i
[0397]
将化合物8h(75mg，0.15mmol)溶于4ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5ml)，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物8i(70mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[0398]
ms m/z(esi):439.9[m 1]
[0399]
第七步
[0400]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸8
[0401]
将粗品化合物8i(70mg，159.13μmol)和4-氨基苯甲酸8j(32.73mg，237.70μmol，采用公知的方法“angewandte chemie-international edition，2012,51(34),8564-8567”制备而得)溶于20ml乙酸乙酯中，依次滴加三乙胺(64.41mg，636.53μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，303.80mg，477.39μmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入15ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，制得标题化合物8(30mg，产率：35.7％)。
[0402]
ms m/z(esi):559.4[m 1]
[0403]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),8.10(d,2h),7.86(d,2h),7.70(d,1h),7.51-7.24(m,8h),6.64(s,1h),6.26(s,1h),3.67-3.62(m,4h),3.33-3.29(m,1h),2.86(s,2h),
1.18-0.92(m,3h).
[0404]
实施例9,10
[0405]
(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸9
[0406]
(r)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸10
[0407][0408]
将化合物8(1g，1.79mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie 20*250mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝55：45，流速：7ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物9(300mg)和化合物10(400mg)。
[0409]
化合物9：
[0410]
ms m/z(esi):559.5[m 1]
[0411]
手性hplc分析:保留时间11.267分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝50/50(v/v))。
[0412]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.88(s,1h),8.10(d,2h),7.85(d,2h),7.69(d,1h),7.48(d,1h),7.40(s,7h),6.62(s,1h),6.22(s,1h),3.65(s,3h),3.60(s,1h),3.31(s,1h),2.85(s,2h),1.15(s,3h).
[0413]
化合物10：
[0414]
ms m/z(esi):559.5[m 1]
[0415]
手性hplc分析:保留时间4.836分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝50/50(v/v))。
[0416]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.88(s,1h),8.10(d,2h),7.85(d,2h),7.69(d,1h),7.48(d,1h),7.40(s,7h),6.62(s,1h),6.22(s,1h),3.65(s,3h),3.60(s,1h),3.31(s,1h),2.85(s,2h),1.15(s,3h).
[0417]
实施例11
[0418]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺11
[0419][0420]
将化合物5(54mg，99.09μmol)溶于5ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铵(95.21mg，990.86μmol)、n,n-二异丙基乙胺(64.03mg，495.43μmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(112.96mg，297.26μmol)，室温搅拌反应16小时。反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸
钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，制得标题化合物11(40mg，产率：74.2％)。
[0421]
ms m/z(esi):544.2[m 1]
[0422]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.87-7.82(m,3h),7.70-7.69(m,1h),7.68-7.66(m,1h),7.56-7.54(dd,1h),7.36(s,1h),7.32-7.31(d,1h),7.29-7.25(m,4h),7.24-7.19(m,1h),6.41(s,1h),5.89-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0423]
实施例12
[0424]
(s)-(4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯12
[0425][0426]
化合物5(100mg，183.83μmol)溶于8ml甲苯中，依次加入三乙胺(65.1mg，643.39μmol)、叠氮磷酸二苯酯(60.71mg，220.59μmol)和甲醇(58.9mg，1.84mmol)，升温至100℃，搅拌反应2小时。冷却反应液至室温，减压浓缩除去溶剂，所得残余物中加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，制得标题化合物12(75mg，产率：71.2％)。
[0427]
ms m/z(esi):574.2[m 1]
[0428]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68-7.66(d,1h),7.48-7.46(d,3h),7.29-7.21(m,8h),7.15-7.10(m,1h),6.61-6.50(m,2h),5.95-5.85(m,1h),3.76(s,3h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.30-3.20(m,1h),2.42(s,3h).
[0429]
实施例13
[0430]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-n-甲基苯甲酰胺13
[0431][0432]
将化合物5(70mg，128.44μmol)溶于5mln,n-二甲基甲酰胺中，依次加入甲胺(11.97mg，385.33μmol)、n,n-二异丙基乙胺(66.4mg，513.78μmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(97.62mg，256.89μmol)，室温搅拌反应16小时。反应液中加入50ml乙酸乙酯，用水洗涤(30ml
×
2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物13(45mg，产率：62.8％)。
[0433]
ms m/z(esi):558.1[m 1]
[0434]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.39-8.34(m,1h),7.84-7.82(m,3h),
7.71(d,2h),7.62(dd,1h),7.44(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.31(s,1h),6.04-6.01(m,1h),3.54(s,3h),3.49-3.39(m,2h),2.77(d,3h),2.38(s,3h).
[0435]
实施例14,15
[0436]
(r)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸酯14
[0437]
(s)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸酯15
[0438][0439]
第一步
[0440]
((乙氧羰基)氧基)甲基4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸酯14c
[0441]
将4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酸14a(4g，16.86mmol，采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,2016,59(22),10299-10314”制备而得)、碘化钾(2.24g，13.49mmol)和碳酸钾(2.33g，16.86mmol)溶于50ml n,n-二甲基甲酰胺中，氩气氛下，加入氯甲基乙基碳酸酯14b(3.5g，25.29mmol，采用公知的方法“tetrahedron letters,2007,48(1),109-112”制备而得)，加毕，反应升温至50℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取(60ml
×
3)，合并有机相，用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系c纯化所得残余物，制得标题化合物14c(5.3g，产率：88.0％)。
[0442]
ms m/z(esi):340.5[m 1]
[0443]
第二步
[0444]
((乙氧基羰基)氧基)甲基4-氨基苯甲酸酯盐酸盐14d
[0445]
将氯化氢的1,4-二氧六环溶液(13.3ml，66.52mmol)加入到13ml四氢呋喃中，加入
化合物14c(2.7g，7.56mmol)，加毕，反应升温至50℃，搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物中加入20ml乙酸乙酯和正己烷(v/v＝1:9)的混合溶剂，搅拌，过滤，收集滤饼，得粗品标题化合物14d(2g)，产物不经纯化直接下一步反应。
[0446]
ms m/z(esi):240.4[m 1]
[0447]
第三步
[0448]
((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸酯14e
[0449]
将化合物4b(250mg，0.59mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，加入n,n-二异丙基乙胺(303.48mg，2.35mmol)、粗品化合物14d(178.03mg，0.65mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，747.14mg，1.17mmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(gilson-281，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物14e(230mg，产率：60.6％)。
[0450]
ms m/z(esi):647.5[m 1]
[0451]
第四步
[0452]
(r)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸酯14
[0453]
(s)-((乙氧羰基)氧基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸酯15
[0454]
将化合物14e(230mg，0.36mmol)进行手性制备(分离条件：色谱柱：superchiral s-ad(chiralway),2cm i.d.*25cm length,5um；流动相：二氧化碳：异丙醇＝60：40，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物14(84mg)和化合物15(76mg)。
[0455]
化合物14：
[0456]
ms m/z(esi):647.5[m 1]
[0457]
手性hplc分析:保留时间5.297分钟，(色谱柱：chiral pak ie,4.6*150mm,5um；流速：1ml/min；流动相：乙醇)。
[0458]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.70(s,1h),8.03(s,1h),8.01(s,1h),7.70-7.69(d,1h),7.64(s,1h),7.62(s,1h),7.48-7.46(dd,1h),7.30-7.27(m,4h),7.26-7.22(m,2h),7.05-7.02(m,1h),6.57(s,1h),5.99(s,2h),5.95-5.85(m,1h),4.29-4.24(m,2h),3.75-3.65(m,1h),3.59(s,3h),3.35-3.25(m,1h),2.44(s,3h),1.35-1.31(m,3h).
[0459]
化合物15：
[0460]
ms m/z(esi):647.5[m 1]
[0461]
手性hplc分析:保留时间8.442分钟，(色谱柱：chiral pak ie,4.6*150mm,5um；流速：1ml/min；流动相：乙醇)。
[0462]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.70(s,1h),8.03(s,1h),8.01(s,1h),7.70-7.69(d,1h),7.64(s,1h),7.62(s,1h),7.48-7.46(dd,1h),7.30-7.27(m,4h),7.26-7.22(m,2h),7.05-7.02(m,1h),6.57(s,1h),5.99(s,2h),5.95-5.85(m,1h),4.29-4.24(m,2h),3.75-3.65(m,1h),3.59(s,3h),3.35-3.25(m,1h),2.44(s,3h),1.35-1.31(m,3h).
[0463]
实施例16
[0464]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-(环丙烷基甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸16
[0465][0466][0467]
第一步
[0468]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯16b
[0469]
依次将化合物7b(150mg，0.38mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯16a(165.39mg，0.77mmol，采用公知的方法“angewandte chemie-international edition,2014,53(50),13835-13839”制备而得)溶于10ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.53ml，1.53mmol)，反应2小时。-78℃下向反应液中缓慢加入1ml水淬灭反应，自然升至室温，加10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物16b(180mg，产率：80.3％)。
[0470]
ms m/z(esi):527.4[m 1]
[0471]
第二步
[0472]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-硝基苯基)丙酸16c
[0473]
将化合物16b(180mg，0.34mmol)溶于5ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5ml)，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物16c(166mg)，产物不经纯化直接投入下一
步反应。
[0474]
ms m/z(esi):471.4[m 1]
[0475]
第三步
[0476]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-硝基苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯16d
[0477]
将粗品化合物16c(161mg，0.34mmol)和化合物4c(67.19mg，0.44mmol)溶于6ml乙酸乙酯，依次滴加0.5ml吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，870.36mg，1.37mmol)，加毕，反应升温至70℃，搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入15ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物16d(130mg，产率：53.5％)。
[0478]
ms m/z(esi):604.4[m 1]
[0479]
第四步
[0480]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-氨基苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯16e
[0481]
将粗品化合物16d(70mg，115.89μmol)溶于8ml四氢呋喃中，加入二氧化铂(5.26mg，23.18μmol)，氢气置换2次，室温搅拌反应2.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物16e(66mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[0482]
第五步
[0483]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-(环丙烷基甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯16g
[0484]
将粗品化合物16e(66mg，114.98μmol)和三乙胺(290.87mg，2.87mmol)溶于8ml四氢呋喃中，加入环丙甲酰氯(240.38mg，2.30mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，所得残余物中加入15ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物16g(40mg，产率：54.2％)。
[0485]
ms m/z(esi):642.1[m 1]
[0486]
第六步
[0487]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-(环丙烷基甲酰氨基)苯基)丙酰氨基)苯甲酸16
[0488]
将化合物16g(40mg，62.3μmol)溶于3ml甲醇中，加入氢氧化钠(12.46mg，311.48μmol)，升温至50℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，加入15ml水，滴加3m盐酸至ph为5，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物16(16mg，产率：40.9％)。
[0489]
ms m/z(esi):628.5[m 1]
[0490]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),10.12(s,1h),7.92(d,2h),7.83(d,1h),7.76(d,2h),7.61(dd,1h),7.48(d,2h),7.41(d,2h),7.18(d,2h),6.30(s,1h),6.00-5.96(m,1h),3.55(s,3h),3.42-3.36(m,2h),2.39(s,3h),1.76-1.70(m,1h),0.76-0.74(m,4h).
[0491]
实施例17
[0492]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰氨基)苯甲酸17
[0493][0494]
第一步
[0495]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸叔丁酯17b
[0496]
依次将化合物7b(150mg，0.38mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯17a(191.35mg，0.77mmol，采用公知的方法“tetrahedron letters,2016,57(2),168-171”制备而得)溶于10ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.53ml，1.53mmol)，反应2小时。-78℃下向反应液中缓慢加入1ml水淬灭反应，自然升至室温，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物17b(180mg，产率：79.6％)。ms m/z(esi):562.3[m 1]
[0497]
第二步
[0498]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-溴苯基)丙酸17c
[0499]
将化合物17b(180mg，0.30mmol)溶于5ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5ml)，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物17c(160mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[0500]
ms m/z(esi):506.3[m 1]
[0501]
第三步
[0502]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯17d
[0503]
将粗品化合物17c(154mg，0.31mmol)和化合物4c(59.95mg，0.40mmol)溶于6ml乙酸乙酯中，依次滴加0.5ml吡啶和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，776.60mg，1.22mmol)，加毕，升温至70℃，搅拌反应1.5小时。反应液中加入15ml水，乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物17d(180mg，产率：90.6％)。
[0504]
ms m/z(esi):639.3[m 1]
[0505]
第四步
[0506]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯17f
[0507]
将化合物17d(180mg，0.28mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸17e(90.84mg，0.56mmol，采用公知的方法“tetrahedron,2011,67(52),10082-10088”制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20.65mg，0.03mmol)和碳酸钠(89.73mg，0.85mmol)加入到甲苯(8ml)、乙醇(3ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加毕，升温至85℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，加入15ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得到标题化合物17f(200mg，产率：31.5％)。
[0508]
ms m/z(esi):674.5[m 1]
[0509]
第五步
[0510]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4'-氰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰氨基)苯甲酸17
[0511]
将化合物17f(200mg，0.297mmol)溶于2ml甲醇和2ml四氢呋喃的混合溶剂中，向反应液中加入一水合氢氧化锂(29.9mg，0.71mmol)，搅拌反应60小时。反应液中加入15ml水，滴加3m盐酸至ph为4～5，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物17(10mg，产率：16.2％)。
[0512]
ms m/z(esi):660.5[m 1]
[0513]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),7.92(d,2h),7.83(d,1h),7.78-7.74(m,3h),7.70(dd,1h),7.61(dd,1h),7.43-7.35(m,5h),7.29(d,2h),6.33(s,1h),6.06-6.02(m,1h),3.61-3.50(m,2h),3.54(s,3h),2.38(s,3h),2.22(s,3h).
[0514]
实施例18
[0515]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺18
[0516][0517]
将化合物4b(90mg，211.34μmol)、2-甲基-5-氨基-2h-吲唑18a(34.21mg，232.47μmol，采用公知的方法“journal of the american chemical society,2016,138(14),4730-4738”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(273.14mg，2.11mmol)加入15ml乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，537.94mg，845.36μmol)，加毕，升温至75℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入30ml水，滴加3m盐酸至ph为5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(35ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物18(80mg，产率：68.2％)。
[0518]
ms m/z(esi):555.0[m 1]
[0519]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),8.27(s,1h),8.16(s,1h),7.83(d,1h),7.61(dd,1h),7.56(d,1h),7.49(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.25(m,5h),7.21-7.17(m,1h),6.31(s,1h),6.07-6.03(m,1h),4.13(s,3h),3.55(s,3h),3.46(d,2h),2.38(s,3h).
[0520]
实施例19,20
[0521]
(r)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺19
[0522]
(s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)-3-苯基丙酰胺20
[0523][0524]
将化合物18(75mg，135.13μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱lux cellulose-1od 21.2*250mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝60：40，流速：8ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物19(28mg)和化合物20(27mg)。
[0525]
化合物19：
[0526]
ms m/z(esi):555.5[m 1]
[0527]
手性hplc分析:保留时间5.816分钟，手性纯度：100％(色谱柱：lux cellulose-1 od 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝30/70(v/v))。
[0528]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),8.27(s,1h),8.15(s,1h),7.82(d,1h),
7.61(d,1h),7.56(d,1h),7.48(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.25(m,5h),7.21-7.17(m,1h),6.31(s,1h),6.07-6.03(m,1h),4.13(s,3h),3.55(s,3h),3.45(d,2h),2.38(s,3h).
[0529]
化合物20：
[0530]
ms m/z(esi):555.5[m 1]
[0531]
手性hplc分析:保留时间10.287分钟，手性纯度：100％(色谱柱：lux cellulose-1 od 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝30/70(v/v))。
[0532]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.48(s,1h),8.27(s,1h),8.15(s,1h),7.83(d,1h),7.61(d,1h),7.56(d,1h),7.48(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.25(m,5h),7.21-7.17(m,1h),6.31(s,1h),6.07-6.03(m,1h),4.13(s,3h),3.55(s,3h),3.45(d,2h),2.38(s,3h).
[0533]
实施例21
[0534]
4-(2-(4-(2-丁酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸21
[0535][0536]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8b替换为正丁酰氯，制得标题化合物21(95mg)。
[0537]
ms m/z(esi):573.2[m 1]
[0538]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.00(s,1h),8.10-8.00(d,2h),7.83-7.80(d,2h),7.69-7.67(d,1h),7.50-7.45(dd,1h),7.34-7.25(m,7h),6.65(s,1h),6.29-6.19(s,3h),3.64-3.58(m,4h),3.30-3.22(m,1h),2.80-2.70(m,2h),1.70-1.60(m,2h),0.94-0.89(m,3h).
[0539]
实施例22
[0540]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-2-氟苯甲酰胺22
[0541][0542]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-氨基-2-氟苯甲酰胺(采用专利申请“wo 2013146963”公开的方法制备而得)，制得标题化合物22(30mg)。
[0543]
ms m/z(esi):562.5[m 1]
[0544]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h),7.80(d,1h),7.67-7.52(m,5h),7.38-7.37(m,3h),7.26-7.25(m,4h),7.05-7.04(m,1h),6.29(s,1h),5.96-5.93(m,1h),3.51(s,3h),3.46-3.41(m,2h),2.36(s,3h).
[0545]
实施例23
[0546]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(喹唑啉-6-基)丙酰胺23
[0547][0548]
将化合物8i(90mg，204.6μmol)、6-氨基喹唑啉23a(32.67mg，225.06μmol，采用公知的方法“bioorganic&medicinal chemistry letters,2015,25(4),803-806”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(264.42mg，2.05mmol)加入15ml乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，537.94mg，845.36μmol)，加毕，反应升温至75℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入30ml水，滴加3m盐酸至反应液ph至5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(35ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物23(50mg，产率：43.1％)。
[0549]
ms m/z(esi):567.5[m 1]
[0550]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),9.59(s,1h),9.22(s,1h),8.63(s,1h),8.04(q,2h),7.81(d,1h),7.60(d,1h),7.43(s,1h),7.37(s,1h),7.31-7.27(m,4h),7.22-7.20(m,1h),6.32(s,1h),6.07-6.03(m,1h),3.53(s,3h),3.51-3.48(m,2h),2.85-2.67(m,2h),0.98(t,3h).
[0551]
实施例24
[0552]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺24
[0553][0554]
采用实施例23的合成路线，将原料化合物23a替换为4-氨基苯甲酰胺(采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2017，53(35),4807-4810”制备而得)，制得标题化合物24(150mg)。
[0555]
ms m/z(esi):558.1[m 1]
[0556]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89-7.86(m,2h),7.82-7.81(m,1h),7.77-7.70(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.34-7.29(m,7h),7.25-7.23(m,1h),6.43(s,1h),5.92-5.89(m,1h),3.63-3.58(m,1h),3.57(s,3h),3.47-3.41(m,2h),1.12-1.09(m,3h).
[0557]
实施例25,26
[0558]
(r)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基
丙酰氨基)苯甲酰胺25
[0559]
(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酰胺26
[0560][0561]
将化合物24(150mg，268.81μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiralpak if 250*20mm；流动相：a正己烷：b乙醇＝60:40，流速：7.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物25(50mg)和化合物26(50mg)。
[0562]
化合物25：
[0563]
ms m/z(esi):558.5[m 1]
[0564]
手性hplc分析:保留时间6.587分钟，(色谱柱：lux amylose-2(ay)4.6*150mm5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝20/80(v/v))。
[0565]1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ7.89-7.86(m,2h),7.82-7.81(m,1h),7.77-7.70(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.34-7.29(m,7h),7.25-7.23(m,1h),6.43(s,1h),5.92-5.89(m,1h),3.63-3.58(m,1h),3.57(s,3h),3.47-3.41(m,2h),1.12-1.09(m,3h).
