本发明属于医药中间体合成，尤其是一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法。
背景技术：
1、高血脂症为一种多发性代谢疾病，随着生活水平的提高，国内外的发病率呈现明显上升的趋势。
2、d-苯甘氨酰-甘氨酸作为该类药物的关键中间体，但是由于目前其存在制备工艺手性纯度差、纯度低和收率低等问题，极大限制其大规模生产。
3、通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
技术实现思路
1、本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法。
2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，所述方法的合成路线如下：
4、。
5、进一步地，所述方法包括如下步骤：
6、（1）取一四口瓶中加入四氢呋喃、甘氨酸苄酯盐酸盐，低温下加入n,n-二异丙基乙胺dipea后回温，室温搅拌2h为体系2，另取一四口瓶内加入cbz-d-苯甘氨酸、四氢呋喃，搅拌，低温下加入n,n'-羰基二咪唑cdi后搅拌2h为体系1，将体系1加入体系2内搅拌反应，hplc检测反应完毕，浓缩、纯化得到化合物b；
7、（2）将化合物b、浓盐酸和乙醇加入四口瓶内，室温下加入钯碳置换氢气反应，hplc检测反应完毕，抽滤，滤液用氢氧化钠调节ph至7，抽滤得到化合物d-苯甘氨酰-甘氨酸。
8、进一步地，所述低温条件为-5-5℃。
9、进一步地，所述步骤（1）中cbz-d-苯甘氨酸与cdi的摩尔比为1：1.0-1.1，cbz-d-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、dipea的摩尔比为1：1.05：2.5-3.0，cbz-d-苯甘氨酸与体系2中四氢呋喃的比例g：ml为1：5-10。
10、进一步地，所述步骤（1）中cbz-d-苯甘氨酸与cdi的摩尔比为1：1.0-1.05，cbz-d-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、dipea的摩尔比为1：1.05：3.0，cbz-d-苯甘氨酸与体系1中四氢呋喃的比例g：ml为1：5-10；体系1中四氢呋喃和体系2中四氢呋喃的比例ml：ml为1：1。
11、进一步地，所述步骤（2）中化合物b与浓盐酸的摩尔比为1：0.9-1.0。
12、进一步地，所述步骤（2）中化合物b与乙醇的比例g：ml为1：4.9-10。
13、进一步地，所述步骤（2）中化合物b与钯碳的比例g：g为1：0.10-0.15。
14、进一步地，所述方法制得的d-苯甘氨酰-甘氨酸的产品纯度达到99.5%，单质＜0.2%，该产品符合api得要求。
15、本发明取得的优点和积极效果为：
16、1、本发明方法由于采用cbz-d-苯甘氨酸做为起始原料，从源头开始只对一端羧酸进行反应使得本路线没有昂贵的物料，且反应简单、容易操作、不引起消旋，使得此工艺更适合放大生产，成本更低，且所制备得到的d-苯甘氨酰-甘氨酸的收率高、纯度高。
17、2、本发明方法由于d-苯甘氨酰-甘氨酸使用更接近最终药物，使得产品纯度规格要求高，由于现有报道文献路线存在严重的手性纯度问题，使得产品纯度很难达到api得要求，而本发明方法路线完全避免产品消旋问题，使得产品d-苯甘氨酰-甘氨酸的纯度达到99.5%，单质＜0.2%，使该产品更符合api得要求。
18、3、查询现有文献报道，国外文献标题为“penicillin acylase-catalyzedpeptide synthesis in aqueous medium: a chemo-enzymatic route to stereoi”（tetrahedron asymmetry,2003, vol. 14, # 20, p. 3123 - 3128）报导，需要使用高成本的酶进行合成，反应条件控制较为苛刻，导致文献报道收率在61%。国外文献标题为“isolation and structure elucidation of the major degradation products ofcefaclor formed under aqueo”（journal of pharmaceutical sciences, 1997, vol.86, # 5, p. 526 - 538）报导，用boc-d-苯甘氨酸和甘氨酸叔丁酯盐酸盐进行合成，得到产品的收率为37%较低。本发明采用经典的酸胺缩合反应，cbz-d-苯甘氨酸和甘氨酸苄酯盐酸盐作为原料经过缩合、氢化合成d-苯甘氨酰-甘氨酸总收率达到75%以上。
1.一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述低温的条件为-5-5℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中cbz-d-苯甘氨酸与cdi的摩尔比为1：1.0-1.1，cbz-d-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、dipea的摩尔比为1：1.05：2.5-3.0，cbz-d-苯甘氨酸与体系2中四氢呋喃的比例g：ml为1：5-10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中cbz-d-苯甘氨酸与cdi的摩尔比为1：1.0-1.05，cbz-d-苯甘氨酸、甘氨酸苄酯盐酸盐、dipea的摩尔比为1：1.05：3.0，cbz-d-苯甘氨酸与体系1中四氢呋喃的比例g：ml为1：5-10；体系1中四氢呋喃和体系2中四氢呋喃的比例ml：ml为1：1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与浓盐酸的摩尔比为1：0.9-1.0。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与乙醇的比例g：ml为1：4.9-10。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中化合物b与钯碳的比例g：g为1：0.10-0.15。
9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述方法制得的d-苯甘氨酰-甘氨酸的产品纯度达到99.5%，单质＜0.2%，该产品符合api的要求。