[0566]
化合物26：
[0567]
ms m/z(esi):558.4[m 1]
[0568]
手性hplc分析:保留时间8.966分钟，(色谱柱：lux amylose-2(ay)4.6*150mm5um(带保护柱)；流动相：乙醇/正己烷＝20/80(v/v))。
[0569]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89-7.86(m,2h),7.82-7.81(m,1h),7.77-7.70(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.34-7.29(m,7h),7.25-7.23(m,1h),6.43(s,1h),5.92-5.89(m,1h),3.63-3.58(m,1h),3.57(s,3h),3.47-3.41(m,2h),1.12-1.09(m,3h).
[0570]
实施例27
[0571]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(1h-吲唑-6-基)-3-苯基丙酰胺27
[0572][0573]
采用实施例23的合成路线，将原料化合物23a替换为6-氨基吲唑(采用公知的方法“tetrahedron letters,2010,51(5),786-789”制备而得)，制得标题化合物27(45mg)。
[0574]
ms m/z(esi):555.5[m 1]
[0575]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),10.68(s,1h),8.14(s,1h),7.99(s,1h),7.80(d,1h),7.70(d,1h)7.60(d,1h),7.45(s,1h),7.38(s,1h),7.30-7.26(m,4h),7.21-7.16(m,2h),6.30(s,1h),6.07-6.03(m,1h),3.53(s,3h),3.50-3.47(m,2h),2.85-2.67(m,
2h),0.97(t,3h).
[0576]
实施例28
[0577]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(3-氰基-1h-吲哚-6-基)-3-苯基丙酰胺28
[0578][0579]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为6-氨基-1h-吲哚-3-甲腈(采用专利申请“wo 20160271105”公开的方法制备而得)，制得标题化合物28(30mg)。
[0580]
ms m/z(esi):565.0[m 1]
[0581]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.03(s,1h),7.91(s,1h),7.82(d,1h),7.55(t,2h),7.41(s,1h),7.31-7.15(m,7h),6.42(s,1h),5.96-5.93(m,1h),3.58(s,3h),3.43-3.38(m,2h),2.44(s,3h).
[0582]
实施例29
[0583]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-3-氟苯甲酸29
[0584][0585]
采用实施例4的合成路线，将第二步原料化合物4c替换为4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(采用专利申请“wo 2012087519”公开的方法制备而得)，制得标题化合物29(20mg)。
[0586]
ms m/z(esi):563.4[m 1]
[0587]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.65(s,1h),8.15-8.11(m,1h),7.85-7.80(d,1h),7.79-7.72(m,2h),7.61-7.59(dd,1h),7.38-7.37(d,2h),7.34-7.32(d,2h),7.29-7.25(m,2h)，7.20-7.17(m,1h),6.31(s,1h),6.23-6.19(m,1h),3.57-3.45(m,5h),2.36(s,3h).
[0588]
实施例30
[0589]
4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸30
[0590][0591]
第一步
[0592]
1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)-3-氟苯基)乙酮30b
[0593]
将1-(2-溴-4-氯-3-氟苯基)乙酮30a(630mg，2.51mmol，采用专利申请“wo2013056034”公开的方法制备而得)、化合物1d(550.05mg，3.01mmol)、四(三苯基膦)钯(868.46mg，0.75mmol)和碳酸钠(796.57mg，7.52mmol)加入到3ml1,4-二氧六环和1ml水的混合溶剂中，加毕，加热至95℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题化合物30b(650mg，产率：83.7％)。
[0594]
ms m/z(esi):310.3[m 1]
[0595]
第二步
[0596]
4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)-酮30c
[0597]
将化合物30b(650mg，2.1mmol)溶于20ml1,4-二氧六环中，加入浓盐酸(20ml，240mmol)，加毕，加热至110℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，所得残余物中加入20ml水，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得到标题化合物30c(418mg，产率：67.4％)。
[0598]
ms m/z(esi):296.1[m 1]
[0599]
第三步
[0600]
2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯丙酸
id,5.0cm i.d.*25cm l；流动相：乙醇/二氯甲烷/醋酸＝90/10/0.1(v/v/v)，流速：60ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物31(11mg)和化合物32(11mg)。
[0617]
化合物31：
[0618]
ms m/z(esi):563.2[m 1]
[0619]
手性hplc分析:保留时间8.000分钟，手性纯度：98％(色谱柱：chiral pak ie4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)/正己烷＝50/50(v/v)，流速：1.0ml/min)。
[0620]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.75-7.67(m,4h),7.45(d,1h),7.31-7.29(m,4h),7.26-7.22(m,1h),6.40(s,1h),5.97-5.91(m,1h),3.63(d,3h),3.61-3.40(m,2h),2.45(d,3h).
[0621]
化合物32：
[0622]
ms m/z(esi):563.2[m 1]
[0623]
手性hplc分析:保留时间3.777分钟，手性纯度：100％(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)/正己烷＝50/50(v/v)，流速：1.0ml/min)。
[0624]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.75-7.67(m,4h),7.45(d,1h),7.31-7.29(m,4h),7.26-7.22(m,1h),6.40(s,1h),5.97-5.91(m,1h),3.63(d,3h),3.61-3.40(m,2h),2.45(d,3h).
[0625]
实施例33
[0626]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3-苯基丙酰胺33
[0627][0628]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，制得标题化合物33(40mg)。
[0629]
ms m/z(esi):542.5[m 1]
[0630]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.55(s,1h),8.18(s,1h),8.08(s,2h),7.71(d,1h),7.52-7.50(dd,1h),7.34(d,1h),7.12(m,5h),6.65(s,1h),6.26(s,1h),3.69(s,3h),3.68-3.64(m,1h),3.34-3.29(m,1h),2.49(s,3h).
[0631]
实施例34
[0632]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲酯34
[0633]
[0634]
将化合物5(60mg，110.10μmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入甲醇(35.27mg，1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(20.34mg，165.14μmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(31.54mg，165.14μmol)，搅拌反应16小时。反应液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50ml
×
2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，制得标题化合物34(35mg，产率：56.9％)。
[0635]
ms m/z(esi):559.2[m 1]
[0636]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.88(s,1h),7.97-7.96(m,1h),7.95-7.94(m,1h),7.83-7.81(d,1h),7.80-7.79(m,1h),7.78-7.77(m,1h),7.62-7.59(m,1h),7.43(s,1h),7.38(s,1h),7.30-7.25(m,4h),7.21-7.17(m,1h),6.31(s,1h),6.05-6.01(m,1h),3.83(s,3h),3.53(s,3h),3.52-3.42(m,2h),2.37(s,3h).
[0637]
实施例35
[0638]
4-(2-(4-(5-氯-2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸35
[0639][0640]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8c替换为1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(采用专利申请“wo2011100285”公开的方法制备而得)，制得标题化合物35(10mg)。
[0641]
ms m/z(esi):599.4[m 1]
[0642]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.77(s,1h),8.10-8.08(m,2h),7.83-7.80(m,3h),7.60-7.58(m,1h),7.43(s,1h),7.36-7.26(m,5h),6.70(s,1h),6.14(br,1h),3.68-3.64(m,1h),3.63(s,3h),3.33-3.28(m,1h).
[0643]
实施例36
[0644]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺36
[0645][0646]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-氨基-2-甲氧基苯腈(采用专利申请“wo 2013042782”公开的方法制备而得)，制得标题化合物36(40mg)。ms m/z(esi):556.5[m 1]
[0647]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.89(s,1h),7.73(d,1h),7.54-7.51(dd,1h),7.48(d,1h),7.41(s,1h),7.29(s,4h),7.21(s,1h),7.09-7.06(dd,2h),6.59(s,1h),6.00(s,1h),3.90(s,3h),3.69-3.75(m,1h),3.65(s,3h),3.33-3.28(m,1h),2.50(s,3h).
[0648]
实施例37
[0649]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-n-乙基苯甲酰胺37
[0650][0651]
采用实施例13的合成路线，将原料甲胺替换为乙胺，制得标题化合物37(40mg)。
[0652]
ms m/z(esi):572.1[m 1]
[0653]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.61(br,1h),7.73-7.64(m,5h),7.51(d,1h),7.36-7.30(m,4h),7.29-7.24(m,1h),7.13(s,1h),6.64(s,1h),6.11(s,1h),5.99-5.96(m,1h),3.76-3.73(m,1h),3.64(s,3h),3.53-3.51(m,2h),3.34-3.31(m,1h),2.47(s,3h),1.28(t,3h).
[0654]
实施例38
[0655]
n-(1h-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰胺38
[0656][0657]
将化合物8i(80mg，181.86μmol)、1h-苯并[d]咪唑-5-胺38a(24.22mg，181.86μmol，采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2011,47(39),10972-10974”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(70.51mg，545.59μmol)加入到10ml四氢呋喃中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，231.34mg，363.73μmol)，加毕，升温至50℃，搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中加入25ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物38(75mg，产率：74.3％)。
[0658]
ms m/z(esi):555.5[m 1]
[0659]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.05(s,1h),9.14(s,1h),8.27(s,1h),7.79-7.77(d,1h),7.72-7.69(d,1h),7.59-7.52(m,2h),7.41(s,1h),7.34(s,1h),7.30-7.24(m,4h),7.19-7.17(m,1h),6.30(s,1h),6.03-5.99(m,1h),3.52-3.50(m,4h),3.48-3.44(m,1h),2.85-2.75(m,2h),1.25-1.18(m,3h).
[0660]
实施例39
[0661]
4-(2-(4-(5-氯-2-(2-环丙基乙酰基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸
[0662][0663]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8b替换为环丙基乙酰氯(采用专利申请“wo 2015110435”公开的方法制备而得)，原料氯化亚铜替换为碘化亚铜制得标题化合物39(30mg)。
[0664]
ms m/z(esi):585.2[m 1]
[0665]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.93(br,1h),8.10-8.08(m,2h),7.85-7.83(m,2h),7.69-7.67(m,1h),7.51-7.48(m,1h),7.35-7.26(m,6h),6.63(s,1h),6.22(br,1h),3.69-3.64(m,4h),3.62-3.29(m,1h),2.74-2.72(m,2h),1.07-1.05(m,1h),0.61-0.59(m,2h),0.15-0.14(m,2h).
[0666]
实施例40
[0667]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(喹唑啉-6-基)丙酰胺40
[0668][0669]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为化合物23a，制得标题化合物40(80mg)。
[0670]
ms m/z(esi):553.1[m 1]
[0671]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),9.59(s,1h),9.22(s,1h),8.63(s,1h),8.07-8.01(m,2h),7.83(d,1h),7.61(dd,1h),7.46(s,1h),7.38(s,1h),7.32-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.33(s,1h),6.10-6.06(m,1h),3.56(s,3h),3.52(d,2h),2.40(s,3h).
[0672]
实施例41
[0673]
4-(2-(4-(5-氯-2-(环丙甲酰基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)
[0674]
苯甲酸41
[0675][0676]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8b替换为环丙甲酰氯(采用专利申请“wo 2015143380”公开的方法制备而得)，制得标题化合物41(60mg)。
[0677]
ms m/z(esi):571.2[m 1]
[0678]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),7.92(d,2h),7.75-7.72(m,3h),7.61(dd,1h),7.38(d,2h),7.31-7.24(m,4h),7.20-7.17(m,1h),6.34(s,1h),6.05-6.01(m,1h),3.57-3.49(m,2h),3.52(s,3h),2.18-2.11(m,1h),0.85-0.75(m,4h).
[0679]
实施例42
[0680]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(1h-吲唑-6-基)-3-苯基丙酰胺42
[0681][0682]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为6-氨基吲唑(采用公知的方法“tetrahedron letters,2010,51(5),786-789”制备而得)，制得标题化合物42(83mg)。
[0683]
ms m/z(esi):541.4[m 1]
[0684]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),10.67(s,1h),8.13(s,1h),7.99(s,1h),7.82(d,1h),7.70(d,1h),7.61(d,1h),7.48(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.25(m,4h),7.21-7.16(m,2h),6.31(s,1h),6.08-6.04(m,1h),3.56(s,3h),3.47(d,2h),2.38(s,3h).
[0685]
实施例43
[0686]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-n-环丙基苯甲酰胺43
[0687][0688]
采用实施例13的合成路线，将原料甲胺替换为环丙胺，制得标题化合物43(40mg)。
[0689]
ms m/z(esi):584.1[m 1]
[0690]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),8.37(d,1h),7.84-7.80(m,3h),7.70(d,2h),7.61(dd,1h),7.43(s,1h),7.38(s,1h),7.31-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.31(s,1h),6.04-6.00(m,1h),3.55(s,3h),3.50-3.42(m,2h),2.85-2.80(m,1h),2.38(s,3h),
0.71-0.54(m,4h).
[0691]
实施例44
[0692]
4-(2-(4-(5-氯-2-异丁酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸44
[0693][0694]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8b替换为异丁酰氯(采用公知的方法“organic letters,2017,19(7),1768-1771”制备而得)，制得标题化合物44(200mg)。
[0695]
ms m/z(esi):573.5[m 1]
[0696]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),8.10(d,2h),7.86(d,2h),7.72(d,1h),7.52-7.29(m,8h),6.59(s,1h),6.28(s,1h),3.67-3.62(m,4h),3.33-3.23(m,2h),1.15-1.12(m,6h).
[0697]
实施例45
[0698]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(喹喔啉-6-基)丙酰胺45
[0699][0700]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为6-氨基喹喔啉(采用专利申请“wo2013006792”公开的方法制备而得)，制得标题化合物45(45mg)。
[0701]
ms m/z(esi):553.0[m 1]
[0702]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.85-8.83(d,1h),8.83-8.80(d,1h),8.61-8.57(m,1h),8.08-8.04(d,1h),8.02-7.94(dd,1h),7.85-7.83(d,1h),7.58-7.55(dd,1h),7.39(s,1h),7.33-7.27(m,5h),7.23-7.20(m,1h),6.43(s,1h),6.00-5.95(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0703]
实施例46
[0704]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(异喹啉-6-基)-3-苯基丙酰胺46
[0705]
[0706]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为6-氨基异喹啉(采用专利申请“wo 2010146881”公开的方法制备而得)，制得标题化合物46(88mg)。
[0707]
ms m/z(esi):552.5[m 1]
[0708]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.20(s,1h),8.44-8.43(m,2h),8.10(d,1h),7.83(d,1h),7.77-7.73(m,2h),7.61(d,1h),7.45(s,1h),7.38(s,1h),7.32-7.26(m,4h),7.21-7.18(m,1h),6.32(s,1h),6.11-6.06(m,1h),3.56(s,3h),3.51(d,2h),2.39(s,3h).
[0709]
实施例47
[0710]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(1h-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺47
[0711][0712]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换化合物38a，制得标题化合物47(10mg)。
[0713]
ms m/z(esi):541.2[m 1]
[0714]1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ8.18(s,1h),8.03(s,1h),7.84-7.82(d,1h),7.56-7.50(d,2h),7.43(s,1h),7.30-7.22(m,7h),6.43(s,1h),5.89-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0715]
实施例48
[0716]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(2-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)丙酰胺48
[0717][0718]
将化合物4b(43mg，100.97μmol)、2-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-胺48a(20.31mg，100.97μmol，采用公知的方法“international journal of pharmtech research,2009,1(2),277-281”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(39.15mg，302.92μmol)加入到15ml四氢呋喃中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(64.22mg，201.94μmol)，加毕，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，
所得残余物加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，制得标题化合物48(50mg)。
[0719]
ms m/z(esi):609.2[m 1]
[0720]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.93-13.83(d,1h),10.74-10.65(d,1h),8.25-8.15(m,1h),7.84-7.82(d,1h),7.78-7.74(d,1h),7.62-7.60(dd,1h),7.50-7.45(m,1h),7.44-7.36(m,2h),7.35-7.25(m,4h),7.22-7.15(m,1h),6.50(s,1h),6.10-6.00(m,1h),3.55(s,3h),3.51-3.48(m,2h),2.38(s,3h).
[0721]
实施例49
[0722]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-基)-3-苯基丙酰胺49
[0723][0724]
采用实施例48的合成路线，将原料化合物48a替换为2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-5-胺(采用专利申请“wo2012044090”公开的方法制备而得)，制得标题化合物49(40mg)。
[0725]
ms m/z(esi):555.2[m 1]
[0726]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.58(s,1h),7.86(s,1h),7.88-7.81(d,1h),7.61-7.59(dd,1h),7.47(s,1h),7.45-7.43(d,1h),7.37(s,1h),7.31-7.24(m,5h),7.21-7.17(m,1h),6.30(s,1h),6.05-6.01(m,1h),3.55(s,3h),3.51-3.48(m,2h),2.50(s,3h),2.38(s,3h).
[0727]
实施例50
[0728]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)-n,n-二甲基苯甲酰胺50
[0729][0730]
采用实施例13的合成路线，将原料甲胺替换为二甲胺，制得标题化合物50(40mg)。
[0731]
ms m/z(esi):572.1[m 1]
[0732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),7.84(d,1h),7.82(d,2h),7.70-7.68(m,1h),7.44-7.40(m,4h),7.31-7.28(m,4h),7.21-7.18(m,1h),6.31(s,1h),6.04-6.00(m,1h),3.55(s,3h),3.52-3.47(m,2h),2.96(s,6h),2.38(s,3h).
[0733]
实施例51
[0734]
5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰
氨基)-2-吡啶酰胺51
[0735][0736]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为5-氨基-2-吡啶酰胺(采用专利申请“wo2013146963”公开的方法制备而得)，制得标题化合物51(70mg)。
[0737]
ms m/z(esi):545.1[m 1]
[0738]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.83-8.82(d,1h),8.23-8.20(dd,1h),8.08-8.06(d,1h),7.85-7.83(d,1h),7.57-7.54(dd,1h),7.32-7.29(m,1h),7.28-7.25(m,5h),7.23-7.20(m,1h),6.41(s,1h),5.89-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0739]
实施例52
[0740]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙酰胺52
[0741][0742]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-胺(韶远)，制得标题化合物52(23mg)。
[0743]
ms m/z(esi):541.4[m 1]
[0744]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,1h),8.69(s,1h),8.08(d,1h),7.86(d,1h),7.58-7.55(m,1h),7.32-7.18(m,7h),6.82(d,1h),6.45(s,1h),5.76-5.73(m,1h),3.63-3.61(m,1h),3.51(s,3h),3.50-3.48(m,1h),2.48(s,3h).
[0745]
实施例53
[0746]
3-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苄基氨基甲酸甲酯53
[0747]
[0748][0749]
第一步
[0750]
3-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯53b
[0751]
将化合物4b(90mg，211.34μmol)、3-氨基苄基甲酸叔丁酯53a(51.68mg，232.47μmol，采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2014,50(97),15305-15308”制备而得)和n,n-二异丙基乙胺(273.14mg，2.11mmol)溶于15ml乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(268.97mg，845.36μmol)，加毕，升温至75℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入30ml水，滴加3m盐酸至ph为5，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(35ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物53b(105mg，产率：78.85％)。
[0752]
ms m/z(esi):630.1[m 1]
[0753]
第二步
[0754]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(3-(氨甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺53c
[0755]
将化合物53b(105mg，166.63μmol)溶于7ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(1ml)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物53c(80mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[0756]
ms m/z(esi):530.1[m 1]
[0757]
第三步
[0758]
3-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苄基氨基甲酸甲酯53
[0759]
将粗品化合物53c(80mg，105.94μmol)溶于10ml二氯甲烷中，滴加三乙胺(61.096mg，603.76μmol)，冰浴冷却下，滴加氯甲酸甲酯(21.40mg，226.41μmol)，室温搅拌反应2小时。反应液中加入25ml二氯甲烷，依次用0.5m盐酸洗涤(15ml)、饱和碳酸氢钠溶液(15ml)、饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物53(35mg，39.4％)。
[0760]
ms m/z(esi):588.3[m 1]
[0761]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.24(s,1h),7.66(d,1h),7.47(dd,1h),7.43-7.41(m,2h),7.28-7.20(m,7h),7.12(s,1h),7.04(d,1h),6.55(s,1h),6.00-5.91(m,1h),5.08(s,1h),4.31(d,2h),3.72-3.65(m,1h),3.68(s,3h),3.60(s,3h),3.28-3.23(m,1h),2.43(s,3h).
[0762]
实施例54
[0763]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-氰基-1h-吲哚-6-基)-3-苯基丙酰胺54
[0764][0765]
采用实施例38的合成路线，将原料化合物38a替换为6-氨基-1h-吲哚-2-甲腈(采用专利申请“wo20160271105”公开的方法制备而得)，制得标题化合物54(30mg)。
[0766]
ms m/z(esi):579.1[m 1]
[0767]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01(s,1h),7.78-7.79(d,1h),7.59-7.57(d,1h),7.56-7.53(dd,1h),7.38(s,1h),7.33-7.25(m,5h),7.25-7.18(m,1h),7.16-7.15(d,1h),7.14-7.12(dd,1h),6.42(s,1h),5.95-5.90(m,1h),3.60-3.56(m,1h),3.54(s,3h),3.45-3.35(m,1h),3.00-2.95(m,2h),1.10-1.00(m,3h).
[0768]
实施例55
[0769]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-苯基丙酰胺55
[0770][0771]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-氨基-2-(三氟甲基)苯腈(采用公知的方法“medicinal chemistry research,2016,25(4),539-552”制备而得)，制得标题化合物55(40mg)。
[0772]
ms m/z(esi):594.4[m 1]
[0773]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),7.75-7.72(m,2h),7.55-7.51(m,2h)7.29-7.26(m,5h),7.24-7.16(m,2h),6.55(s,1h),5.98(s,1h),3.71-3.67(m,1h),3.65(s,3h),3.33-3.27(m,1h),2.51(m,3h).
[0774]
实施例56
[0775]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺56
[0776][0777]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-(甲基磺酰基)苯胺(采用专利申请“wo2014100833”公开的方法制备而得)，制得标题化合物56(110mg)。
[0778]
ms m/z(esi):579.0[m 1]
[0779]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),7.91-7.86(m,4h),7.83(d,1h),7.61(dd,1h),7.39(d,2h),7.30-7.25(m,4h),7.21-7.18(m,1h),6.32(s,1h),6.03-5.99(m,1h),3.53(s,3h),3.50-3.45(m,2h),3.18(s,3h),2.38(s,3h).
[0780]
实施例57
[0781]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(1,6-萘啶-3-基)-3-苯基丙酰胺57
[0782][0783]
采用实施例48的合成路线，将原料化合物48a替换为1,6-萘啶-3-胺(采用专利申请“wo2007048070”公开的方法制备而得)，制得标题化合物57(40mg)。
[0784]
ms m/z(esi):553.2[m 1]
[0785]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(s,1h),9.40(s,1h),9.14(s,1h),8.95(s,1h),8.67-8.65(d,1h),7.87-7.82(m,2h),7.62-7.60(d,1h),7.48(s,1h),7.38(s,1h),7.30-7.26(m,4h),7.21-7.20(m,1h),6.36(s,1h),6.05-6.03(m,1h),3.64-3.58(m,4h),3.30-3.22(m,1h),2.40(s,3h).
[0786]
实施例58
[0787]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基-n-(4-氨基磺酰基苯基)丙酰胺58
[0788][0789]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-(氨基磺酰基)苯胺(采用公知的方法“journal of organic chemistry,2014,79(19),9433-9439”制备而得)，制得标题化合物58(40mg)。
[0790]
ms m/z(esi):580.2[m 1]
[0791]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.85-7.82(m,3h),7.76-7.74(m,2h),7.56-7.54(dd,1h),7.33-7.32(m,2h),7.28-7.25(m,4h),7.22-7.19(m,1h),6.41(s,1h),5.89-5.85(m,1h),
3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0792]
实施例59
[0793]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(4-氰基-2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺59
[0794][0795]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为4-氨基-3-氟苯腈(采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,2005,48(18),5823-5836”制备而得)，制得标题化合物59(20mg)。
[0796]
ms m/z(esi):544.4[m 1]
[0797]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.83(s,1h),8.53(t,1h),7.72(d,1h),7.53-7.50(dd,1h),7.47(d,2h),7.42-7.29(dd,1h),7.37-7.32(m,4h),7.30-7.26(m,1h),6.92(s,1h),6.65(s,1h),5.86(s,1h),3.82-3.74(m,1h),3.61(s,3h),3.37-3.32(m,1h),2.49(m,3h).
[0798]
实施例60
[0799]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-3-苯基丙酰胺60
[0800][0801]
采用实施例18的合成路线，将原料化合物18a替换为6-氨基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮(采用专利申请“wo20100216783”公开的方法制备而得)，制得标题化合物60(50mg)。
[0802]
ms m/z(esi):569.8[m-1]
[0803]1h nmr(400mhz,cd3od)δ10.10(s,1h),7.85-7.83(d,1h),7.58-7.55(dd,1h),7.39(s,1h),7.38-7.36(m,2h),7.29-7.25(m,4h),7.23-7.20(m,1h),7.00-6.99(dd,1h),6.91-6.81(d,1h),6.43(s,1h),5.89-5.85(m,1h),4.54(s,2h),3.65-3.60(m,1h),3.59(s,3h),3.50-3.45(m,1h),2.46(s,3h).
[0804]
实施例61,62
[0805]
(s)-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酯61
[0806]
(r)-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酯62
[0807][0808]
采用实施例14,15的合成路线，将原料化合物14b替换为4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(采用专利申请“cn103450146”公开的方法制备而得)，经手性制备(分离条件：色谱柱：superchiral s-ad(chiralway),2cm i.d.*25cm length,5um；流动相：二氧化碳：异丙醇＝60：40，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，制得标题化合物61(600mg)和化合物62(600mg)。
[0809]
化合物61
[0810]
ms m/z(esi):657.5[m 1]
[0811]
手性hplc分析:保留时间7.283分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/甲醇＝50/50(v/v)，流速：1.0ml/min)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),7.98-7.97(m,1h),7.96-7.95(m,1h),7.83-7.79(m,3h),7.62-7.59(dd,1h),7.41(s,1h),7.37(s,1h),7.30-7.26(m,4h),7.20-7.17(m,1h),6.30(s,1h),6.04-5.95(m,1h),5.20(s,2h),3.51(s,3h),3.49-3.42(m,2h),2.37(s,3h),2.22(s,3h).
[0812]
化合物62
[0813]
ms m/z(esi):657.2[m 1]
[0814]
手性hplc分析:保留时间5.342分钟，手性纯度：99.8％(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇/甲醇＝50/50(v/v)，流速：1.0ml/min)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(s,1h),7.98(d,2h),7.84-7.80(m,3h),7.63-7.60(m,1h),7.40(d,2h),7.30-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.31(s,1h),6.04-6.01(m,1h),5.20(s,2h),3.54(s,3h),3.51-3.43(m,2h),2.38(s,3h),2.22(s,3h).
[0815]
实施例63
[0816]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-氟苯基)丙酰氨基)苯甲酸63
[0817][0818]
采用实施例4的合成路线，将原料化合物4a替换为2-溴-3-(4-氟苯基)丙酸(采用专利申请“us5981529a”公开的方法制备而得)，制得标题化合物63(64mg)。
[0819]
ms m/z(esi):563.4[m 1]
[0820]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),7.90(d,2h),7.84(d,1h),7.71(d,2h),7.61(dd,1h),7.39(s,2h),7.33-7.29(m,2h),7.10(t,2h),6.30(s,1h),6.03-5.99(m,1h),3.55(s,3h),3.50-3.41(m,2h),2.40(s,3h).
[0821]
实施例64
[0822]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-溴苯基)丙酰氨基)苯甲酸64
[0823][0824]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-溴-2-(溴甲基)苯(采用公知的方法“bioorganic&medicinal chemistry letters,2014,24(21),5127-5133”制备而得)，制得标题化合物64(8mg)。
[0825]
ms m/z(esi):625.3[m 1]
[0826]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-7.98(m,2h),7.87(d,1h),7.74-7.72(m,2h),7.62-7.57(m,2h),7.34(d,1h),7.29-7.26(m,3h),7.19-7.15(m,1h),6.43(s,1h),5.93-5.89(m,1h),3.79-3.74(m,1h),3.63-3.60(m,1h),3.58(s,3h),2.51(s,3h).
[0827]
实施例65
[0828]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酰氨基)苯甲酸65
[0829][0830]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(采用专利申请“wo2012177638”公开的方法制备而得)，制得标题化合物65(8mg)。
[0831]
ms m/z(esi):581.4[m 1]
[0832]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-7.99(m,2h),7.87(d,1h),7.74-7.72(m,2h),7.58(dd,1h),7.36-7.28(m,3h),6.98-6.90(m,2h),6.41(s,1h),5.91(br,1h),3.63-3.59(m,4h),3.52-3.46(m,1h),2.52(s,3h).
[0833]
实施例66
[0834]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(邻甲基苯基)丙酰氨基)苯甲酸66
[0835][0836]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-2-甲基苯(采用公
知的方法“journal of organic chemistry,2014,79(1),223-229”制备而得)，制得标题化合物66(60mg)。
[0837]
ms m/z(esi):559.2[m 1]
[0838]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.95(s,1h),8.09(d,2h),7.86(d,2h),7.72(d,1h),7.52-7.50(m,2h),7.30(s,1h),7.19-7.13(m,4h),6.63(s,1h),6.30(s,1h),3.69-3.62(m,4h),3.28-3.24(m,1h),2.52-2.46(m,6h).
[0839]
实施例67
[0840]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(间甲基苯基)丙酰胺基)苯甲酸67
[0841][0842]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-3-甲基苯(采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2014,50(28),3692-3694”制备而得)，制得标题化合物67(80mg)。
[0843]
ms m/z(esi):559.2[m 1]
[0844]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),8.10(d,2h),7.84-7.71(m,3h),7.52-7.50(m,1h),7.31(s,2h),7.21-7.07(m,4h),6.65(s,1h),6.18(s,1h),3.67-3.59(m,4h),3.27-3.22(m,1h),2.66(s,3h),2.33(s,3h).
[0845]
实施例68
[0846]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-氟苯基)丙酰氨基)苯甲酸68
[0847][0848]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-2-氟苯(采用公知的方法“tetrahedron letters,2000,41(27),5161-5164”制备而得)，制得标题化合物68(55mg)。
[0849]
ms m/z(esi):563.2[m 1]
[0850]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),7.90-7.89(m,1h),7.90-7.89(m,1h),7.84-7.82(d,1h),7.73-7.72(m,1h),7.71-7.70(m,1h),7.62-7.60(dd,1h),7.40-7.38(d,2h),7.33-7.29(m,1h),7.28-7.24(m,1h),7.16-7.12(m,1h),7.10-7.08(m,1h),6.33(s,1h),6.04-5.95(m,1h),3.51(s,3h),3.49-3.42(m,2h),2.39(s,3h).
[0851]
实施例69
[0852]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基)苯甲酸69
[0853][0854]
采用实施例4的合成路线，将原料化合物4a替换为2-溴-3-(4-氯苯基)丙酸(采用专利申请“wo2012118216”公开的方法制备而得)，制得标题化合物69(15mg)。
[0855]
ms m/z(esi):579.5[m 1]
[0856]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),7.95-7.94(m,1h),7.93-7.92(m,1h),7.85-7.83(d,1h),7.78-7.77(m,1h),7.76-7.75(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.43-7.42(m,1h),7.41-7.40(m,1h),7.36-7.34(m,2h),7.31-7.29(m,2h),6.33(s,1h),6.04-5.95(m,1h),3.51(s,3h),3.49-3.42(m,2h),2.39(s,3h).
[0857]
实施例70
[0858]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-氯苯基)丙酰氨基)苯甲酸70
[0859][0860]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-2-氯苯(采用公知的方法“tetrahedron letters,2016,57(2),168-171”制备而得)，制得标题化合物70(25mg)。
[0861]
ms m/z(esi):579.2[m 1]
[0862]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.81(s,1h),8.10(d,2h),7.83(d,2h),7.72(d,1h),7.51(d,1h),7.35-7.30(m,1h),7.30-7.29(m,1h),7.29-7.28(m,2h),7.27-7.23(m,2h),6.62(s,1h),6.30(s,1h),3.77-3.71(m,1h),3.69(s,3h),3.52-3.49(m,1h),2.51(s,3h).
[0863]
实施例71
[0864]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)苯甲酸71
[0865][0866]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(采用专利申请“wo2014135095”公开的方法制备而得)，制得标题化合物71(48mg)。
[0867]
ms m/z(esi):575.4[m 1]
[0868]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),7.91(d,2h),7.82(d,1h),7.73(d,2h),7.61(dd,1h),7.43(s,1h),7.38(s,1h),7.18(t,1h),6.89-6.85(m,2h),6.76(dd,1h),6.32(s,1h),6.06-6.02(m,1h),3.70(s,3h),3.54(s,3h),3.47-3.44(m,2h),2.37(s,3h).
[0869]
实施例72
[0870]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)苯甲酸72
[0871][0872]
将化合物71(48mg，83.48μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak if,20*250mm,5um；流动相：乙醇(含0.01％三氟醋酸)＝100，流速：7ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物72(18mg)。
[0873]
ms m/z(esi):575.4[m 1]
[0874]
手性hplc分析:保留时间8.546分钟，手性纯度：98％(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟醋酸)/正己烷＝50/50(v/v))。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.69(s,1h),10.88(s,1h),7.92(d,2h),7.82(d,1h),7.76(d,2h),7.61(dd,1h),7.42(s,1h),7.38(s,1h),7.18(t,1h),6.90-6.86(m,2h),6.76(dd,1h),6.32(s,1h),6.05-6.01(m,1h),3.70(s,3h),3.54(s,3h),3.48-3.42(m,2h),2.37(s,3h).
[0875]
实施例73
[0876]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-氯苯基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯73
[0877][0878]
采用化合物7f的合成路线，将原料化合物7c替换为1-(溴甲基)-2-氯苯(采用公知的方法“tetrahedron letters,2016,57(2),168-171”制备而得)，制得标题化合物73(70mg)。
[0879]
ms m/z(esi):593.4[m 1]
[0880]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.17(s,1h),8.00(d,2h),7.69-7.62(m,3h),7.49(d,1h),7.31(d,2h),7.25-7.16(m,4h),6.47(s,1h),6.23(s,1h),3.93(s,3h),3.76-3.74(m,1h),3.65(s,3h),3.55-3.52(m,1h),2.48(s,3h).
[0881]
实施例74
[0882]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(对甲基苯基)丙酰氨基)苯甲酸74
[0883][0884]
第一步
[0885]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(对甲基苯基)丙酸叔丁酯74b
[0886]
将化合物7b(100mg，0.26mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯74a(94.45mg，0.51mmol，采用公知的方法“tetrahedron letters,2016,57(22),2430-2433”制备而得)溶于6ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.02ml，1.02mmol)，搅拌反应2小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入15ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，自然升至室温，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物74b(120mg，产率：94.8％)。
[0887]
ms m/z(esi):496.2[m 1]
[0888]
第二步
[0889]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(对甲基苯基)丙酸74c
[0890]
将化合物74b(100mg，0.20mmol)溶于4ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5ml)，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物74c(80mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[0891]
ms m/z(esi):440.0[m 1]
[0892]
第三步
[0893]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(对甲基苯基)丙酰氨基)苯甲酸74
[0894]
将粗品化合物74c(80mg，0.18mmol)和化合物8j(68.52mg，0.27mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，滴加n,n-二异丙基乙胺(112.43mg，0.87mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，415.18mg，0.65mmol)，加毕，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液中加入15ml水，用乙酸乙酯萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备
(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物74(40mg，产率：39.4％)。
[0895]
ms m/z(esi):559.1[m 1]
[0896]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.92(s,1h),8.10(d,2h),7.84(d,2h),7.71(d,1h),7.56-7.50(m,2h),7.30(s,1h),7.23-7.11(m,4h),6.64(s,1h),6.20(s,1h),3.67-3.59(m,4h),3.27-3.22(m,1h),2.49(s,3h),2.31(s,3h).
[0897]
实施例75
[0898]
4-(3-(4-乙酰氨基苯基)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙酰氨基)苯甲酸75
[0899][0900]
采用实施例16的合成路线，将原料化合物环丙酰氯替换为乙酰氯，制得标题化合物75(10mg)。
[0901]
ms m/z(esi):602.4[m 1]
[0902]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.88(s,1h),9.89(s,1h),7.92(d,2h),7.83(d,1h),7.76(d,2h),7.61(dd,1h),7.46(d,2h),7.41(d,2h),7.18(d,2h),6.30(s,1h),6.00-5.96(m,1h),3.55(s,3h),3.42-3.39(m,2h),2.39(s,3h),2.00(s,3h).
[0903]
实施例76
[0904]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2,6-二氯苯基)丙酰氨基)苯甲酸76
[0905][0906]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(采用公知的方法“organic letters,2017,19(7),1634-1637”制备而得)制得标题化合物76(20mg)。
[0907]
ms m/z(esi):613.1[m 1]
[0908]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(dd,2h),8.86-7.88(m,1h),7.74-7.70(m,2h),7.52-7.50(m,1h),7.42-7.40(m,2h),7.34(d,2h),7.25(t,1h),6.87(s,1h),6.42(s,1h),3.92-3.82(m,1h),3.64-3.52(m,4h),2.51(d,3h).
[0909]
实施例77
[0910]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(5-氟-2-甲基苯基)丙酰氨基)苯甲酸77
[0911][0912]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为2-(溴甲基)-4-氟-1-甲基苯(adamas)制得标题化合物77(30mg)。
[0913]
ms m/z(esi):577.2[m 1]
[0914]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.94(s,1h),8.11(d,2h),7.87(d,2h),7.73(d,1h),7.53-7.50(m,2h),7.31(s,1h),7.15-7.14(m,1h),6.87-6.66(m,2h),6.66(s,1h),6.28(s,1h),3.70-3.59(m,4h),3.23-3.19(m,1h),2.53(s,3h),2.46(s,3h).
[0915]
实施例78
[0916]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)苯甲酸78
[0917][0918]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(采用公知的方法“journal of the american chemical society,2013,135(30),10934-10937”制备而得)，制得标题化合物78(60mg)。
[0919]
ms m/z(esi):575.0[m 1]
[0920]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,2h),7.82(d,1h),7.73(d,2h),7.60(dd,1h),7.37(s,1h),7.25(s,1h),7.21-7.14(m,2h),6.94(d,1h),6.82(t,1h),6.31(s,1h),5.91-5.87(m,1h),3.75(s,3h),3.48(s,3h),3.38(d,2h),2.39(s,3h).
[0921]
实施例79
[0922]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸79
[0923][0924]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为2-(溴甲基)吡啶(采用公知的方法“journal of the american chemical society,2016,138(26),8253-8258”制备而得)制得标题化合物79(370mg)。
[0925]
ms m/z(esi):546.4[m 1]
[0926]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.72(d,1h),8.29-8.25(m,1h),8.00(d,2h),7.91(d,1h),7.75-7.71(m,4h),7.59(dd,1h),7.35(d,1h),7.25(s,1h),6.40(s,1h),6.09-5.87(m,1h),3.98-3.94(m,1h),3.80-3.76(m,1h),3.59(s,3h),2.56(s,3h).
[0927]
实施例80,81
[0928]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸80
[0929]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸81
[0930][0931]
将化合物79(370mg，677.69μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak if,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇＝50：50，流速：10.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物80(120mg)和化合物81(120mg)。
[0932]
化合物80：
[0933]
ms m/z(esi):546.2[m 1]
[0934]
手性hplc分析:保留时间9.971分钟，(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[0935]
化合物81：
[0936]
ms m/z(esi):546.2[m 1]
[0937]
手性hplc分析:保留时间6.219分钟，(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[0938]
实施例82
[0939]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰氨基)苯甲酸82
[0940][0941]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为3-(溴甲基)吡啶(采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2016,52(82),12159-12162”制备而得)，制得标题化合物82(30mg)。
[0942]
ms m/z(esi):546.2[m 1]
[0943]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.76-8.72(m,2h),8.42(d,1h),8.03-7.92(m,5h),7.76(d,2h),7.62-7.59(m,1h),7.37(s,2h),6.36(s,1h),3.84-3.63(m,5h),2.59(s,3h).
[0944]
实施例83,84
[0945]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸83
[0946]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酸84
[0947][0948]
将化合物82(300mg，549.48μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak if,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝50：50，流速：12.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物83(120mg)和化合物84(120mg)。
[0949]
化合物83：
[0950]
ms m/z(esi):546.1[m 1]
[0951]
手性hplc分析:保留时间3.723分钟，(色谱柱：chiral pak if 4.6*150mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[0952]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.76-8.72(m,2h),8.42(d,1h),8.03-7.92(m,5h),7.76(d,2h),7.62-7.59(m,1h),7.37(s,2h),6.36(s,1h),3.84-3.63(m,5h),2.59(s,3h).
[0953]
化合物84：
[0954]
ms m/z(esi):546.1[m 1]
[0955]
手性hplc分析:保留时间7.315分钟，(色谱柱：chiral pak if 4.6*150mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[0956]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.76-8.72(m,2h),8.42(d,1h),8.03-7.92(m,5h),7.76(d,2h),7.62-7.59(m,1h),7.37(s,2h),6.36(s,1h),3.84-3.63(m,5h),2.59(s,3h).
[0957]
实施例85
[0958]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰氨基)苯甲酰胺85
[0959][0960]
采用实施例11的合成路线，将原料化合物5替换为化合物80制得标题化合物85(18mg)。
[0961]
ms m/z(esi):545.1[m 1]
[0962]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.51(d,1h),7.88-7.84(m,3h),7.78-7.74(dd,1h),7.72(d,2h),7.57-7.55(dd,1h),7.35-7.32(m,3h),7.30-7.27(m,1h),6.39(s,1h),6.06(t,1h),3.79-3.74(dd,1h),3.64-3.58(m,4h),2.49(m,3h).
[0963]
实施例86
[0964]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸86
[0965][0966]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2011,47(5),1482-1484”制备而得)制得标题化合物86(20mg)。
[0967]
ms m/z(esi):546.2[m 1]
[0968]
实施例87
[0969]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(2-氰基苯基)丙酰氨基)苯甲酸87
[0970][0971]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为2-(溴甲基)苯腈(采用公知的方法“journal of organic chemistry,2014,79(23),11592-11608”制备而得)制得标题化合物87(15mg)。
[0972]
ms m/z(esi):570.1[m 1]
[0973]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.75(s,1h),10.69(s,1h),7.92(s,1h),7.90(s,1h),7.86-7.84(d,1h),7.83(m,1h),7.74(s,1h),7.72(s,1h),7.64-7.60(m,2h),7.45-7.41(m,2h),7.39-7.38(d,1h),7.30(s,1h),6.33(s,1h),6.04-5.95(m,1h),3.76-3.70(m,1h),3.59-3.54(m,1h),3.51(s,3h),2.43(s,3h).
[0974]
实施例88
[0975]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(3-氰基苯基)丙酰氨基)苯甲酸88
[0976][0977]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为3-(溴甲基)苯腈(采用公知的方
7.39(m,1h),7.38-7.36(d,1h),6.29(s,1h),6.04-6.00(m,1h),3.67-3.65(m,1h),3.64-3.54(m,4h),2.39(s,3h).
[0993]
实施例91
[0994]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸91
[0995][0996]
第一步
[0997]
(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)甲醇91b
[0998]
将1-环丙基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯91a(500mg，2.77mmol，采用专利申请“wo20140349990”公开的方法制备而得)溶于15ml四氢呋喃中，0℃下加入氢化锂铝(527.18mg，13.87mmol)，0℃搅拌反应1小时。反应液中加入3ml碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌至无灰色固体，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品标题化合物91b(300mg)，产物不经纯化直接下一步反应。
[0999]
ms m/z(esi):139.2[m 1]
[1000]
第二步
[1001]
3-(溴甲基)-1-环丙基-1h-吡唑91c
[1002]
将粗品化合物91b(350mg，2.53mmol)溶于5ml二氯甲烷中，滴加入三溴化磷(2.06g，7.60mmol)，搅拌反应16小时。加入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品标题化合物91c(400mg)，产物不经纯化直接下一步反应。
[1003]
第三步
[1004]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯91d
[1005]
将化合物8f(100mg，246.38μmol)和粗品化合物91c(99.08mg，492.77μmol)溶于10ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(0.985ml，985.53μmol)，搅拌反应6小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入2ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液温度自然升至室温。向反应液中加10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化
钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物91d(90mg，产率：69.4％)。
[1006]
ms m/z(esi):526.2[m 1]
[1007]
第四步
[1008]
2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酸91e
[1009]
将化合物91d(90mg，171.1μmol)溶于5ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(195.09mg，1.71mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物91e(80mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[1010]
ms m/z(esi):470.4[m 1]
[1011]
第五步
[1012]
44-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸91
[1013]
将粗品化合物91e(90mg，191.52μmol)和化合物8j(31.52mg，229.83μmol)溶于5ml乙酸乙酯中，依次滴加n,n-二异丙基乙胺(123.76mg，957.62μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，365.64mg，574.57μmol)，加毕，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液中加入15ml水，用二氯甲烷萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物91(50mg，产率：44.3％)。
[1014]
ms m/z(esi):589.3[m 1]
[1015]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.96(s,1h),8.13(d,2h),7.85(d,2h),7.70(d,1h),7.50(d,1h),7.37(d,2h),6.65(s,1h),6.28(s,1h),6.15(s,1h),3.77-3.42(m,6h),2.91(s,2h),1.18-1.15(m,3h),1.10-1.05(m,4h).
[1016]
实施例92
[1017]
(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸92
[1018][1019]
将化合物91(32mg，54.33μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝40：60，流速：10.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物92(10mg)。ms m/z(esi):589.2[m 1]
[1020]
手性hplc分析:保留时间13.016分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1021]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.12(d,2h),7.87(d,2h),7.70(d,1h),7.50(d,1h),7.37(d,1h),7.30(d,1h),6.60(s,1h),6.25(s,1h),6.12(s,1h),3.72-3.68(m,
4h),3.59-3.58(m,1h),3.44-3.41(m,1h),2.88-2.86(m,2h),1.18-1.15(m,3h),1.10-1.05(m,4h).
[1022]
实施例93
[1023]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸93
[1024][1025][1026]
第一步
[1027]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酸叔丁酯93a
[1028]
将化合物7b(100mg，255.20μmol)和粗品化合物91c(102.62mg，510.40μmol)溶于10ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.02ml，1.02mmol)，搅拌反应6小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入2ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，自然升至室温，加10ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物93a(50mg，产率：38.3％)。
[1029]
ms m/z(esi):512.3[m 1]
[1030]
第二步
[1031]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酸93b
[1032]
将化合物93a(50mg，97.66μmol)溶于5ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(111.35mg，976.57μmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物93b(45mg)，产物不经纯化直接投入下一步反应。
[1033]
ms m/z(esi):456.2[m 1]
[1034]
第三步
[1035]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙
基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸93
[1036]
将粗品化合物93b(45mg，98.71μmol)和化合物8j(17.60mg，128.32μmol)溶于5ml乙酸乙酯中，依次滴加n,n-二异丙基乙胺(63.79mg，493.54μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，188.44mg，296.12μmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液中冷却至室温，加入15ml水，用二氯甲烷萃取(15ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物93(50mg，产率：88.2％)。
[1037]
ms m/z(esi):575.1[m 1]
[1038]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.86(d,1h),7.73(d,2h),7.59-7.55(m,2h),7.37(d,2h),6.44(s,1h),6.13(s,1h),5.97-5.93(m,1h),3.64-3.47(m,5h),3.16(s,1h),2.51(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1039]
实施例94,95
[1040]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸94
[1041]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸95
[1042][1043]
将化合物93(60mg，104.35μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝30：70，流速：7.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物94(15mg)和化合物95(15mg)。
[1044]
化合物94：
[1045]
ms m/z(esi):575.2[m 1]
[1046]
手性hplc分析:保留时间15.655分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1047]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.86(d,1h),7.73(d,2h),7.59-7.55(m,2h),7.37(d,2h),6.44(s,1h),6.13(s,1h),5.97-5.93(m,1h),3.64-3.47(m,5h),3.16(s,1h),2.51(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1048]
化合物95：
[1049]
ms m/z(esi):575.2[m 1]
[1050]
手性hplc分析:保留时间8.787分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1051]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.86(d,1h),7.73(d,2h),7.59-7.55(m,2h),7.37(d,2h),6.44(s,1h),6.13(s,1h),5.97-5.93(m,1h),3.64-3.47(m,5h),3.16(s,1h),2.51(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1052]
实施例96
[1053]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-n-(喹喔啉-6-基)丙酰胺96
[1054][1055]
采用实施例93的合成路线，将原料化合物8j替换为6-氨基喹喔啉(采用专利申请“wo2013006792”公开的方法制备而得)，制得标题化合物96(35mg)。
[1056]
ms m/z(esi):583.4[m 1]
[1057]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.80(d,2h),8.55(s,1h),8.06-7.98(m,2h),7.76(dd,1h),7.58-7.53(m,1h),7.51(d,1h),7.43(s,1h),7.30(s,1h),6.48(s,1h),6.08(s,1h),6.06-6.02(m,1h),3.65(s,3h),3.60-3.53(m,2h),3.44-3.41(m,1h),2.51(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1058]
实施例97
[1059]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-n-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)丙酰胺97
[1060][1061]
采用实施例93的合成路线，将原料化合物8j替换为化合物18a，制得标题化合物97(35mg)。
[1062]
ms m/z(esi):585.3[m 1]
[1063]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.16(s,1h),8.11(s,1h),7.86(d,1h),7.59-7.55(m,3h),7.42-7.33(m,3h),6.46(s,1h),6.15(d,1h),6.00-5.96(m,1h),4.21(s,3h),3.64(s,3h),3.58-3.53(m,3h),2.52(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1064]
实施例98
[1065]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-环丙基-1h-吡唑-3-基)-n-(喹唑啉-6-基)丙酰胺98
[1066][1067]
采用实施例93的合成路线，将原料化合物8j替换为化合物23a，制得标题化合物98(30mg)。
[1068]
ms m/z(esi):583.2[m 1]
[1069]1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ9.50(s,1h),8.19(s,1h),8.62(d,1h),8.12(d,1h),8.03(d,1h),7.87(d,1h),7.60-7.56(m,2h),7.39-7.37(m,2h),6.46(s,1h),6.15(d,1h),6.00-5.96(m,1h),3.64(s,3h),3.63-3.54(m,3h),2.52(s,3h),1.02-0.98(m,4h).
[1070]
实施例99
[1071]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸99
[1072][1073]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8g替换为3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑(采用专利申请“wo2016045125”公开的方法制备而得)，制得标题化合物99(35mg)。
[1074]
ms m/z(esi):563.2[m 1]
[1075]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.96(s,1h),8.13(d,2h),7.87(d,2h),7.71-7.69(m,1h),7.52-7.49(m,1h),7.35(d,1h),7.31(s,1h),6.64(s,1h),6.29-6.27(m,1h),6.17(d,1h),3.93(s,3h),3.79-3.73(m,4h),3.47-3.45(m,1h),2.91-2.89(s,2h),1.19-1.15(m,3h).
[1076]
实施例100
[1077]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸100
[1078][1079]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为3-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑(采用专利申请“wo2016045125”公开的方法制备而得)，制得标题化合物100(40mg)。
[1080]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1081]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,2h),7.87(d,1h),7.76-7.73(m,2h),7.60-7.59(m,1h),7.58-7.57(m,1h),7.39-7.37(m,2h),6.46(s,1h),6.15(d,1h),5.96-5.94(m,1h),3.64(s,3h),3.63(s,3h),3.55-3.51(m,1h),3.49-3.46(m,1h),2.52(s,3h).
[1082]
实施例101,102
[1083]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸101
[1084]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)丙酰氨基)苯甲酸102
[1085][1086]
将化合物100(40mg，72.86μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝30：70，流速：7.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物101(15mg)和化合物102(15mg)。
[1087]
化合物101：
[1088]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1089]
手性hplc分析:保留时间16.341分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1090]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.12(d,2h),7.87(d,2h),7.71(d,1h),7.50(d,1h),7.30-7.28(m,2h),6.61(s,1h),6.28-6.27(m,1h),6.13(s,1h),3.88(s,3h),3.72-3.68(m,1h),3.67(s,3h),3.43-3.41(m,1h),2.57(s,3h).
[1091]
化合物102：
[1092]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1093]
手性hplc分析:保留时间9.904分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1094]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.12(d,2h),7.87(d,2h),7.71(d,1h),7.50(d,1h),7.30-7.28(m,2h),6.61(s,1h),6.28-6.27(m,1h),6.13(s,1h),3.88(s,3h),3.72-3.68(m,1h),3.67(s,3h),3.43-3.41(m,1h),2.57(s,3h).
[1095]
实施例103
[1096]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸103
[1097][1098]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为4-(溴甲基)-1-甲基-1h-吡唑(采用专利申请“wo 2015090599”公开的方法制备而得)，制得标题化合物103(40mg)。
[1099]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1100]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.95(s,1h),8.12(d,2h),7.90(d,2h),7.75(d,1h),7.54-7.52(m,2h),7.33-7.27(m,3h),6.68(s,1h),6.08(s,1h),3.92(s,3h),3.65(s,3h),3.48-3.43(m,1h),3.24(s,1h),2.57(s,3h).
[1101]
实施例104,105
[1102]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸104
[1103]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)丙酰氨基)苯甲酸105
[1104][1105]
将化合物103(300mg，546.47μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：乙醇(含0.01％)＝100，流速：7.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物104(120mg)和化合物105(120mg)。
[1106]
化合物104：
[1107]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1108]
手性hplc分析:保留时间3.778分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝100)。
[1109]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),7.93-7.88(m,3h),7.76(d,2h),7.65(d,1h),7.48-7.45(m,3h),7.25(s,1h),6.37(s,1h),5.82-5.80(m,1h),3.97(s,3h),3.76(s,3h),3.45-3.24(m,2h),2.49(s,3h).
[1110]
化合物105：
[1111]
ms m/z(esi):549.2[m 1]
[1112]
手性hplc分析:保留时间5.535分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝100)。
[1113]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),7.93-7.88(m,3h),7.76(d,2h),7.65(d,1h),7.48-7.45(m,3h),7.25(s,1h),6.37(s,1h),5.82-5.80(m,1h),3.97(s,3h),3.76(s,3h),3.45-3.24(m,2h),2.49(s,3h).
[1114]
实施例106
[1115]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(异噁唑-5-基)丙酰氨基)苯甲酸106
[1116][1117]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为5-溴甲基异噁唑(采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,2016,59(7),3471-3488”制备而得)，制得标题化合物106(55mg)。
[1118]
ms m/z(esi):536.4[m 1]
[1119]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),8.47-8.46(s,1h),7.93-7.94(m,1h),7.92-7.91(m,1h),7.86-7.85(d,1h),7.77-7.76(m,1h),7.75-7.74(m,1h),7.64-7.61(dd,
1h),7.44-7.43(d,1h),7.38(s,1h),6.39(s,1h),6.23-6.22(d,1h),6.05-6.01(m,1h),3.89-3.82(m,1h),3.73-3.71(m,1h),3.52(s,3h),2.45(s,3h)
[1120]
实施例107
[1121]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(噻唑-2-基)丙酰氨基)苯甲酸107
[1122][1123]
采用实施例74的合成路线，将原料化合物74a替换为2-溴甲基噻唑(采用专利申请“wo2014065413”公开的方法制备而得)，制得标题化合物107(20mg)。ms m/z(esi):551.9[m 1]
[1124]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.98(d,2h),7.86(d,1h),7.75-7.71(m,3h),7.57(dd,1h),7.52(d,1h),7.37-7.36(m,2h),6.47(s,1h),6.06-6.02(m,1h),4.06-3.91(m,2h),3.60(s,3h),2.51(s,3h).
[1125]
实施例108,109
[1126]
(s)-4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸108
[1127]
(r)-4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸109
[1128]
[1129][1130]
第一步
[1131]
2-(叔丁氧基)乙基三氟甲磺酸酯108b
[1132]
将2-叔丁氧基乙醇108a(300mg，2.54mmol)溶于8ml二氯甲烷中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(299.22mg，2.79mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(787.87mg，2.79mmol)，滴加完后在冰浴下搅拌反应1小时，自然升温至室温搅拌反应1小时。反应液中加入30ml二氯甲烷，用20ml水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品标题化合物108b(550mg)，产物不经纯化直接下步反应。
[1133]
第二步
[1134]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸叔丁酯108c
[1135]
将化合物8f(148mg，364.65μmol)和粗品化合物108b(182.50mg，729.30μmol)溶于15ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.46ml，1.46mmol)，搅拌反应2小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入5ml水淬灭反应，反应液温度自然升至室温，加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(35ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(25ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物108c(120mg，产率：65.0％)。
[1136]
ms m/z(esi):506.5[m 1]
[1137]
第三步
[1138]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酸108d
[1139]
将化合物108c(120mg，237.14μmol)溶于8ml乙醇和4ml四氢呋喃的混合溶剂中，加入氢氧化锂(49.75mg，1.19mmol)，升温至50℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩旋去大部分有机溶剂，加入15ml水，用3m盐酸调节ph至3，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗品标
题化合物108d(106mg)，产物不经纯化直接下步反应。
[1140]
ms m/z(esi):450.4[m 1]
[1141]
第四步
[1142]
4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸108e
[1143]
将粗品化合物108d(106mg，235.59μmol)溶于15ml乙酸乙酯中，依次加入n,n-二异丙基乙胺(304.48mg，2.36mmol)、化合物8j(35.54mg，259.16μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，599.70mg，942.38μmol)，加毕，反应升温至80℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入20ml水，用3m盐酸调节ph至5，乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得标题化合物108e(60mg，产率：44.8％)。
[1144]
ms m/z(esi):569.5[m 1]
[1145]
第五步(s)-4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸108
[1146]
(r)-4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸109
[1147]
将化合物108e(60mg，105.44μmol)进行手性制备(分离条件：色谱柱superchiral s-ad(chiralway),2cm i.d.*25cm length,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物108(22mg)和化合物109(22mg)。
[1148]
化合物108：
[1149]
ms m/z(esi):569.5[m 1]
[1150]
手性hplc分析:保留时间8.518分钟，手性纯度100％(色谱柱：chiral pak ie4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(s,1h),10.73(s,1h),7.90(d,2h),7.86(d,1h),7.78(d,2h),7.62(dd,1h),7.41(s,1h),7.27(s,1h),6.39(s,1h),5.76-5.72(m,1h),3.52(s,3h),3.39-3.36(m,2h),2.99-2.86(m,2h),2.36-2.27(m,2h),1.06(s,9h),1.00(t,3h).
[1151]
化合物109：
[1152]
ms m/z(esi):569.4[m 1]
[1153]
手性hplc分析:保留时间5.172分钟，手性纯度99.7％(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),7.91-7.84(m,3h),7.77(d,2h),7.62(dd,1h),7.41(s,1h),7.27(s,1h),6.39(s,1h),5.76-5.72(m,1h),3.52(s,3h),3.39-3.36(m,2h),2.99-2.86(m,2h),2.36-2.27(m,2h),1.06(s,9h),1.00(t,3h).
[1154]
实施例110
[1155]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)丁酰氨基)苯甲酸110
3.42(m,1h),2.55(s,3h),2.52-2.45(m,1h),2.42-2.37(m,1h),1.18(s,9h).
[1171]
实施例113
[1172]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(喹喔啉-6-基)丁酰胺113
[1173][1174]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将第四步原料化合物8j替换为6-氨基喹喔啉(采用专利申请“wo2013006792”公开的方法制备而得)，制得标题化合物113(35mg)。
[1175]
ms m/z(esi):577.3[m 1]
[1176]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.85-8.83(d,1h),8.80-8.79(d,1h),8.61-8.60(m,1h),8.08-8.06(d,1h),8.02-7.97(dd,1h),7.85-7.83(d,1h),7.58-7.55(dd,1h),7.40-7.35(m,2h),6.50(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.60-3.55(s,3h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h)
[1177]
实施例114,115
[1178]
(s)-4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(喹喔啉-6-基)丁酰胺114
[1179]
(r)-4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(喹喔啉-6-基)丁酰胺115
[1180][1181]
将化合物113(65mg，112.64μmol)进行手性制备(分离条件：色谱柱superchiral s-ad(chiralway),2.1cm i.d.*25cm length,5um；流动相：乙醇：乙腈：二乙胺＝15：85：0.05，流速：1.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物114(20mg)和化合物115(20mg)。
[1182]
化合物114：
[1183]
ms m/z(esi):577.3[m 1]
[1184]
手性hplc分析:保留时间17.031分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝30/70(v/v))。
[1185]1h nmr(400mhz,cd3od)δ10.50(s,1h),8.85-8.83(d,1h),8.80-8.79(d,1h),8.61-8.60(m,1h),8.08-8.06(d,1h),8.02-7.97(dd,1h),7.85-7.83(d,1h),7.58-7.55(dd,1h),7.40-7.35(m,2h),6.50(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.65-3.60(s,3h),3.60-3.55(m,1h),
3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h).
[1186]
化合物115：
[1187]
ms m/z(esi):577.3[m 1]
[1188]
手性hplc分析:保留时间7.416分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝30/70(v/v))。
[1189]1h nmr(400mhz,cd3od)δ10.50(s,1h),8.85-8.83(d,1h),8.80-8.79(d,1h),8.61-8.60(m,1h),8.08-8.06(d,1h),8.02-7.97(dd,1h),7.85-7.83(d,1h),7.58-7.55(dd,1h),7.40-7.35(m,2h),6.50(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,1h),3.60-3.55(s,3h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h).
[1190]
实施例116
[1191]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(1-氧代异吲哚啉-5-基)丁酰胺116
[1192][1193]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将第二步原料化合物8f替换为原料化合物7b，第四步原料化合物8j替换为5-氨基异吲哚啉-1-酮(采用专利申请“wo 2012092880”公开的方法制备而得)，制得标题化合物116(35mg)。
[1194]
ms m/z(esi):566.1[m 1]
[1195]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),7.89(d,1h),7.76(d,1h),7.65(d,1h),7.59(d,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),6.52(m,1h),5.91-5.87(m,1h),4.46(s,2h),3.66(s,3h),3.41-3.58(m,2h),2.55(s,3h),2.30-2.51(m,2h),1.18(s,9h).
[1196]
实施例117,118
[1197]
(r)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基-n-(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)丁酰胺117
[1198]
(s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基-n-(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)丁酰胺118
[1199][1200]
第一步
[1201]
(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)氨基甲酸叔丁酯117b
[1202]
将5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1h-吲哚-2-羧酸117a(4.5g，16.29mmol，采用专利申请“wo2012162482”公开的方法制备而得)溶于160ml四氢呋喃中，冰浴冷却下，加入n,n
’‑
羰基二咪唑(5.82g，32.57mmol)，升至室温搅拌反应1.5小时后，冷却至0℃，滴加入环丁酮(2.85g，40.72mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.44g，42.35mmol)，0℃搅拌反应30分钟后，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃，残余物倒入150ml冰水中，加3m盐酸调节ph至5左右，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物117b(2.7g，产率：50.5％)。
[1203]
ms m/z(esi):329.5[m 1]
[1204]
第二步
[1205]
7'-氨基-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-1'-酮盐酸盐117c
[1206]
将化合物117b(4.9g，14.92mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液(22.38ml，89.54mmol)，升温至45℃，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，所得残余物中加入40ml乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(v/v＝1:5)，搅拌，过滤，收集滤饼，得粗品标题化合物117c(3.9g)，产物不经纯化直接下一步反应。
[1207]
ms m/z(esi):229.4[m 1]
[1208]
第三步
[1209]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基-n-(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)丁酰胺117d
[1210]
将化合物1g(400mg，1.02mmol)加入到12ml n,n-二甲基甲酰胺中，再加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(578.94mg，1.52mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.708ml，4.06mmol)和粗品化合物117c(268.86mg，1.02mmol)，加毕，加热至40℃，搅
拌反应16小时。向反应液中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml
×
3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得到标题化合物117d(400mg，产率58.7％)。
[1211]
ms m/z(esi):604.5[m 1]
[1212]
第四步
[1213]
(r)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基-n-(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)丁酰胺117
[1214]
(s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基-n-(1'-氧代-1'h-螺[环丁烷-1,3'-噁唑并[3,4-a]吲哚]-7'-基)丁酰胺118
[1215]
将化合物117d(510mg，0.84mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：乙醇＝100，流速：8.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物117(150mg)和化合物118(135mg)。化合物117：
[1216]
ms m/z(esi):604.6[m 1]
[1217]
手性hplc分析:保留时间8.666分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇)。
[1218]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),8.20(s,1h),7.70-7.68(d,1h),7.54-7.49(m,2h),7.48-7.47(dd,1h),7.29-7.28(d,1h),7.05(s,1h),7.00(s,1h),6.67(s,1h),5.95-5.80(m,1h),3.60(s,3h),3.57-3.54(m,2h),3.37(s,3h),3.06-3.02(m,2h),2.92-2.87(m,2h),2.72-2.62(m,1h),2.50(s,3h),2.35-2.15(m,3h).
[1219]
化合物118：
[1220]
ms m/z(esi):604.5[m 1]
[1221]
手性hplc分析:保留时间11.473分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇)。
[1222]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),8.20(s,1h),7.70-7.68(d,1h),7.54-7.49(m,2h),7.48-7.47(dd,1h),7.29-7.28(d,1h),7.05(s,1h),7.00(s,1h),6.67(s,1h),5.95-5.80(m,1h),3.60(s,3h),3.57-3.54(m,2h),3.37(s,3h),3.06-3.02(m,2h),2.92-2.87(m,2h),2.72-2.62(m,1h),2.50(s,3h),2.35-2.15(m,3h).
[1223]
实施例119
[1224]
5-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸119
[1225][1226]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为5-氨基-1h-吲哚-2-羧酸(采用公知的方法“journal of the american chemical society,2006,128(37),12162-12168”制备而得)，制得标题化合物119(20mg)。
[1227]
ms m/z(esi):608.6[m 1]
[1228]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),10.25(s,1h),7.96(s,1h),7.85(d,1h),7.62(dd,1h),7.41(s,1h),7.35-7.28(m,3h),6.80(s,1h),6.39(s,1h),5.78-5.74(m,1h),3.52(s,3h),3.29-3.25(m,2h),2.98-2.85(m,2h),2.35-2.23(m,2h),1.08(s,9h),1.00(t,3h).
[1229]
实施例120
[1230]
44-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)丁酰氨基)苯甲酸120
[1231][1232]
第一步
[1233]
2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酸叔丁酯120a
[1234]
将化合物30c(300mg，1.01mmol)、化合物7a(217.68mg，1.12mmol)和碳酸铯(661.13mg，2.03mmol)溶于10ml n,n-二甲基甲酰胺中，升温至65℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，反应液中加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系c纯化所得残余物得标题化合物120a(300mg，产率：72.1％)。
[1235]
ms m/z(esi):410.4[m 1]
[1236]
第二至四步
[1237]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物120a，制得标题化合物120(35mg)。
[1238]
ms m/z(esi):573.5[m 1]
[1239]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),7.91-7.89(m,2h),7.83-7.76(m,4h),7.37(d,1h),6.40(d,1h),5.82-5.76(m,1h),3.59(s,3h),3.41-3.36(m,1h),3.29-3.23(m,1h),2.47(d,3h),2.38-2.32(m,2h),1.04(d,9h).
[1240]
实施例121
[1241]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(喹唑啉-6-基)丁酰胺121
[1242][1243]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为化合物23a，制得标题化合物121(20mg)。
[1244]
ms m/z(esi):577.1[m 1]
[1245]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.57(s,1h),7.93(dd,1h),7.87(d,1h),7.80-7.73(m,1h),7.60(dd,1h),7.39-7.38(m,1h),7.34(s,1h),7.31(d,1h),6.51(s,1h),6.21(s,1h),5.83-5.78(m,1h),3.65(s,3h),3.58-3.40(m,2h),3.03-2.97(m,2h),2.54-2.40(m,2h),1.18(s,9h),1.12(t,3h).
[1246]
实施例122
[1247]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)丁酰氨基)苯甲酰胺122
[1248][1249]
采用实施例11的合成路线，将原料化合物5替换为化合物111，制得标题化合物122(40mg)。
[1250]
ms m/z(esi):554.1[m 1]
[1251]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.63(s,1h),7.90-7.83(m,4h),7.73(d,2h),7.63(dd,1h),7.42(s,1h),7.29-7.27(m,2h),6.41(s,1h),5.79-5.76(m,1h),3.55(s,3h),3.30-3.28(m,2h),2.55(s,3h),2.36-2.28(m,2h),1.07(s,9h).
[1252]
实施例123
[1253]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)丁酰氨基)-n-甲基苯甲酰胺123
[1254][1255]
采用实施例13的合成路线，将原料化合物5替换为化合物111，制得标题化合物123(40mg)。
[1256]
ms m/z(esi):568.1[m 1]
[1257]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.73(br,1h),7.76-7.65(m,4h),7.51(d,1h),7.32-7.31(m,1h),6.98(s,1h),6.66(s,1h),6.26-6.24(m,1h),5.84-5.79(m,1h),3.62(s,3h),3.54-3.52(m,2h),3.03(d,1h),2.66-2.61(m,1h),2.53(s,3h),2.33-2.25(m,2h),1.20(s,9h).
[1258]
实施例124
[1259]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2,3-二甲基喹喔啉-6-基)丁酰胺124
[1260][1261]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将第四步原料化合物8j替换为2,3-二甲基喹喔啉-6-胺(采用公知的方法“bioorganic&medicinal chemistry letters,2012,20(7),2227-2234”制备而得)，制得标题化合物124(15mg)。
[1262]
ms m/z(esi):605.3[m 1]
[1263]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.45-8.42(d,1h),7.92-7.90(d,1h),7.90-7.86(dd,1h),7.85-7.82(d,1h),7.57-7.52(dd,1h),7.37(s,2h),6.50(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.65-3.60(s,3h),3.60-3.55(m,1h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.70(s,6h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h).
[1264]
实施例125
[1265]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-氰基-1h-吲哚-6-基)丁酰胺125
[1266][1267]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为6-氨基-1h-吲哚-2-甲腈(采用专利申请“wo20160271105”制备而得)，制得标题化合物125(30mg)。
[1268]
ms m/z(esi):589.5[m 1]
[1269]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),7.85-7.83(d,1h),7.61-7.59(d,1h),7.58-7.57(dd,1h),7.38-7.37(d,1h),7.36(s,1h),7.25-7.18(dd,1h),7.16-7.15(d,1h),6.50(s,1h),5.95-5.90(m,1h),3.63(s,3h),3.60-3.55(m,1h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h).
[1270]
实施例126
[1271]
n-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰胺126
[1272][1273]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为苯并[d]噻唑-5-胺(采用专利申请“wo2013142266”制备而得)，制得标题化合物126(35mg)。
[1274]
ms m/z(esi):582.2[m 1]
[1275]1h nmr(400mhz,cd3od)δ9.24(s,1h),8.50(s,1h),8.03-8.00(d,1h),7.84-7.82(d,1h),7.68-7.69(d,1h),7.57-7.54(dd,1h),7.38-7.35(m,2h),6.50(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.62(s,3h),3.60-3.55(m,1h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.80(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.11-1.09(m,3h).
[1276]
实施例127
[1277]
4-(4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)噻吩-2-羧酸127
[1278][1279]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为4-氨基噻吩-2-羧酸(采用专利申请“journal of the american chemical society,1999,121(34),7751-7759”制备而得)，制得标题化合物127(20mg)。
[1280]
ms m/z(esi):575.3[m 1]
[1281]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.85(s,1h),7.85-7.84(d,1h),7.82-7.80(d,1h),7.58-7.55(d,1h),7.38-7.36(d,1h),7.33-7.31(s,1h),6.48(s,1h),5.95-5.85(m,1h),3.65-3.60(m,3h),3.60-3.55(m,1h),3.50-3.40(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.40(m,1h),2.35-2.25(m,1h),1.17(s,9h),1.10-1.00(m,3h).
[1282]
实施例128
[1283]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁酰胺128
[1284]
[1285]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-胺(采用公知的方法“bioorganic&medicinal chemistry letters,2015,25(10),2122-2128”制备而得)，制得标题化合物128(23mg)。
[1286]
ms m/z(esi):568.1[m 1]
[1287]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),7.69(d,1h),7.51-7.48(dd,1h),7.32(d,1h),7.07(d,1h),6.95(s,1h),6.75-6.71(m,2h),6.60(s,1h),5.80(s,1h),4.25(t,2h),3.59(s,3h),3.52(t,2h),3.43(t,2h),2.63-2.59(m,1h),2.50(s,3h),2.22-2.18(m,1h),1.22(s,9h).
[1288]
实施例129
[1289]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(3-氟苯基)丁酰胺129
[1290][1291]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为3-氟苯胺，制得标题化合物129(20mg)。
[1292]
ms m/z(esi):529.2[m 1]
[1293]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.67(br,1h),8.01-8.00(m,1h),7.75-7.70(m,2h),7.52-7.45(m,2h),7.40-7.38(m,1h),7.34-7.33(m,1h),6.91(s,1h),6.64(s,1h),5.79(br,1h),3.61(s,3h),3.56-3.53(m,2h),2.70-2.62(m,1h),2.53(s,3h),2.27-2.23(m,1h),1.22(m,9h).
[1294]
实施例130
[1295]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(5-氯吡啶-3-基)丁酰胺130
[1296][1297]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为5-氯吡啶-3-胺(采用专利申请“wo2006067445”公开的方法制备而得)，制得标题化合物130(25mg)。
[1298]
ms m/z(esi):546.0[m 1]
[1299]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.68(d,1h),8.33(m,1h),8.31(d,1h),7.89(d,1h),7.58
(dd,1h),7.38(d,1h),7.33(s,1h),6.51(s,1h),5.86-5.81(m,1h),3.65(s,3h),3.58-3.40(m,2h),2.56(s,3h),2.53-2.39(m,2h),1.18(s,9h).
[1300]
实施例131
[1301]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(5-氟吡啶-3-基)丁酰胺131
[1302][1303]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为5-氟吡啶-3-胺(采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,1999,42(18),3701-3710”制备而得)，制得标题化合物131(25mg)。
[1304]
ms m/z(esi):530.1[m 1]
[1305]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.59(s,1h),8.24(d,1h),8.18-8.14(m,1h),7.89(d,1h),7.59(dd,1h),7.38(d,1h),7.33(s,1h),6.51(s,1h),5.86-5.81(m,1h),3.65(s,3h),3.58-3.40(m,2h),2.56(s,3h),2.53-2.39(m,2h),1.18(s,9h).
[1306]
实施例132
[1307]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(4-氟苯基)丁酰胺132
[1308][1309]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将第二步原料化合物8f替换为原料化合物7b，第四步原料化合物8j替换为4-氟苯胺，制得标题化合物132(20mg)。ms m/z(esi):529.2[m 1]
[1310]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.37(br,1h),7.72-7.70(d,1h),7.59-7.56(m,2h),7.52-7.49(m,1h),7.33-7.32(m,1h),7.07-7.02(m,2h),6.95(s,1h),6.62(s,1h),5.78(br,1h),3.60(s,3h),3.54-3.52(m,2h),2.66-2.60(m,1h),2.52(s,3h),2.26-2.21(m,1h),1.22(m,9h).
[1311]
实施例133
[1312]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁酰胺133
chemistry,2016,81(12),5120-5127”制备而得)，制得标题化合物135(15mg)。
[1327]
ms m/z(esi):579.2[m 1]
[1328]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.53(br,1h),7.72-7.70(m,1h),7.61-7.58(m,1h),7.52-7.49(m,1h),7.33-7.32(m,1h),7.30-7.21(m,2h),6.92(s,1h),6.86-6.82(m,1h),6.63(s,1h),5.78(br,1h),3.60(s,3h),3.55-3.52(m,2h),2.68-2.60(m,1h),2.52(s,3h),2.26-2.21(m,1h),1.22(s,9h).
[1329]
实施例136
[1330]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺136
[1331][1332]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为4-(三氟甲基)苯胺(采用公知的方法“journal of organic chemistry,2009,74(12),4542-4546”制备而得)，制得标题化合物136(20mg)。
[1333]
ms m/z(esi):579.2[m 1]
[1334]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.70(br,1h),7.76-7.72(m,3h),7.62-61(m,2h),7.52-7.51(m,1h),7.34-7.32(m,1h),6.92-6.90(m,1h),6.65-6.63(m,1h),5.80-5.77(m,1h),3.61-3.60(m,3h),3.54(br,2h),2.67-2.66(m,1h),2.54-2.52(m,3h),2.28-2.24(m,1h),1.23-1.21(m,9h).
[1335]
实施例137
[1336]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)丁酰胺137
[1337][1338]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-胺(采用专利申请“wo2012092880”公开的方法制备而得)，制得标题化合物137(30mg)。
[1339]
ms m/z(esi):569.2[m 1]
[1340]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),7.90(d,1h),7.69(d,1h),7.48(d,1h),7.33(d,1h),7.00(s,1h),6.82(t,1h),6.67(dd,1h),6.61(s,1h),5.89-5.85(m,1h),4.42-4.39(m,2h),4.32-4.30(m,2h),3.60(s,3h),3.52-3.49(m,2h),2.61-2.57(m,1h),2.51(s,3h),2.25-2.12(m,1h),1.21(m,9h).
[1341]
实施例138
[1342]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)丁酰胺138
[1343][1344]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺(采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,2017,60(6),2401-2410”制备而得)，制得标题化合物138(21mg)。
[1345]
ms m/z(esi):568.1[m 1]
[1346]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),7.70(d,1h),7.52-7.49(dd,1h),7.32(d,1h),7.13-7.11(m,1h),6.94(s,1h),6.72-6.70(m,2h),6.61(s,1h),5.70(s,1h),4.23-4.19(m,2h),3.60(s,3h),3.58-3.55(m 2h),3.48(s,2h),2.68-2.62(m,1h),2.52(s,3h),2.28-2.22(m,1h),1.23(s,9h).
[1347]
实施例139
[1348]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)丁酰胺139
[1349][1350]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-胺(采用公知的方法“chemical communications,2012,48(64),7982-7984”制备而得)，制得标题化合物139(30mg)。
[1351]
ms m/z(esi):569.2[m 1]
[1352]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),7.70(d,1h),7.50(d,1h),7.33(s,1h),7.26(s,1h),6.98(d,1h),6.94(s,1h),6.82(d,1h),6.61(s,1h),5.78-5.77(m,1h),4.27(s,4h),3.60(s,3h),3.51-3.52(m,2h),2.61-2.62(m,1h),2.51(s,3h),2.22-2.26(s,1h),1.22(m,9h).
[1353]
实施例140
[1354]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-(叔丁氧基)丁酰胺140
[1355][1356]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将第二步原料化合物8f替换为原料化合物7b，第四步原料化合物8j替换为苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(采用专利申请“cn105348251”公开的方法制备而得)，制得标题化合物140(25mg)。ms m/z(esi):555.1[m 1]
[1357]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89(d,1h),7.59(d,1h),7.39(s,1h),7.35(s,1h),7.06(s,1h),6.97(d,1h),6.79(d,1h),6.52(s,1h),5.85-5.81(m,1h),3.65(s,3h),3.55-3.42(m,2h),2.55(s,3h),2.44-2.34(m,2h),1.19(s,9h).
[1358]
实施例141
[1359]
4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2-甲基-2h-吲唑-5-基)丁酰胺141
[1360][1361]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8j替换为化合物18a，制得标题化合物141(25mg)。
[1362]
ms m/z(esi):579.1[m 1]
[1363]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89(d,1h),7.60(d,1h),7.41-7.39(m,2h),7.35(s,1h),7.21(d,1h),7.12(d,1h),6.52(s,1h),5.87-5.84(m,1h),3.66(s,3h),3.62-3.52(m,1h),3.51(s,2h),3.47-3.43(m,1h),2.55(s,3h),2.53-2.37(m,2h),1.35-1.31(m,2h),1.19(s,9h).
[1364]
实施例142
[1365]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-(叔丁氧基)-n-(1h-吲哚-4-基)丁酰胺142
[1366][1367]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为1h-吲哚-4-胺(采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,
n-(2-氧代吲哚啉-5-基)丁酰胺145
[1384][1385]
采用实施例108中化合物108e的合成路线，将原料化合物8f替换为原料化合物7b，原料化合物8j替换为5-氨基吲哚啉-2-酮(采用公知的方法“bioorganic and medicinal chemistry,2013,21(7),1724-1734”制备而得)，制得标题化合物145(25mg)。
[1386]
ms m/z(esi):566.1[m 1]
[1387]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89(d,1h),7.59(d,1h),7.56(s,1h),7.41-7.39(m,2h),7.36(s,1h),6.87(d,1h),6.51(s,1h),5.87-5.82(m,1h),3.65(s,3h),3.55(s,2h),3.54-3.43(m,2h),2.55(s,3h),2.53-2.36(m,2h),1.19(s,9h).
[1388]
实施例146
[1389]
4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)苯甲酸146
[1390][1391]
采用实施例30的合成路线，将原料化合物4a替换为化合物1b，制得标题化合物146(35mg)。
[1392]
ms m/z(esi):531.4[m 1]
[1393]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.03-7.99(m,2h),7.78-7.68(m,4h),7.46(d,1h),6.51(s,1h),5.89-5.77(m,1h),3.69(d,3h),3.58-3.53(m,1h),3.47-3.40(m,1h),3.36(s,3h),2.59-2.51(m,4h),2.44-2.38(m,1h).
[1394]
实施例147
[1395]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)苯甲酸147
[1396][1397]
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1h替换为化合物4c制得标题化合物147(20mg)。
[1398]
ms m/z(esi):513.4[m 1]
[1399]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),7.89-7.87(m,3h),7.76(s,1h),7.74(s,
1h),7.64-7.61(dd,1h),7.46-7.45(d,1h),7.29(s,1h),6.40(s,1h),5.72-5.70(m,1h),3.53(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.33-2.30(m,2h).
[1400]
实施例148
[1401]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-2-氟苯甲酸148
[1402][1403]
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1h替换为4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(采用专利申请“wo2013068467”公开的方法制备而得)制得标题化合物148(15mg)。
[1404]
ms m/z(esi):531.5[m 1]
[1405]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.76-7.72(m,1h),7.64-7.62(dd,1h),7.61-7.58(d,1h),7.47-7.45(d,1h),7.40-7.38(d,1h),7.28(s,1h),6.40(s,1h),5.72-5.70(m,1h),3.53(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.33-2.30(m,2h).
[1406]
实施例149
[1407]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸149
[1408][1409]
采用实施例1的合成路线，将原料化合物1h替换为4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(采用专利申请“wo 2016053794”公开的方法制备而得)制得标题化合物149(42mg)。
[1410]
ms m/z(esi):543.5[m 1]
[1411]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),7.89(d,1h),7.63(d,2h),7.53(s,1h),7.46(s,1h),7.28(s,1h),7.23(d,1h),6.41(s,1h),5.74-5.70(m,1h),3.77(s,3h),3.54(s,3h),3.30-3.27(m,2h),3.22(s,3h),2.53(s,3h),2.38-2.36(m,2h)
[1412]
实施例150
[1413]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-甲氧基丁酰胺150
[1414][1415]
采用实施例117的合成路线，将原料化合物117c替换为6-氨基-2,2-二甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮(采用专利申请“jp 2008013527”公开的方法制备而得)制得标题化合物150(40mg)。
[1416]
ms m/z(esi):566.4[m 1]
[1417]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),10.42(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.64-7.62(dd,1h),7.47-7.46(d,1h),7.39-7.38(d,1h),7.29(s,1h),7.12-7.09(dd,1h),6.88-6.86(d,1h),6.40(s,1h),5.72-5.70(m,1h),3.53(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.33-2.30(m,2h),1.37(s,6h)
[1418]
实施例151
[1419]
1-((乙氧羰基)氧基)乙基5-((r)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸酯151
[1420]
1-((乙氧羰基)氧基)乙基5-((s)-2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰基氨基)-1h-吲哚-2-羧酸酯152
[1421][1422]
采用实施例14,15的合成路线，将原料化合物14a替换为5-硝基-1h-吲哚-2-羧酸(采用专利申请“us20160282369”公开的方法制备而得)，原料化合物14b替换为1-氯乙基乙基碳酸酯(采用公知的方法“tetrahedron letters,2016,57(14),1619-1621”制备而得)，原料化合物4b替换为化合物1g，经手性制备(分离条件：色谱柱superchiral s-ad(chiralway),2cm i.d.*25cm length,5um；流动相：二氧化碳：异丙醇＝70：30，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物151(90mg)和152(96mg)。
[1423]
化合物151：
[1424]
ms m/z(esi):668.6[m 1]
[1425]
手性hplc分析:保留时间25.596分钟，手性纯度99.3％(色谱柱：amylose-1(ad)4.6*150mm 5um(带保护柱)；流速：1ml/min；流动相：乙醇/正己烷＝50/50(v/v))。
[1426]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98(s,1h),10.41(s,1h),10.22(s,1h),8.09(s,1h),7.90-7.88(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.48-7.46(d,1h),7.44-7.40(m,1h),7.34(s,1h),7.21-7.20(d,1h),6.93-6.89(m,1h),6.40(s,1h),5.80-5.70(m,1h),4.19-4.14(m,2h),3.55(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.23(s,3h),2.50(s,3h),2.40-2.30(m,2h),1.60(d,3h),1.24-1.20(m,3h)
[1427]
化合物152：
[1428]
ms m/z(esi):668.5[m 1]
[1429]
手性hplc分析:保留时间11.905分钟，手性纯度100％(色谱柱：amylose-1(ad)4.6*150mm 5um(带保护柱)；流速：1ml/min；流动相：乙醇/正己烷＝50/50(v/v))。
[1430]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98(s,1h),10.41(s,1h),10.22(s,1h),8.09(s,1h),7.90-7.88(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.48-7.46(d,1h),7.44-7.40(m,1h),7.34(s,1h),7.21-7.20(d,1h),6.93-6.89(m,1h),6.40(s,1h),5.80-5.70(m,1h),4.19-4.14(m,2h),3.55(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.23(s,3h),2.50(s,3h),2.40-2.30(m,2h),1.60(d,3h),1.24-1.20(m,3h)
[1431]
实施例153,154
[1432]
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(r)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰氨基)-1h-吲哚-2-羧酸酯153
[1433]
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(s)-5-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-甲氧基丁酰基氨基)-1h-吲哚-2-羧酸酯154
[1434][1435]
采用实施例14,15的合成路线，将原料化合物14a替换为5-((叔丁氧羰基)氨基)-1h-吲哚-2-羧酸(采用公知的方法“journal of the american chemical society,2007,129(17),5384-5390”制备而得)，原料化合物14b替换为4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(采用专利申请“cn103450146”公开的方法制备而得)，原料化合物4b替换为化合物1g，经手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：甲醇：乙醇＝50：50，流速：10ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物153(60mg)和154(25mg)。
[1436]
化合物153：
[1437]
ms m/z(esi):664.5[m 1]
[1438]
手性hplc分析:保留时间7.129分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流速：1ml/min；流动相：甲醇/乙醇＝50/50(v/v))。
[1439]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),10.39(s,1h),8.08(s,1h),7.89-7.87(d,1h),7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.45(d,1h),7.44-7.41(dd,1h),7.40-7.38(d,1h),7.34(s,1h),7.19-7.18(d,1h),6.40(s,1h),5.80-5.70(m,1h),5.23(s,2h),3.53(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.40-2.30(m,2h),2.23(s,3h)
[1440]
化合物154：
[1441]
ms m/z(esi):664.5[m 1]
[1442]
手性hplc分析:保留时间8.597分钟，(色谱柱：chiral pak ie,4.6*150mm,5um；流速：1ml/min；流动相：甲醇/乙醇＝50/50(v/v))。
[1443]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),10.39(s,1h),8.08(s,1h),7.89-7.87(d,
1h),7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.457(d,1h),7.44-7.41(dd,1h),7.40-7.38(d,1h),7.34(s,1h),7.19-7.18(d,1h),6.40(s,1h),5.80-5.70(m,1h),5.23(s,2h),3.53(s,3h),3.27-3.25(m,2h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.40-2.30(m,2h),2.23(s,3h)
[1444]
实施例155
[1445]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)己酰氨基)苯甲酸155
[1446][1447]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为三氟甲烷磺酸丁酯(采用公知的方法“perkin 1,2000,(4),571-574”制备而得)制得标题化合物155(25mg)。ms m/z(esi):511.4[m 1]
[1448]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01(d,2h),7.88(d,1h),7.75(d,2h),7.58(dd,1h),7.41(d,1h),7.38(s,1h),6.53(s,1h),5.80-5.76(m,1h),3.65(s,3h),2.55(s,3h),2.28-2.14(m,2h),1.50-1.37(m,4h),0.98(t,3h).
[1449]
实施例156
[1450]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丙酰氨基)苯甲酸156
[1451][1452]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为碘甲烷制得标题化合物156(30mg)。
[1453]
ms m/z(esi):469.1[m 1]
[1454]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.13(d,2h),7.90(d,2h),7.73(d,1h),7.53-7.50(m,1h),7.34(s,1h),7.18(s,1h),6.71(s,1h),6.11-6.06(m,1h),3.65(s,3h),2.55(s,3h),1.77-1.75(m,3h).
[1455]
实施例157
[1456]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)丁酰氨基)苯甲酸157
[1457][1458]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为碘乙烷制得标题化合物157
7.38(d,1h),6.51(s,1h),6.01-5.95(m,1h),3.60(s,3h),2.50(s,3h),2.35-2.25(m,1h),2.00-1.90(m,1h),1.18(s,3h),0.42-0.38(m,1h),0.35-0.31(m,1h),0.30-0.25(m,2h).
[1473]
实施例159
[1474]
4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁基丙酰基氨基)苯甲酸159
[1475][1476]
将3-环丁基丙酸159a(500mg，3.90mmol，采用公知的方法“organic process research&development,2008,12(2),183-191”制备而得)溶于5ml四氯化碳中，加入三溴化磷(1.06g，3.90mmol)和溴(1.56g，9.75mmol)，升温至85℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物159b(300mg，产率：37.14％)。
[1477]
采用实施例30的合成路线，将原料化合物4a替换为化合物159b制得标题化合物159(60mg)。
[1478]
ms m/z(esi):541.1[m 1]
[1479]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(br,1h),10.82(s,1h),7.93-7.90(m,2h),7.85-7.75(m,4h),7.42(d,1h),6.41(d,1h),5.72-5.66(m,1h),3.65(d,3h),2.49(s,3h),2.27-2.18(m,3h),2.01-1.91(m,2h),1.79-1.66(m,4h).
[1480]
实施例160,161
[1481]
(r)-4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁基丙酰氨基)苯甲酸160
[1482]
(s)-4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁基丙酰氨基)苯甲酸161
[1483][1484]
将化合物159(50mg，92.43umol)进行手性制备(分离条件：色谱柱：superchiral s-ad(chiralway),0.46cm i.d.*15cm length,5um；流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝60：40：0.05，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物160(20mg)和化合物161(20mg)。
[1485]
化合物160：
[1486]
ms m/z(esi):541.2[m 1]
[1487]
手性hplc分析:保留时间6.264分钟，(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝70/30(v/v))。
[1488]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.97(d,2h),7.73-7.63(m,4h),7.46(d,1h),6.47(s,1h),5.76-5.70(m,1h),3.65(d,3h),2.34(d,3h),2.29-2.21(m,3h),2.06-1.43(m,6h).
[1489]
化合物161：
[1490]
ms m/z(esi):541.4[m 1]
[1491]
手性hplc分析:保留时间9.045分钟，(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝70/30(v/v))。
[1492]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.97(d,2h),7.73-7.63(m,4h),7.46(d,1h),6.47(s,1h),5.76-5.70(m,1h),3.65(d,3h),2.34(d,3h),2.29-2.21(m,3h),2.06-1.43(m,6h).
[1493]
实施例162
[1494]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-环丁氧基丁酰氨基)苯甲酸162
[1495][1496]
将2-(环丁氧基)乙醇162a(224mg，1.93mmol，采用专利申请“wo2015120786”公开的方法制备而得)溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入2,6-二甲基吡啶(206.64mg，1.93mmol)，再滴加三氟甲磺酸酐(598.49mg，2.12mmol)，搅拌反应2小时。反应液中加15ml水，分液，水相用15ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15ml
×
2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物162b(420mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
[1497]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为粗品化合物162b制得标题化合物162(35mg)。
[1498]
ms m/z(esi):553.4[m 1]
[1499]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),7.91-7.87(m,3h),7.76(d,2h),7.63(dd,1h),7.44(d,1h),7.29(s,1h),6.42(s,1h),5.79-5.75(m,1h),3.87-3.80(m,1h),3.54(s,3h),3.33-3.31(m,1h),3.24-3.22(m,1h),2.49(s,3h),2.41-2.28(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.82-1.68(m,2h),1.60-1.52(m,1h),1.44-1.34(m,1h).
[1500]
实施例163,164
[1501]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-环丁氧基丁酰氨基)苯甲酸163
[1502]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-4-环丁氧基丁酰氨基)苯甲酸164
[1503][1504]
将化合物162(32mg，57.87μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak if,20*250mm,5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝50：50，流速：6.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物163(15mg)和化合物164(15mg)。
[1505]
化合物163：
[1506]
ms m/z(esi):553.4[m 1]
[1507]
手性hplc分析:保留时间3.577分钟，(色谱柱：chiralpak if 150*4.6mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1508]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),7.91-7.87(m,3h),7.77(d,2h),7.63(dd,1h),7.44(d,1h),7.29(s,1h),6.42(s,1h),5.79-5.75(m,1h),3.87-3.80(m,1h),3.54(s,3h),3.33-3.31(m,1h),3.24-3.16(m,1h),2.49(s,3h),2.38-2.30(m,2h),2.10-2.02(m,2h),1.79-1.71(m,2h),1.59-1.50(m,1h),1.44-1.36(m,1h).
[1509]
化合物164：
[1510]
ms m/z(esi):553.4[m 1]
[1511]
手性hplc分析:保留时间8.134分钟，(色谱柱：chiralpak if 150*4.6mm,5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1512]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.77(s,1h),10.79(s,1h),7.91-7.87(m,3h),7.77(d,2h),7.63(dd,1h),7.44(d,1h),7.29(s,1h),6.42(s,1h),5.78-5.75(m,1h),3.87-3.80(m,1h),3.54(s,3h),3.33-3.31(m,1h),3.24-3.18(m,1h),2.49(s,3h),2.40-2.28(m,2h),2.10-2.01(m,2h),1.81-1.68(m,2h),1.59-1.52(m,1h),1.46-1.36(m,1h).
[1513]
实施例165
[1514]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)丙酰氨基)苯甲酸165
[1515]
[1516][1517]
第一步
[1518]
3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙烯酸乙酯165b
[1519]
将(1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己烷-1-甲醛165a(3.2g，13.2mmol，采用公知的方法“bioorganic&medicinal chemistry letters,2016,26(14),3213-3215”制备而得)溶于50ml甲苯中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(5.518g，15.84mmol)，升温至100℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物165b(3.2g，产率：73.69％)。
[1520]
第二步
[1521]
3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙酸乙酯165c
[1522]
将化合物165b(1.5g，4.8mmol)溶于30ml乙酸乙酯中，加入钯碳(51.08mg，0.48mmol)，氢气置换三次，室温搅拌反应3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物165c(1.509g，产率：94.96％)。
[1523]
第三步
[1524]
2-溴-3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙酸乙酯165d
[1525]
将化合物165c(1.11g，3.53mmol)溶于40ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，分批加入双三甲基硅基胺基锂(620.03mg，3.71mmol)，搅拌反应60分钟后，加入三甲基氯硅烷(383.39mg，3.53mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(628.08mg，3.53mmol)，搅拌反应2小时后，升至室温继续搅拌反应1小时。反应液中加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化，得到标题化合物165d(260mg，产率：17.79％)。
[1526]
第四步
[1527]
2-溴-3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙酸165e
[1528]
将化合物165d(260mg，0.66mmol)溶于4ml四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂(83.19mg，1.98mmol)，搅拌反应2小时。反应液中滴加10％柠檬酸溶液调ph至3～4，用乙酸乙酯(25ml
×
2)萃取，合并有机相，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物165e(240mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
[1529]
第五步
[1530]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙酸165f
[1531]
将叔丁醇镁(171.41mg，1.01mmol)溶于30ml四氢呋喃中，加入粗品化合物165e(239.46mg，0.66mmol)、叔丁醇钾(59.4mg，0.53mmol)和化合物1f(140mg，0.5mmol)，60℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，滴加1m盐酸至ph为3～4，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物165e(283mg，产率：24.96％)。
[1532]
第六步
[1533]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯165g
[1534]
将化合物165e(300mg，0.53mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，加入化合物4c(80.67mg，0.53mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.28ml，1.6mmol)，再加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，679.18mg，1.07mmol)，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物165g(60mg，产率：15.36％)。
[1535]
第七步
[1536]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)丙酰氨基)苯甲酸甲酯165h
[1537]
将化合物165g(60mg，0.09mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(180.49mg，0.69mmol)，升温至66℃搅拌反应8小时。反应液冷却至室温，加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(25ml
×
4)，合并有机相，依次用水(25ml
×
4)，饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物165h(26mg，产率：49.78％)。
[1538]
第八步
[1539]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-((1r,4r)-4-羟基环己基)丙酰氨基)苯甲酸165
[1540]
将化合物165h(25mg，0.04mmol)溶于3.63ml四氢呋喃和甲醇混合溶剂(v/v＝10:1)中，加入0.33ml的1m氢氧化锂溶液，搅拌反应16小时。反应液中滴加10％盐酸至ph为3～4，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得到标题化合物165(8mg，产率：32.46％)。ms m/z(esi):567.5[m 1]
[1541]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),7.91-7.87(m,3h),7.75(s,1h),7.73(s,1h),7.64-7.62(dd,1h),7.48-7.47(d,1h),7.28(s,1h),6.42(s,1h),5.95-5.83(m,1h),4.46(m,1h),3.54(s,3h),2.48(s,3h),2.09-2.07(m,1h),2.01-1.99(m,1h),1.90-1.84(m,1h),1.82-1.72(m,4h),1.08-0.96(m,4h).
[1542]
实施例166
[1543]
4-(2-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)丙酰氨基)苯甲酸166
[1544][1545]
采用实施例8的合成路线，将原料化合物8g替换为三氟甲磺酸(四氢-2h-吡喃-2-基)甲酯(采用专利申请“wo2016046159”公开的方法制备而得)制得标题化合物166(30mg)。
[1546]
ms m/z(esi):567.4[m 1]
[1547]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01-7.97(m,2h),7.86-7.82(m,1h),7.75-7.70(m,2h),7.58-7.55(m,1h),7.41-7.38(dd,1h),7.36-7.30(m,1h),6.49-6.48(d,1h),5.91-5.60(m,1h),4.00-3.94(m,1h),3.62(s,3h),3.44-3.39(m,1h),3.25-3.21(m,1h),3.00-2.95(m,2h),2.50-2.27(m,2h),1.85-1.74(m,1h),1.71-1.68(m,1h),1.66-1.45(m,3h),1.42-1.38(m,1h),1.13-1.08(m,3h)
[1548]
实施例167
[1549]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丙基丙酰氨基)苯甲酸167
[1550][1551]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为溴甲基环丙烷(采用专利申请“cn106242941”公开的方法制备而得)制得标题化合物167(18mg)。
[1552]
ms m/z(esi):509.4[m 1]
[1553]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),7.93-7.88(m,3h),7.76(s,1h),7.74(s,1h),7.64-7.62(d,1h),7.46(s,1h),7.33(s,1h),6.42(s,1h),5.81-5.77(m,1h),3.55(s,3h),2.50(s,3h),2.22-2.14(m,1h),1.91-1.83(m,1h),0.68-0.64(m,1h),0.49-0.42(m,1h),0.40-0.33(m,1h),0.30-0.20(m,2h).
[1554]
实施例168
[1555]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丙基丙酰氨基)苯甲酸168
[1556][1557]
将化合物167(180mg，353.67umol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：lux amylose-1(ad)21.2*250mm 5um；流动相：正己烷：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝30：70，流速：10.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物168(40mg)。
[1558]
ms m/z(esi):509.4[m 1]
[1559]
手性hplc分析:保留时间11.482分钟，(色谱柱：lux amylose-1(ad)4.6*150mm5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝70/30(v/v))。
[1560]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01-8.00(m,1h),7.98-7.97(m,1h),7.90-7.85(d,1h),7.75-7.74(m,1h),7.73-7.71(m,1h),7.59-7.56(dd,1h),7.40(s,1h),7.39-7.38(d,1h),6.51(s,1h),5.84-5.80(m,1h),3.60(s,3h),2.50(s,3h),2.20-2.00(m,2h),0.85-0.75(m,1h),0.55-0.45(m,2h),0.35-0.25(m,2h)
[1561]
实施例169
[1562]
4-(2-(4-(6-乙酰基-3-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丙基丙酰基氨基)苯甲酸169
[1563][1564]
采用实施例30的合成路线，将原料化合物4a替换为溴甲基环丙烷制得标题化合物169(20mg)。
[1565]
ms m/z(esi):527.2[m 1]
[1566]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01-8.00(d,1h),7.99-7.98(d,1h),7.76-7.67(m,4h),7.49-7.46(d,1h),6.48(s,1h),5.90-5.80(m,1h),3.66(s,3h),2.53-2.48(m,3h),2.15-2.05(m,2h),0.80-0.75(m,1h),0.55-0.45(m,2h),0.25-0.20(m,2h)
[1567]
实施例170
[1568]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁基丙酰氨基)苯甲酸170
[1569][1570]
采用实施例4的合成路线，将原料化合物4a替换为化合物159b制得标题化合物170(42mg)。
[1571]
ms m/z(esi):523.2[m 1]
[1572]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-8.00(m,2h),7.89(d,1h),7.77-7.74(m,2h),7.59(dd,1h),7.41(d,1h),7.38(s,1h),6.51(s,1h),5.76-5.72(m,1h),3.66(s,3h),2.56(s,3h),2.36-2.23(m,3h),2.20-2.10(m,2h),1.96-1.77(m,4h).
[1573]
实施例171,172
[1574]
(s)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁基丙酰氨基)苯甲酸171
[1575]
(r)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-环丁
基丙酰氨基)苯甲酸172
[1576][1577]
将化合物170(38mg，0.07mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱chiral pak ie,20*250mm,5um；流动相：乙醇(含0.01％三氟乙酸)＝100，流速：6.0ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物171(18mg)和化合物172(18mg)。
[1578]
化合物171：
[1579]
ms m/z(esi):523.2[m 1]
[1580]
手性hplc分析:保留时间9.644分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝40/60(v/v))。
[1581]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-8.00(m,2h),7.89(d,1h),7.77-7.74(m,2h),7.59(dd,1h),7.41(d,1h),7.38(s,1h),6.51(s,1h),5.76-5.72(m,1h),3.66(s,3h),2.56(s,3h),2.36-2.23(m,3h),2.20-2.10(m,2h),1.96-1.77(m,4h).
[1582]
化合物172：
[1583]
ms m/z(esi):523.2[m 1]
[1584]
手性hplc分析:保留时间3.831分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝40/60(v/v))。
[1585]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-8.00(m,2h),7.89(d,1h),7.77-7.74(m,2h),7.59(dd,1h),7.41(d,1h),7.38(s,1h),6.51(s,1h),5.76-5.72(m,1h),3.66(s,3h),2.56(s,3h),2.36-2.23(m,3h),2.20-2.10(m,2h),1.96-1.77(m,4h).
[1586]
实施例173
[1587]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(3,3-二甲基环丁基)丙酰氨基)苯甲酸173
[1588][1589]
采用实施例165的合成路线，将原料化合物165a替换为3,3-二甲基环丁烷-1-甲醛(采用专利申请“wo2015129926”公开的方法制备而得)制得标题化合物173(25mg)。
[1590]
ms m/z(esi):551.2[m 1]
[1591]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00(s,1h),7.98(s,1h),7.88-7.86(d,1h),7.74(s,1h),7.72(s,1h),7.59-7.26(dd,1h),7.40-7.39(d,1h),7.37(s,1h),6.49(s,1h),5.71-5.69(m,1h),3.64(s,3h),2.53(s,3h),2.30-2.25(m,3h),1.95-1.85(m,2h),1.65-1.60(m,1h),1.55-1.50(m,1h),1.26(s,3h),1.06(s,3h).
[1592]
实施例174
[1593]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(四氢呋
喃-2-基)丙酰氨基)苯甲酸174
[1594][1595]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为(四氢呋喃-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(采用专利申请“wo2003095438”公开的方法制备而得)制得标题化合物174(15mg)。
[1596]
ms m/z(esi):539.1[m 1]
[1597]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.01-8.00(m,1h),7.98-7.97(m,1h),7.90-7.85(m,1h),7.75-7.71(m,2h),7.59-7.56(dt,1h),7.40-7.38(m,1h),7.37-7.34(m,1h),6.52-6.48(m,1h),5.70-5.60(m,1h),3.95-3.85(m,2h),3.75-3.70(m,1h),3.64(s,3h),2.54(s,2h),2.51(s,1h),2.50-2.22(m,2h),2.16-2.10(m,1h),2.00-1.95(m,2h),1.65-1.60(m,1h).
[1598]
实施例175
[1599]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(4-甲氧基环己基)丙酰氨基)苯甲酸175
[1600][1601]
采用实施例165的合成路线，将原料化合物165a替换为4-甲氧基环己烷-1-甲醛(采用专利申请“wo2016044626”公开的方法制备而得)制得标题化合物175(8mg)。
[1602]
ms m/z(esi):581.2[m 1]
[1603]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.00-7.37(m,8h),6.78-6.53(m,1h),5.95(s,1h),3.89-3.82(m,1h),3.66-3.62(m,3h),3.48-3.16(m,3h),2.68-2.54(m,3h),2.09-1.90(m,5h),1.66-1.14(m,6h).
[1604]
实施例176
[1605]
4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)丙酰氨基)苯甲酸176
[1606][1607]
采用实施例7的合成路线，将原料化合物7c替换为(四氢-2h-吡喃-2-基)甲基三氟甲磺酸酯制得标题化合物176(15mg)。
[1608]
ms m/z(esi):553.4[m 1]
[1609]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.66(s,1h),7.92-7.87(m,3h),7.79-7.75(m,2h),
7.64-7.61(dd,1h),7.47-7.45(dd,1h),7.31-7.27(d,1h),6.39(s,1h),5.72-5.65(m,1h),3.90-3.85(m,1h),3.54(s,3h),3.31-3.08(m,2h),2.50(s,3h),2.25-2.35(m,1h),2.22-2.15(m,1h),2.10-2.00(m,1h),1.80-1.70(m,1h),1.65-1.55(m,1h),1.50-1.35(m,3h).
[1610]
实施例177,178
[1611]
4-[[(2s)-4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酰基]氨基]苯甲酸177
[1612]
4-[[(2r)-4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酰基]氨基]苯甲酸178
[1613][1614][1615]
第一步
[1616]
2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)吡啶177b
[1617]
将6-甲氧基吡啶-3-醇177a(4.0g，31.97mmol，采用公知的方法“medicinal chemistry research,2013,22(4),1825-1836”制备而得)溶于50ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(13.25g，95.90mmol)，冰浴冷却，滴加入三氘代碘甲烷(6.95g，47.95mmol)，滴加过程中控制反应液内温不超过20℃，1小时内滴加完毕，升温至室温搅拌反应3小时。反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(300ml
×
1)，分液，依次用水洗涤(100ml
×
5)、饱和氯化钠溶液洗涤(100ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物177b(4.4g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1618]
第二步
[1619]
[2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)-4-吡啶基]硼酸177c
[1620]
将粗品化合物177b(4.40g，30.95mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加入2m二异丙基氨基锂的四氢呋喃/正庚烷/乙苯溶液(30.95ml，61.90mmol)，滴加过程中控
制反应液内温不超过-65℃，滴加完毕，-78℃搅拌反应0.5小时，缓慢滴加入硼酸三异丙酯(6.63g，61.90mmol)，滴加过程中控制反应液内温不超过-65℃，滴加完毕，-78℃搅拌反应2小时。反应液中加入80ml水淬灭反应，加入80ml乙酸乙酯，分液，向水相中滴加6m盐酸至ph为3-4，析出固体，过滤，收集滤饼，自然干燥，得粗品标题化合物177c(2.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1621]
第三步
[1622]
1-[4-氯-2-[2-甲氧基-5-(三氘代甲氧基)-4-吡啶]苯基]丙烷-1-酮177d
[1623]
将化合物8c(400mg，1.62mmol)溶于13ml 1,4-二氧六环和水的混合溶剂中(v:v＝10:3)，加入粗品化合物177c(300.57mg，1.62mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(59.94mg，80.80μmol)和碳酸钠(513.91mg，4.85mmol)，反应液升温至85℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，过滤，滤液中加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(80ml
×
2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题化合物177d(353mg，产率：70.74％)。
[1624]
第四步
[1625]
2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]乙酸叔丁酯177e
[1626]
将化合物177d(352mg，1.14mmol)和化合物7a(667.08mg，3.42mmol)混合，加热至100℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物177e(252mg，产率：54.06％)。
[1627]
第五步
[1628]
4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酸叔丁酯177f
[1629]
将化合物177e(252mg，616.30μmol)和化合物108b(462.66mg，1.85mmol)溶于15ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(2.47ml，2.47mmol)，搅拌反应2小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入50ml水淬灭反应，反应液温度自然升至室温，用乙酸乙酯萃取(60ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物177f(80mg，产率：25.5％)。
[1630]
第六步
[1631]
4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酸
[1632]
177g
[1633]
将化合物177f(80mg，157.16μmol)溶于2ml水、2ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(33mg，785.78μmol)，搅拌反应16小时。反应液中滴加1m盐酸至ph为3-4，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物177g(60mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1634]
第七步
[1635]
4-[[4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡
啶基]丁酰基]氨基]苯甲酸177h
[1636]
将粗品化合物177g(60.09mg，132.66μmol)溶于20ml四氢呋喃中，依次加入n,n-二异丙基乙胺(68.58mg，530.63μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，168.74mg，265.31μmol)，搅拌反应10分钟，加入化合物8j(19.10mg，139.29μmol)，搅拌反应3小时。反应液加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(waters 2767，洗脱体系：乙腈，水，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物177h(30mg，产率：39.53％)。ms m/z(esi):572.1[m 1]
[1637]
第八步
[1638]
4-[[(2s)-4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酰基]氨基]苯甲酸177
[1639]
4-[[(2r)-4-叔丁氧基-2-[4-(5-氯-2-丙酰基-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]丁酰基]氨基]苯甲酸178
[1640]
将化合物177h(30mg，52.44μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱:daicel ie 20*250mm 5um；流动相：正己烷/乙醇＝50/50(v/v)，流速：20ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物177(8mg)和化合物178(8mg)。
[1641]
化合物177：
[1642]
ms m/z(esi):572.1[m 1]
[1643]
手性hplc分析:保留时间7.640分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1644]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-8.01(m,2h),7.83-7.76(m,3h),7.57(s,1h),7.36(m,2h),6.52(s,1h),5.88-5.87(m,1h),3.55-3.45(m,2h),3.01-2.97(m,2h),2.48-2.40(m,2h),1.18-1.12(m,12h).
[1645]
化合物178：
[1646]
ms m/z(esi):572.1[m 1]
[1647]
手性hplc分析:保留时间4.703分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1648]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.02-8.01(m,2h),7.83-7.76(m,3h),7.57(s,1h),7.36(m,2h),6.52(s,1h),5.88-5.87(m,1h),3.55-3.45(m,2h),3.01-2.97(m,2h),2.48-2.40(m,2h),1.18-1.12(m,12h)..
[1649]
实施例179,180
[1650]
4-[[(2s)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸179
[1651]
4-[[(2r)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸180
[1652][1653][1654]
第一至五步
[1655]
4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸179e
[1656]
采用实施例177,178中化合物177h的合成路线，将原料化合物8c替换为化合物1c，化合物108b替换为化合物8g，制得标题化合物179e(200mg)。
[1657]
第六步
[1658]
4-[[(2s)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸179
[1659]
4-[[(2r)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-2-氧代-5-(三氘代甲氧基)-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸180
[1660]
将化合物179e(200mg，364.96μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱:daicel ie 20*250mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v)，流速：20ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物179(35mg)和化合物180(35mg)。
[1661]
化合物179：
[1662]
ms m/z(esi):548.0[m 1]
[1663]
手性hplc分析:保留时间13.346分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1664]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),7.93(d,2h),7.83(d,1h),7.76(d,2h),7.61(d,1h),7.39(d,2h),7.26-7.30(m,4h),7.18-7.22(m,1h),6.32(s,1h),6.02-6.06(m,1h),3.47-3.50(m,2h),2.38(s,3h).
[1665]
化合物180：
[1666]
ms m/z(esi):548.0[m 1]
[1667]
手性hplc分析:保留时间4.909分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1668]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),7.93(d,2h),7.83(d,1h),7.76(d,2h),7.61(d,1h),7.39(d,2h),7.26-7.30(m,4h),7.18-7.22(m,1h),6.32(s,1h),6.02-6.06(m,1h),3.47-3.50(m,2h),2.38(s,3h).
[1669]
实施例181,182
[1670]
4-[[(2s)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酰基]氨基]苯甲酸181
[1671]
4-[[(2r)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酰基]氨基]苯甲酸182
[1672][1673]
第一步
[1674]
2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酸乙酯181b
[1675]
将化合物1e(20.3g，69.59mmol)和2-溴乙酸乙酯181a(34.86g，208.76mmol，采用公知的方法“european journal of organic chemistry,2002,(17),3015-3023”)混合，升温至100℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，加入50ml异丙醇，搅拌16小时，析出大量固体，过滤，滤饼依次用异丙醇(10ml
×
2)和正己烷(10ml
×
2)洗涤，收集滤饼，真空干燥，得粗
品标题化合物181b(18.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1676]
第二步
[1677]
2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酸乙酯181d
[1678]
将粗品化合物181b(18.5g，50.85mmol)溶于250ml二氯甲烷中，加入1-[溴(二氘代)甲基]-2,3,4,5,6-五氘代-苯181c(22.64g,127.13mmol，采用公知的方法“angewandte chemie-international edition,2015,54(18),5478-5482”制备而得)，氩气保护，冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(254.27ml，254.27mmol)，搅拌反应2小时。撤出低温浴，反应液中缓慢滴加100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度自然升至室温，加入30ml水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物181d(30g)，产物不经纯化直用于下一步反应。
[1679]
第三步
[1680]
2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酸181e
[1681]
将粗品化合物181d(23.44g，50.85mmol)溶于100ml四氢呋喃中，加入1m氢氧化钠溶液(71.19ml，71.19mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去四氢呋喃，所得残余物用甲基叔丁基醚萃取(100ml
×
3)除去杂质，水相用浓盐酸调节ph为2～3，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系c纯化所得残余物，得标题化合物181e(11.7g，产率：53.15％)。
[1682]
第四步
[1683]
4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酰基]氨基]苯甲酸181f
[1684]
将化合物181e(11.7g，27.03mmol)溶于60ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，25.8g，40.54mmol)，搅拌均匀，滴加入n,n-二异丙基乙胺(10.48g，81.08mmol)，冰浴下搅拌反应10分钟，分批加入化合物8j(3.71g，27.03mmol)，反应液升温至室温搅拌反应0.5小时。反应液中加入100ml水淬灭反应，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有机相，减压浓缩除去有机溶剂，加入200ml乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml)，减压浓缩，所得残余物加入100ml异丙醇，升温至90℃搅拌20分钟，冷却至室温搅拌16小时，过滤，滤饼依次用异丙醇(20ml
×
2)、甲基叔丁基醚(20ml
×
2)洗涤，收集滤饼，得粗品标题化合物181f(13.4g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1685]
第五步
[1686]
4-[[(2s)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酰基]氨基]苯甲酸181
[1687]
4-[[(2r)-2-[4-(2-乙酰基-5-氯-苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3,3-二氘代-3-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)丙酰基]氨基]苯甲酸182
[1688]
将化合物181f(13.4g，24.27mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：chiral pak ad 5.0*250mm；流动相：二氧化碳/(70％乙醇/30％乙腈/0.1％二乙胺)＝60/40(v/v)，
流速：59ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，所得残余物分别用100ml二氯甲烷溶解，冰浴下滴加50ml的0.5m盐酸，室温搅拌反应15分钟，用二氯甲烷萃取(30ml
×
2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物加入100ml甲醇搅拌1小时，过滤，收集滤饼，依次用甲醇(10ml)和甲基叔丁基醚(10ml
×
2)洗涤，真空干燥，得到标题化合物181(5.5g)和化合物181(4.8g)。
[1689]
化合物181：
[1690]
ms m/z(esi):552.6[m 1]
[1691]
手性hplc分析:保留时间12.738分钟，手性纯度99.8％(色谱柱：chiral pak ie4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1692]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.77(s,1h),10.83(s,1h),7.92(d,2h),7.82(d,1h),7.76(d,2h),7.60(d,1h),7.42(s,1h),7.37(s,1h),6.30(s,1h),6.01(s,1h),3.54(s,3h),2.37(s,3h).
[1693]
化合物182：
[1694]
ms m/z(esi):552.6[m 1]
[1695]
手性hplc分析:保留时间4.902分钟，手性纯度99.1％(色谱柱：chiral pak ie4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1696]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.78(s,1h),10.83(s,1h),7.92(d,2h),7.82(d,1h),7.76(d,2h),7.60(d,1h),7.42(s,1h),7.37(s,1h),6.30(s,1h),6.01(s,1h),3.54(s,3h),2.37(s,3h).
[1697]
实施例183,184
[1698]
4-[[(2s)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸183
[1699]
4-[[(2r)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸184
[1700]
[1701][1702]
第一步
[1703]
1-(2-溴-4-氯-苯)-2,2,2-三氘代-乙酮183b
[1704]
将化合物8a(3.8g，11.97mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冷却至-10℃，慢慢滴加入异丙基氯化镁(1.6g，15.57mmol)，预先反应0.5小时。将2,2,2-三氘代乙酰氯183a(1.27g，15.57mmol)、氯化锂(21.70mg，359.23μmol)、氯化亚铜(35.56mg，359.23μmol)和三氯化铝(47.90mg，359.23μmol)加入50ml四氢呋喃中，室温搅拌均匀，将预先反应了0.5小时的反应液滴加到以上混合液中，室温反应0.5小时。反应液中用50ml 3m盐酸洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(100ml)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(60ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制得粗品标题化合物183b(2.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1705]
第二步
[1706]
1-[4-氯-2-(2,5-二甲氧基-4-吡啶基)苯基]-2,2,2-三氘代-乙酮183c
[1707]
将化合物183b(400mg，1.69mmol)和化合物1d(309.45mg，1.69mmol)溶于8ml 1,4-二氧六环和1ml重水的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61.88mg，84.56μmol)和碳酸钠(537.83mg，5.07mmol)，反应液加热至85℃，搅拌反应5小时。反应液自然冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，有机相分别用水(40ml)、饱和氯化钠溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题化合物183c(400mg，产率：80.24％)。
[1708]
ms m/z(esi):295.4[m 1]
[1709]
第三步
[1710]
2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]乙酸叔丁酯183d
[1711]
将化合物183c(400mg，1.36mmol)和化合物7a(794.12mg，4.07mmol)混合，升温至100℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物183d(480mg，产率：89.57％)。
[1712]
第四步
[1713]
2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯
基-丙酸叔丁酯183e
[1714]
将化合物183d(480mg，1.22mmol)溶于20ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入化合物8g(623.73mg，3.65mmol)，再滴加入二(三甲基硅基)氨基锂的四氢呋喃溶液(4.86ml，4.86mmol)，-78℃搅拌反应1.5小时。反应液中加入4.0ml重水淬灭反应，升温至室温，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题化合物183e(494mg，产率：83.79％)。
[1715]
第五步
[1716]
2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基-丙酸183f
[1717]
将化合物183e(494mg，1.02mmol)溶于10ml二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(2.3g，20.33mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物183f(430mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1718]
第六步
[1719]
4-[[2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸183g
[1720]
将粗品化合物183f(430mg，990.95μmol)溶于10ml四氢呋喃中，冰浴下加入n,n-二异丙基乙胺(512mg，3.96mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，1.51g，1.98mmol)，冰浴下搅拌反应10分钟，加入化合物8j(136mg，991.72μmol)，升温至室温搅拌反应2小时。反应液中加入25ml乙酸乙酯，依次用水(15ml)、饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，制得标题化合物183g(512mg，产率：94.28％)。
[1721]
第七步
[1722]
4-[[(2s)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸183
[1723]
4-[[(2r)-2-[4-[5-氯-2-(2,2,2-三氘代乙酰基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯基-丙酰基]氨基]苯甲酸184
[1724]
将化合物183g(512mg，934.31μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱daicel ie 20*250mm 5um；流动相：正己烷：乙醇＝60：40，流速：20ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物183(200mg)和化合物184(200mg)。
[1725]
化合物183：
[1726]
ms m/z(esi):548.0[m 1]
[1727]
手性hplc分析：保留时间12.947分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)/正己烷＝50/50(v/v))。
[1728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.77(br,1h),10.85(s,1h),7.93(d,2h),7.83(d,1h),7.77(d,2h),7.62(d,1h),7.41(d,2h),7.32-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.32(s,1h),6.06-6.02(m,1h),3.55(s,3h),3.50-3.43(m,2h).
[1729]
化合物184：
[1730]
ms m/z(esi):548.0[m 1]
[1731]
手性hplc分析：保留时间4.840分钟，(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um(带保护柱)；流动相：乙醇(含0.1％三氟乙酸)/正己烷＝50/50(v/v))。
[1732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.77(br,1h),10.85(s,1h),7.93(d,2h),7.83(d,1h),7.77(d,2h),7.62(d,1h),7.41(d,2h),7.32-7.26(m,4h),7.22-7.18(m,1h),6.32(s,1h),6.06-6.02(m,1h),3.55(s,3h),3.50-3.43(m,2h).
[1733]
对比例1(实施例185)
[1734]
(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸
[1735][1736]
第一步
[1737]
4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯甲腈185b
[1738]
将2-溴-4-氯-苯甲腈185a(5.92g，27.33mmol，采用公知的方法“angewandte chemie,international edition,2017,56(9),2473-2477”)溶于180ml 1,4-二氧六环中，加入化合物1d(5g，27.33mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.03g，2.73mmol)和碳酸钾(11.33g，81.98mmol)，氩气保护，反应液升温至110℃，搅拌反应16小时。反应液自然冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题化合物185b(6.5g，产率：86.59％)。
[1739]
第二步
[1740]
2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酸叔丁酯185c
[1741]
将化合物185b(5g，18.20mmol)和化合物7a(21.30g，109.21mmol)混合，升温至100℃搅拌反应3小时，降温至90℃搅拌反应4小时。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得标题化合物185c(5g，产率：73.29％)。
[1742]
第三步
[1743]
2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸叔丁酯
[1744]
185e
[1745]
将化合物185c(200mg，533.39μmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐185d(269.92mg，1.07mmol，采用公知的方法“chemical communications(cambridge,united kingdom),2011,47(5),1482-1484”制备而得)溶于10ml四氢呋喃中，反应液冷却至-78℃，滴加二(三甲基硅基)氨基锂溶液(3.2ml，3.2mmol)，搅拌反应2小时。-78℃下，向反应液中缓慢加入10ml水淬灭反应，再加入10ml饱和氯化钠溶液，反应液温度自然升至室温，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化所得残余物，得标题185e(240mg，产率：96.53％)。
[1746]
第四步
[1747]
2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酸185f
[1748]
将化合物185e(240mg，515.10μmol)溶于6ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1ml，515.1μmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物185f(211.1mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
[1749]
第五步
[1750]
4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸185g
[1751]
将粗品化合物185f(211mg，514.86μmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入化合物8j(70.61mg，514.86μmol)、n,n-二异丙基乙胺(665.40mg，5.15mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，982.90mg，1.54mmol)，升温至68℃搅拌反应1.5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物加入20ml水，用3m盐酸调节ph为5，析出固体，过滤，收集滤饼，滤饼用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系a纯化，得标题化合物185g(35mg，产率：12.85％)。
[1752]
第六步
[1753]
(s)-4-(2-(4-(5-氯-2-氰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-3-(吡啶-4-基)丙酰氨基)苯甲酸185
[1754]
将化合物185g(33mg，62.39μmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：chiral pak ig 2.5*250mm；流动相：乙醇/乙酸＝100/0.1(v/v)，流速：30ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物185(14mg)。
[1755]
ms m/z(esi):529.5[m 1]
[1756]
手性hplc分析:保留时间9.464分钟，手性纯度97.5％(色谱柱：chiral pak ie4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝50/50(v/v))。
[1757]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.43-8.32(m,2h),7.98-7.91(m,3h),7.70-7.55(m,5h),7.27-7.16(m,2h),6.41-6.38(m,1h),6.11-6.05(m,1h),3.68-3.59(m,4h),3.56-3.49(m,1h).
[1758]
对比例2(实施例186)
[1759]
(s)-4-(叔丁氧基)-2-(4-(5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n-(喹喔啉-6-基)丁酰胺186
[1760][1761]
将化合物186a(80mg，132.65μmol，采用专利申请“wo2017005725”公开的方法制备而得)进行手性制备(分离条件：手性制备柱：daicel ie 20*250mm,5um；流动相：乙醇/正己烷＝40/60(v/v)，流速：15ml/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物186(30mg)。
[1762]
ms m/z(esi):603.2[m 1]
[1763]
手性hplc分析:保留时间9.362分钟(色谱柱：chiral pak ie 4.6*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇(含0.1％三氟乙酸)＝30/70(v/v))。
[1764]1h nmr(400mhz,cd3od)δ10.80(s,1h),8.85-8.83(m,1h),8.80-8.79(m,1h),8.61-8.60(m,1h),8.08-8.07(m,2h),8.06(s,1h),7.70-7.69(m,1h),7.68-7.65(m,1h),7.57-7.50(m,1h),6.61(s,1h),6.00-5.90(m,1h),3.60-3.59(m,1h),3.57-3.47(s,3h),3.50-3.40(m,1h),2.53-2.52(m,1h),2.51-2.49(m,1h),2.43-2.34(m,3h)1.17(s,9h)
[1765]
生物学评价
[1766]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[1767]
本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
[1768]
测试例1吸收光法检测本发明化合物对凝血因子xia抑制的生物活性
[1769]
1、实验材料
[1770]
酶：凝血因子xia蛋白酶(abcam,货号ab62411)
[1771]
底物：凝血因子xia特异性底物(hyphen1310 med，货号biophen cs-21(66))
[1772]
缓冲液：100mm tris-hcl，200mm nacl，0.02％吐温20，ph7.4
[1773]
2、实验步骤
[1774]
将溶于100％dmso的20mm受试化合物用100％dmso稀释至200、20、2、0.2、0.02、0.002μm；在384孔板中每孔加入1μl化合物，空白和对照孔用dmso替代，离心，将化合物离至底部。每孔加入10μl(2.5μg/ml)的fxia酶溶液，空白孔加入10μl缓冲液替代，离心，将酶溶液离至底部。
[1775]
最后每孔加入2mm底物10μl，离心，将底物液离至底部。
[1776]
在37℃孵育10分钟；然后在405nm处测其吸光值。吸光值用graphpad进行曲线拟合并获得ic
50
见表一，
[1777]
表一:
[1778]
本发明化合物对凝血因子xia抑制的ic
50
[1779]
[1780]
[1781]
[1782][1783]
结论：本发明化合物对fxia具有明显的抑制活性。
[1784]
测试例2本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的测定
[1785]
3、实验材料
[1786]
血浆：人血收集于不含抗凝剂的采血管中，加入3.8％柠檬酸钠(体积比1：9)，室温2500rpm离心10min，收集血浆，分装保存于-80℃；
[1787]
试剂：aptt试剂(活化部分凝血活酶时间测定试剂盒，siemens，货号b4218-1)、氯化钙溶液；
[1788]
仪器：凝血仪(sysmex，ca-500)。
[1789]
2、实验检测
[1790]
取分装血浆室温融化后混合均匀。将溶于100％dmso的10000μm受试化合物用100％dmso稀释至3000、300、200、150、75、30、10、3、0.3μm，空白为100％dmso。将试剂、血浆、化合物放入凝血仪中对应位置，进行化合物的aptt检测。
[1791]
3、数据处理
[1792]
通过prism进行曲线拟合，计算ct2，即2倍空白对照的aptt所对应的化合物的浓度，结果见表二，
[1793]
表二：
[1794]
本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的ct2[1795]
[1796]
[1797][1798]
表三 本发明化合物对人血液体外抗凝血作用的ct2与已公开专利中相似化合物的比较。
[1799]
化合物编号抑制血小板凝集ct2(μm)1142.9对比例213.1
[1800]
结论：从表二中可以看出本发明化合物对人血液具有明显的抗凝血作用，从表三中可以看出本发明实施例114的ct2值是对比例2(实施例186)的4.5倍，二者结构上的区别为仅r1位置取代基不同，充分说明通式(ai)中r1为-c(o)r7对整个分子结构的抗凝血作用具有意料不到的影响。
[1801]
药代动力学评价
[1802]
测试例3、本发明化合物的药代动力学测试
[1803]
1、摘要
[1804]
以大鼠为受试动物，应用lc/ms/ms法测定了大鼠灌胃给予实施例5化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例29化合物、实施例31化合物、实施例80化合物、实施例84化合物、实施例108化合物、实施例111化合物、实施例114化合物、实施例160化合物、实施例171化合物和对比例1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
[1805]
2、试验方案
[1806]
2.1试验药品
[1807]
实施例5化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例29化合物、实施例31化合物、实施例80化合物、实施例84化合物、实施例108化合物、实施例111化合物、实施例114化合物、实施例160化合物、实施例171化合物和对比例1。
[1808]
2.2试验动物
[1809]
健康成年sd大鼠56只，雌雄各半，平均分为14组，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：scxk(沪)2013-0006。
[1810]
2.3药物配制
[1811]
大鼠：称取一定量药物，加5％体积的dmso、5％体积的吐温80和90％的生理盐水配制成0.2mg/ml的无色澄清透明液体。
[1812]
2.4给药
[1813]
sd大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0ml/kg。
[1814]
3.操作
[1815]
大鼠灌胃给药实施例5化合物、实施例9化合物、实施例11化合物、实施例13化合物、实施例29化合物、实施例31化合物、实施例80化合物、实施例84化合物、实施例108化合
物、实施例111化合物、实施例114化合物、实施例160化合物、实施例171化合物和对比例1，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2ml，置于肝素化试管中，4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
[1816]
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μl，加入内标溶液喜树碱30μl(100ng/ml)，乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液3.0μl进行lc/ms/ms分析。
[1817]
4、药代动力学参数结果
[1818]
本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数如下：
[1819]
[1820][1821]
结论：本发明化合物在大鼠体内的药代吸收良好，特别是实施例84与对比例1(实施例185)相比，两者的cmax相差6.9倍，auc相差7.5倍，二者结构上的差异主要为r1位置实施例84为乙酰基，对比例1的相应位置为氰基，充分说明本发明通式(ai)中r1为-c(o)r7对化合物的药代吸收有显著改善，本发明化合物具有药代动力学优势。
[1822]
测试例4食蟹猴的aptt值的测定及药代动力学测试
[1823]
1、试验目的
[1824]
以食蟹猴为受试动物，应用凝血仪测定食蟹猴口服实施例5化合物和实施例108化合物后不同时刻的aptt值，评价其药效特性。
[1825]
以食蟹猴为受试动物，应用lc/ms/ms法测定了食蟹猴灌胃给予实施例5化合物和实施例108化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在食蟹猴体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
[1826]
2、试验动物
[1827]
雄性食蟹猴6只(101、102、103、201、202和203)，购于广西雄森灵长类实验动物养殖开发有限公司。
[1828]
3、试验药品
[1829]
实施例5化合物和实施例108化合物。
[1830]
4、药物配制
[1831]
称取一定量药物，加2％体积的dmso、78％体积的peg400和20％的0.5％cmc-na配制成3.0mg/ml的无色澄清透明液体。
[1832]
5、给药
[1833]
食蟹猴禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为15.0mg/kg，给药体积均为5.0ml/kg。
[1834]
6、食蟹猴的aptt值测定的试验方案
[1835]
6.1试验材料
[1836]
试剂：aptt试剂(活化部分凝血活酶时间测定试剂盒，siemens，货号b4218-1)、peg-400和cmc-na；
[1837]
仪器：凝血仪(sysmex，ca-1500)。
[1838]
6.2 aptt血浆样品采集及处理
[1839]
给药前和给药后1h，2h，4h，8h和12h采血，每只动物每次经股静脉穿刺采约1.8ml血液，枸橼酸钠抗凝，血液样本采集后放置于提前标记好的离心管中，离心分离血浆(离心条件：3500转/分钟，10分钟，2-8℃)。血浆存放于-80℃冰箱。用于aptt测定。
[1840]
6.3食蟹猴的aptt测定结果
[1841]
表四 本发明化合物对食蟹猴的aptt值的测定结果
[1842][1843]
结论：本发明化合物对食蟹猴的aptt值有明显延长，说明本发明化合具有良好的抗凝血作用。
[1844]
7、食蟹猴的药代动力学测试的试验方案
[1845]
7.1试验操作
[1846]
食蟹猴灌胃给药实施例5化合物和实施例108化合物，于给药前及给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24h由前肢静脉采血1.0ml，置于肝素抗凝试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-80℃保存；给药后2h进食。
[1847]
测定不同浓度的药物食蟹猴给药后食蟹猴血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的食蟹猴血浆25μl，加入内标溶液喜树碱30μl(100ng/ml)，乙腈225μl，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液1.0μl进行lc/ms/ms分析。
[1848]
7.2食蟹猴的药代动力学参数结果
[1849]
本发明化合物的在食蟹猴体内的药代动力学参数如下：
[1850][1851][1852]
结论：本发明化合物在食蟹猴体内的药代吸收良好，具有药代动力学优势。